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摘要
客观的皮质灰质病变在多发性硬化症(MS)中很常见，但通常在MRI上看不到。作者比较了双反转恢复(DIR，目前被认为是检测皮层病变的最佳成像序列)和相敏反转恢复(PSIR，在临床上可行的时间内可以获得更高分辨率的扫描序列)的性能。
方法60名MS患者和30名健康对照在3特斯拉扫描仪上进行MRI扫描。作者比较了用标准DIR序列(分辨率为1×1×3 mm, 4分钟)和PSIR序列(分辨率为0.5×0.5×2 mm, 11分钟)获得的皮质内(IC)和白质皮质(LC)病变计数。病变分别在DIR和PSIR扫描上标记。
结果在整个MS队列中，高分辨率PSIR扫描比DIR扫描发现更多皮质病变(IC均值±SD: 18.1±9.8 vs 5.9±4.5,p<0.001;LC mean±SD: 13.4±12.9 vs 7.3±8.0,p<0.001)。在PSIR上，60/60 MS患者和1/30对照组中可见≥1个IC病灶，60/60患者和6/30对照组中可见≥1个LC病灶。在DIR上，50/60患者和0/30对照组见IC病灶≥1个，60/60患者和5/30对照组见LC病灶≥1个。
结论与DIR相比，使用PSIR，作者能够检测到明显更多的皮质灰质病变。在每个MS患者中至少存在一个IC病变，但很少有健康对照，这表明当怀疑MS诊断但未确诊时，它可能是常规MRI的有用辅助。
- 多发性硬化症
- 核磁共振成像
- 皮质病变
- 灰质
- 神经病理学
- 神经放射学
数据来自Altmetric.com
简介
皮质灰质病变是多发性硬化症(MS)神经病理学研究中的常见发现，1 - 4在一些研究中，它比白质中看到的病变更广泛。然而，使用t2加权或液体衰减反转恢复(FLAIR)序列的常规MRI显示很少皮质病变，并且对皮质病变的敏感性明显低于白质病变。2，5，6一种敏感的皮质病变体内检测方法可能有助于多发性硬化症的诊断，并为监测多发性硬化症的病程和治疗改变提供了新的途径。
双反转恢复(DIR)序列是一种旨在抑制白质和脑脊液信号的序列，比FLAIR序列检测到更多的皮质病变。2，5，7，8一些研究已经证明了DIR的皮质损伤负荷与身体和认知障碍之间的关系，1，2，9-14这表明它们与临床相关。然而，DIR成像只能前瞻性地检测18%经病理证实的皮质病变。5，15此外，DIR序列受低信噪比(SNR)的限制，图像强度、不均匀性和血流伪影可能被误解为病变。
DIR扫描可以与其他图像一起读取，以提高准确性和灵敏度。9相敏反演恢复(PSIR)是一种具有相敏重建的t1加权序列，通过叠加图像中的负纵向磁化和正纵向磁化，提供了比传统t1加权反演恢复序列更大范围的信号强度。10与其他t1加权序列相比，它提供了更好的灰质-白质对比，16当获得与DIR相同的分辨率时，有助于确认MS皮质病变的存在并避免“假阳性”。10
高信噪比和对比度的结合促进了2维(2D) PSIR序列的3特斯拉扫描仪的开发，在0.5×0.5 mm2平面内和2毫米的切片厚度(等于0.5毫米的体素大小3.)，可提供高达6倍于2D DIR的分辨率(平面内分辨率为1×1 mm，切片厚度为3mm)2，17(体素大小为3毫米3.)，比之前报道的3D DIR序列多2 - 4倍(体素大小在1到2毫米之间3.)．5，18 - 20除了超高场强(如7特斯拉)20.)，亚毫米体素尺寸不能通过使用DIR序列获得，而使用PSIR序列可以在临床可接受的时间内获得(在本研究中为11分钟)。PSIR的高分辨率提高了皮层及其周围的清晰度，有助于灰质病变的检测。
我们研究的主要目的是比较高分辨率PSIR与标准分辨率DIR序列在独立检测MS皮质病变时的差异。2为了进行比较，我们选择了一个在MS群体中被广泛研究的2D DIR序列。2此外，我们还研究了:(1)MS患者和健康对照组皮层病变的频率，以探讨其对MS的特异性;(2)MS临床亚组的皮层病变及其与临床指标的相关性。
