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背景:多种神经系统症状(pn)间接远程癌症对神经系统的影响,常与特定的血清抗体的存在。最近描述pn定义反应是anti-Ma / anti-Ta。我们现在22新诊断患者anti-Ma或anti-Ta反应,完善相关的临床情况和审查所有发表的病人。
患者和方法:患者被检测PNMA1 PNMA2抗体和免疫印迹和间接免疫荧光法。得到了临床数据通过转诊的病人或咨询医师。
结果:分析22新病人(14 anti-Ma 8 anti-Ta)证实,anti-Ta通常发现在年轻人与边缘脑炎和睾丸生殖细胞肿瘤稳定神经与肿瘤治疗后长期生存。anti-Ma患者的性别、中年、面对一系列肿瘤和神经症状,对治疗的反应有限。此外,我们扩大了范围的相关临床特点:(1)周围神经系统可能涉及;(2)重叠anti-Hu是可能的;和(3)可以extragonadal或睾丸肿瘤表现可检测只在睾丸切除术。
结论:精炼和扩展的范围anti-Ma / anti-Ta相关神经系统演示和肿瘤清楚地表明,anti-Ma之间的区别和anti-Ta pn的临床意义。
来自Altmetric.com的统计
多种神经系统症状(pn)间接远程癌症对神经系统的影响。12pn的一个积极的诊断成为可能在许多情况下高度特定抗体的识别病人的血清,12和新的诊断标准定义。3六个抗体反应被广泛认可,如果存在,表明pn“明确的”。3因此,准确的抗体检测和描述相关的临床症状是高的临床相关性。
在参考格劳纸的共识等在2004年,3anti-Ma / anti-Ta反应是最近描述pn定义六个特定抗体的抗体,它定义一个明确的神经综合症。3- - - - - -5Anti-Ta血清识别一种onconeuronal蛋白质称为PNMA2, anti-Ma血清识别PNMA2和另一个蛋白质,PNMA1。4- - - - - -7到目前为止,已经有大约50 anti-Ma或anti-Ta反应患者报告的在报纸上给出足够的信息来区分12 anti-Ma患者(与PNMA1反应和PNMA2)患者和28 anti-Ta(仅与PNMA2反应)。4- - - - - -17在这里,我们描述一个进一步的22 anti-Ma患者或anti-Ta pn和全面审查所有相关的病例已经在文献中报道。4- - - - - -17
患者和方法
患者中确定串行程序诊断测试antineuronal抗体在慕尼黑和牛津大学1999年12月至2005年3月。在慕尼黑,血清测试用免疫印迹分析semi-purified重组人类PNMA1 PNMA2蛋白质,如前所述。45病人的血清,与正常控制血清稀释1:50 0,1:20 00和1:5000阻断缓冲区。二次抗体,山羊anti-rabbit IgG-HRP(美国加州圣克鲁兹)和反人类免疫球蛋白过氧化物酶共轭(Sigma-Aldrich Steinheim,德国)。检测到抗体绑定使用增强化学发光检测试剂18(美国新泽西州Amersham生物科学)。此外,间接免疫荧光法检测猴小脑、大脑和老鼠胃部幻灯片进行根据制造商的指示(英国伯明翰绑定网站有限公司)。在牛津,首次筛选血清间接免疫组织化学,如前所述,45和血清的反应性特征anti-Ma / Ta测试和确认绑定在西方的屁股在慕尼黑。
临床信息,在可能的情况下患者指的是慕尼黑中心和参加我们的门诊或住院部门(6/22个人被拉和RV)。在其他情况下,在牛津,临床数据获得的咨询医师,与他们讨论的临床管理。病人没有先前报道17。14根据修改后的临床结果被评为兰金规模。
发表评论的情况下,我们进行了Medline数据库搜索使用的搜索键”妈,助教,Ma1 Ma2,多种的,多种神经系统症状和边缘脑炎”。此外,我们包括相关链接和引用的文章。
统计分析,比较年龄分布(Ma vs Ta阳性患者)是由Mann-Whitney等级和测试。频率Fisher精确的分类数据进行分析测试。数据分析和探究的方式没有调整为多个测试。所有计算都是通过使用SigmaStat V 3.0.1 (SPSS GmbH是一家现代化的、可靠的软件,慕尼黑,德国)。
结果
病人是下面讨论与抗体积极性。六个个案详细描述在附录中(网上)。所有患者安装的标准确定的多种症状,所定义的格劳和同事。3
Anti-Ma阳性患者
十四anti-Ma(反应PNMA1和PNMA2)患者识别(八个雌性,六个男性)。描述的患者表1并与anti-Ta积极的病人表2。
大多数患者或边缘脑炎(10/14)出现症状,脑干和小脑脑炎(8/14),多神经病(2/14),锥体束外的参与(1/14)或组合(表1)。神经成像显示脑MRI异常在所有13个病人谁了(7/13萎缩性变化,局部信号变化6/13,这三个与钆增强)。给出了两个例子无花果1和2。脑脊液显示异常导致11/13的患者(在一个案例中,没有木材进行穿刺),与蛋白质(9/11)升高,脑脊液细胞增多(5/11)和积极的寡克隆乐队(3/11)。
脑活检在四种情况下进行。在2号病人,左mesial-temporal病变的活检显示弥漫性肺实质和血管周围炎性淋巴细胞浸润为主的T细胞(CD3和CD8),而且B细胞(CD20和CD79a)和不同的活性astrogliosis(见图3)。分子遗传学研究支持炎症条件的多克隆模式本重组。