材料与方法
参与者
60例年龄18-65岁临床确诊多发性硬化症患者，2130名无已知神经系统疾病的健康对照(3名一级亲属患有多发性硬化症)纳入研究。所有参与者均给予书面知情同意。这项研究得到了我们当地机构伦理委员会的批准。30例为复发缓解型MS, 15例为原发性和继发性进展型MS。22记录疾病持续时间和以前或目前使用疾病缓解药物的治疗情况。使用扩展残疾状况量表评估临床状况，23MS功能复合量表及其3个组成部分(9孔钉测试、25英尺计时行走测试和节奏听觉序列相加测试)、24以及符号数字模式测试。25，26
图像采集
使用32通道线圈在3T Achieva TX系统(Philips Healthcare, Best, Netherlands)上进行脑MRI。获得了双回波t2加权涡轮自旋回波、涡轮FLAIR、DIR和PSIR序列(序列细节见表1)．
图像分析
使用FLAIR和t2加权图像作为参考，在DIR和PSIR扫描上独立标记皮层病变。局限于皮质的病变称为皮质内病变(IC)。同时累及皮质和并皮质白质的病变称为皮质白质(LC)。
使用JIM 6.0版(Xinapse Systems, Northants)，病变标记由两名经验丰富的观察者一致(VS, DC)执行，并由一名经验丰富的神经放射学家(TY)全程监督，对受试者身份不可见。为了独立评估每种扫描类型的病变检测，他们分别在DIR和PSIR序列上进行标记。没有进行直接的病变间比较。
根据已发表的共识建议，在DIR扫描中确定皮质病变。1，2，8病灶必须明显高强度，并覆盖至少3个体素(以1mm为基础)2平面分辨率)。注意避免在前颞叶、枕叶、脑岛和内侧额叶等区域常见的伪影。观察疑似病变附近的切片，这有助于排除皮质血管被错误地算作病变。
由于以前没有提出过在PSIR上独立识别皮质病变的指南，我们在一位经验丰富的神经放射学家(TY;看到表2)．在之前的一份报告中，使用DIR的25%的MS受试者报告了一个或多个皮质回后呈曲线状的“蠕虫样”病变。2为了探索它们对MS的特征性，我们注意到在PSIR和DIR扫描上至少有一个这样的曲线病变的受试者的数量图1)．
对应T2-weighted (A)、FLAIR (B)、DIR (C)、PSIR (D)图像。皮质内病变(实箭头)、皮质白质病变(开箭头)和曲线病变(实v形)在所有扫描中均有标记，在PSIR上比DIR、FLAIR/T2更明显;SPMS患者(E)和健康对照组(F)的VR空间(实三角形)示例;在相应的DIR (G)和PSIR (H)图像上可见并列病变(开叉形)。注意PSIR的病变比DIR更明显。
白质病变计数在PSIR和t2加权扫描上。在PSIR上，他们被分类为并置的(JC;触摸但未进入皮层)或其他(图1)．JC病变与LC病变的鉴别依据是皮层轮廓保持正常，相邻皮层无低强度。使用DIR不能令人信服地将JC病灶与LC病灶分开，因此不能在此序列上进行亚分类。
为了评估PSIR上标记病变的评分员之间的重复性，随机选择10次扫描，由3个评分员(DC, NM, VS)使用中描述的指南独立评估表2．为了评估评分者内部的再现性，这10例患者的扫描被一个评分者(VS)标记了三次(补充表2)。
为了评估灰质和白质之间的对比度-噪声比，我们随机选择10个健康对照，共放置12个0.78 mm2感兴趣区域(ROI)在三个独立的切片上，在正常表现的皮层灰质区域(在顶点、岛叶和颞极水平)和相邻的正常表现的白质区域。ROI的大小被选择为足够大以采样灰质信号，但足够小以完全包含在每个主题的灰质中。在DIR和PSIR图像上，每个控件的roi被放置在相同的位置。记录平均绝对信号值，根据Mainero描述的公式计算两个序列上灰质和白质的相对对比等．29
统计数据
用Kolmogorov-Smirnov检验病变分布是否正常。由于病灶分布不正常，采用非参数检验进行进一步分析。使用Wilcoxon符号秩检验来比较MS队列中PSIR和DIR病变计数，并使用Spearman秩相关系数来确定它们与临床和认知变量的相关性。用Mann-Whitney检验研究MS临床亚组间病变计数的差异。采用SPSS (version 20)进行统计分析，p<0.05被认为是显著的。计算分级者内和分级者间PSIR病变计数的类内相关系数(ICC)。
结果
人口统计学和临床细节提供表3．复发缓解型MS患者的年龄与对照组没有显著差异，但继发性和原发性进展型MS患者的年龄都明显较大。继发性进展性MS患者比复发缓解型和原发性进展性MS患者病程更长(均p<0.001)。复发缓解型多发性硬化症患者的扩展残疾状态量表得分低于任何进展组(原发性和继发性进展，p<0.001)。
PSIR显示Virchow-Robin间隙可能被误认为是皮质病变，特别是在颞叶皮层和岛叶。注意不包括这些皮质病变计数。
在整个MS队列中，高分辨率PSIR识别IC病变的数量是低分辨率DIR的3倍(p<0.001;表4)．PSIR也比DIR诊断出更多LC病灶(p<0.001);当将来自PSIR的JC和LC病变一起计算时，这一增加也约为3倍，回想起我们无法使用DIR将JC和LC病变分开。PSIR IC病变计数与DIR IC计数相关(r年代=0.604, p<0.001)， PSIR LC与DIR LC (r年代= 0.651, p < 0.001)。
在PSIR上，60/60 MS患者和1/30对照组中有≥1个IC病灶，60/60患者和6/30对照组中有≥1个LC病灶。在DIR上，50/60患者和0/30对照组有≥1个IC病灶，60/60患者和5/30对照组有≥1个LC病灶。
在使用DIR的患者中，36%的患者看到了沿回襞和沟襞轮廓的曲线状皮质病变，而使用PSIR的患者中，85%的患者(图1)．健康对照组未见此类病变。
在PSIR上，复发缓解型和继发性进展型MS患者IC病变数量相似，但原发性进展型MS患者与复发缓解型(p=0.023)和继发性进展型(p=0.029)患者相比，IC病变数量显著降低。继发性进展型MS患者的LC病变数量也明显高于原发性进展型(p=0.023)和复发缓解型患者(p=0.008) (表4)．
在DIR方面，复发缓解型和继发性进展型MS患者IC病变数量相似;原发性进展型MS患者IC病变数量明显低于复发缓解型患者(p=0.015)。继发性进展性MS患者的LC病变数量也明显高于复发缓解患者(p=0.003)。
所有MS患者的T2和PSIR扫描均有白质病变，总体平均病变计数相似(表4)，两者之间存在密切相关(r年代= 0.965, p < 0.001)。T2病变计数与DIR LC (r年代=0.558, p<0.001)， PSIR IC和LC (r年代=0.331, p<0.05, r年代=0.0647, p<0.001)病变计数。皮质损伤计数与病程无相关性。
临床测量与皮质病变计数之间的相关性(补充表1)仅限于复发发作的MS队列(即复发缓解和继发性进展合并)。当将复发发作组作为一个整体考虑时，DIR IC病变计数与9孔Peg试验(r年代=0.436, p=0.003)和PSIR LC计数与符号数字模态检验(r年代=−0.440,p = 0.003)。PSIR皮层损伤的6个对照组均无认知异常。
皮质病变总计数(IC和LC)评分者间变异性的ICC为0.955 (p<0.001)，评分者内变异性的ICC为0.995 (p<0.001)。IC和LC分别为0.681 (p<0.05)和0.955 (p<0.001)。IC和LC病变的内部评分ICC分别为0.990和0.984(均p<0.001)。
灰质-白质对比显著升高(Cgm-wm)在PSIR图像上的效果优于DIR图像(mean=1.48, SD=0.71 vs mean=0.05, SD=0.03;P <0.05配对样本t检验)。
讨论
我们使用高分辨率PSIR扫描比低分辨率DIR扫描发现了更多的皮质病变，扫描是在临床可行的时间内进行的。我们还发现，IC病变在健康对照组中非常罕见，但在所有ms患者中都可见到皮质病变计数与临床指标的有限关联。
在DIR上有IC病变的MS患者的比例(83%)与其他大型MS队列中报道的相似，2，8这表明我们的队列和DIR序列具有可比性。然而，与DIR相比，我们使用PSIR发现了更多的IC病变。这至少部分归因于PSIR序列的较高分辨率;之前的一项研究使用相同分辨率的PSIR和DIR，并没有报道更大的病变检出率，但指出PSIR有助于排除在DIR上看到的“假阳性”皮层病变。10我们的高分辨率PSIR序列仅在11分钟内就获得了，这在临床上是可行的，并且比DIR更好地描绘了皮层解剖结构(图1，补充图1)。
在所有MS患者中检测到IC病变表明，在寻找皮质病变证据时，PSIR序列将比DIR更敏感，例如，在疑似MS病例中，曲线病变在PSIR序列上尤其明显，在85%的MS受试者中可见，而在DIR中为36%。它们的外观与约25%的MS患者之前在DIR上看到的“蠕虫状”病变相一致。2
本研究纳入的11例复发缓解型多发性硬化症患者病程为5年或更短，且均在PSIR上可见IC病变。最近一项对随后被认为患有多发性硬化症的人的活检标本的研究发现，脱髓鞘皮质病变的频率很高，30.另一项对临床孤立综合征患者的研究发现，三分之一的受试者在DIR上出现IC病变，将其纳入影像学诊断标准可提高MS的特异性。31使用高分辨率PSIR序列对临床孤立综合征患者进行研究将会引起人们的兴趣。
复发缓解期和继发性进展性MS的IC病变计数频率相似，这可能表明，与t2可见白质病变一样，IC病变在复发缓解期更常见。继发性进展性MS中LC病变的高频率可能是由于IC病变随着时间的推移演变为LC病变。然而，需要纵向研究来了解ms中皮层病变的演变，PSIR上的皮质病变计数与T2白质病变计数之间也存在显著相关性，这可能反映了皮质和白质病变发病机制的共同方面。然而，早期MS的皮质病变也与脑膜炎症有关2，4，30.，32且很少显示钆增强，提示部分不同的致病机制。一系列的研究将阐明钆增强白质病变和psir检测到的新皮层病变的联合计数是否在复发缓解型MS的概念验证临床试验中是一个有用的结局衡量标准。5，6，33
我们并没有看到专属于IC膜下的病变，尽管一些病变涉及到膜下和更深的皮层(补充图1)。病理研究中经常观察到膜下病变，特别是在进行性MS中。5，9，32，34，357T和9.4T MRI高分辨率成像检测到它们。1，2，10，11，13，14，29，36对于皮质损伤的检测，有限的皮层下病变检测可能无关紧要本身证明对诊断有用，但可能与监测病理演变有关，特别是在进行性多发性硬化中。
健康对照组几乎没有IC病变，这与之前使用1.5特斯拉的DIR的研究结果一致2，5，10，14，16，37然而，LC病变的发生率为对照组的20%，这表明与偶发白质病变一样，LC病变在健康个体中并不罕见。高分辨率的PSIR序列也有助于区分IC与LC、LC与JC病变;这些区别之前已经注意到使用DIR是困难的。2，5，10，19，20.为了确定psir检测到的IC病变的特异性(及其潜在的诊断用途)，应该在患有其他可能难以与MS区分的中枢神经系统疾病的患者中进行进一步的研究。
在复发发作型MS(即复发缓解型MS和继发性进展型MS合并)中，皮质病变数量与功能指标的相关性有限，PSIR病变数量与认知功能障碍测试相关，DIR病变数量与运动功能障碍测试相关。当比较PSIR和DIR序列的区域病变计数，或者当考虑病变体积而不是计数时，可能会更好地理解这些发现。8，17，37，38
在原发性进展性MS患者中，皮质损伤计数小于复发性MS患者，这反映了通常报道的T2白质损伤计数。更大的队列研究和区域病变计数的评估可能更好地阐明皮质病变对原发性进展性MS的影响。
PSIR序列也能很好地描述白质病变(表4)．尽管一些MS成像方案可能同时添加DIR和FLAIR到标准t2加权扫描中，以分别提高皮层和白质病变的检测，但在时间有限的情况下，单独的PSIR序列可能是一个有用的附加序列。
无论是DIR还是PSIR，都很难区分MS皮质病变与信号强度改变的非病理区域。我们使用共识指南来定义DIR病变，1，5，10，19对于PSIR序列，我们根据专家对图像的神经放射学审查制定了规则。Virchow-Robin空间的特征27，28PSIR表现明显，尤其多发于颞皮质和脑岛。FLAIR和T2扫描结合PSIR扫描的复查也有帮助:尽管单独前瞻性复查这些扫描很少能发现皮质病变，但回顾性证据显示，在疑似PSIR病变的位置，它们有细微的高信号，这证实了这一点。我们发现，对于皮质病变的识别，评分者之间和评分者内部的共识普遍良好，尽管IC病变的评分者之间的分类不太一致。未来的研究需要确定psir检测到的皮层异常与组织病理学病变的对应程度。
虽然我们的2D DIR序列的分辨率与先前发表的MS研究相似，2，5，月19 - 21日，37体素大小比PSIR序列大6倍。为了提高2D DIR序列的分辨率以匹配PSIR图像，扫描时间将不得不增加到令人望而却步的程度，因为信噪比与扫描平均值的平方根成正比。DIR成像的另一种方法是使用3D序列。这些已经实现了1.6-1.9毫米的分辨率3.1.5特斯拉，5，月19 - 21日0.8毫米3.7特斯拉。2，21然而，这些分辨率比我们的PSIR序列(0.5 mm)低2-4倍3.3特斯拉)。在未来的研究中，开发更有效的3D DIR序列来检测皮层病变可能是有余地的。22，39
结论
PSIR序列允许我们比使用DIR更快地获得更高分辨率的扫描。在临床上可行的时间内，使用3特斯拉MR扫描仪获得的高分辨率PSIR序列，与DIR相比，我们检测到更多的皮质灰质MS病变。
参考文献
脚注
披露:NMR研究单元由大不列颠和北爱尔兰MS协会和UCL UCLH综合生物医学研究中心支持。Sethi V得到了Biogen Idec和Novartis的研究支持。Yousry TA担任编辑欧洲放射学杂志并获得UCB，百时美施贵宝，Biogen Idec的酬金(董事会成员)，以及NIHR CBRC, MRC, MS Society, PSP, Stroke, BHF, Wellcome Trust, GSK, Biogen Idec, Novartis的资助(PI或Co-PI协调员);Muhlert N报告没有披露。Ron M报道没有披露。Golay X担任飞利浦医疗保健公司的顾问，在其产品中实施我们的ASL序列。Wheeler-Kingshott CA是BG12 (Biogen)的顾问委员会成员。Miller DH DHM获得了来自百健爱德、诺华、葛兰素史克和拜耳先灵的酬金，并在葛兰素史克、百健爱德和诺华赞助的多发性硬化症试验中进行MRI分析的研究资助。查德·DT，接受大不列颠和北爱尔兰多发性硬化症协会的研究支持，并持有葛兰素史克的股票。
统计分析由:Sethi V，核磁共振研究单元，神经炎症部，伦敦大学学院神经病学研究所完成。首页
资金核磁共振研究单元由大不列颠及北爱尔兰MS协会和UCL UCLH综合生物医学研究中心支持。大不列颠和北爱尔兰MS协会为工作人员和研究费用提供了财政支持。(授权号917-09)。
相互竞争的利益一个也没有。
病人的同意本项目使用当地伦理委员会(London Queen Square R.E.C)批准的知情同意书，并由每位参与者签署。
伦理批准伦敦皇后广场娱乐中心。
出处和同行评审不是委托;外部同行评审。