在病人没有7中,右侧的活检mesial-basal亚急性脑炎的颞叶展示了一张与淋巴细胞和单核细胞的血管周的袖口,神经细胞的吞噬作用,广泛的小胶质细胞的增殖和活性astrocytosis。在病人没有8中,脑干活检显示炎症过程主要CD3和CD68阳性渗透,广泛的轴突退化和活性astrocytosis。
相关的肿瘤
肿瘤组织学检查确认了9名患者(9/14,64%)。其中包括肺癌、胃肠道、非霍奇金淋巴瘤、乳腺癌、肾和黑色素瘤与纵隔淋巴结。那些没有发现肿瘤,病人没有7有一个非霍奇金病(回肠末端黏膜相关淋巴组织淋巴瘤14年前)与[18 f]氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描(正)调查显示领域的代谢亢进前肿瘤。结肠镜检查和CT腹部没有发现任何迹象,肿瘤复发的诊断程序。病人迅速恶化与下丘脑的迹象的更多参与(严重hyponatraemia和体温过低)和没有解剖死于肺炎。在3例(3/14,21%),怀疑肿瘤,但没有明确的诊断在平均随访期2年。在病人没有3中,hypermetabolic区域高度怀疑肺癌并非可再生的3个月后。在病人10号,乳房x光检查和正表明乳腺癌和子宫肿瘤病变,但是活检不能确认的怀疑。随访3个月后仍然显示最小吸收病变活检的乳房。病人正在被跟踪。 In two patients (2/14, 14%), there has not been evidence of a tumour to date; in patient Nos 12 and 13, serial tumour screenings, including FDG-PET, have so far been negative. Patient No 14 was lost to follow-up. An example of a suspicious FDG-PET-CT lesion is shown in图4。
![[18F]Fluorodeoxyglucose positron emission tomography (FDG-PET)/CT examination of patient No 4 with anti-Ma associated paraneoplastic limbic/thalamic encephalitis. Suspicious mediastinal FDG uptake (B) and inconclusive CT scan with slight wall thickening (A). Fused PET/CT image (C) locates the PET finding in the oesophagus. Biopsy proved metastatic oesophageal carcinoma.](https://jnnp.bmj.com/content/jnnp/79/7/767/F4.large.jpg?width=800&height=600&carousel=1){kind=link}
4名患者的肿瘤诊断之前(平均4.75年,平均2年,范围1 - 14年),神经症状出现后,五(意思是8个月,平均13个月,范围2 - 14个月)。同时密切随访这些病人活着没有证据表明肿瘤4年(平均23个月,12个月到10年)。
治疗和预后
11/13例(85%,失访),神经系统疾病是进步的。免疫疗法(类固醇、血浆置换、静脉免疫球蛋白)只有很少或没有效果或实现的临时稳定神经综合症。患者9号改善她的乳腺癌手术后神经。在一个案例中(病人没有3)神经系统疾病稳定没有任何免疫治疗和可疑pulmonal宠物病变已经逆转。在七个病人和肿瘤疾病稳定进步的两种情况。五个病人已经死亡(36%),三个神经恶化的结果,一个因为化疗并发症和一个相关的肿瘤恶液质和一般情况恶化。
Anti-Ta阳性患者
8例阳性anti-Ta(仅anti-PNMA2)和所有人(表2)。6例(6/8,75%)看到一个边缘综合征,主要有强迫性症状,先前报道。14其中的一个额外的脑干和小脑症状。一个病人多神经病,另一个病人上下运动神经元参与的迹象。在七个病人脑MRI表现,异常导致6/7-namely,信号的变化5/7和1/7萎缩性变化。7/8的患者的CSF分析异常(在一个案例中,没有进行腰椎穿刺)与蛋白质(6/7)升高,脑脊液细胞增多(3/7)和积极的寡克隆乐队(3/7)。
脑活检进行了两个病人。病人没有15显示反应性胶质增生,活化的小胶质细胞和细胞密度略有增加。病人没有20血管周围淋巴细胞浸润,主要CD45阳性T细胞和多克隆浆细胞确认脑炎的诊断而不是最初怀疑原发性中枢神经系统淋巴瘤。
相关的肿瘤
在5/8(63%)的情况下,生殖细胞肿瘤随访期间被发现;一个extragonadal表现,一个是诊断睾丸切除术。在三个五个病人诊断肿瘤,肿瘤被确认后才发病的神经综合征(平均时间间隔的9个月(平均6),范围3-18个月)。在前两个病人被诊断为肿瘤pn进化;一个病人(病人没有18)开发pn只有1月后睾丸畸胎瘤的诊断和其他病人(病人没有19)睾丸精原细胞瘤14年前的历史,在38个月随访超声检查发现睾丸的异构non-cystic结构。打开活检显示宏观和微观的结果。睾丸切除术被认为是由于懒惰而被拒绝临床情况和病人密切随访。病人没有20认可睾丸肿胀出现神经症状,前6个月之前解决自发活组织检查计划。密切随访未发现睾丸肿瘤直到现在。没有肿瘤的临床症状在患者没有21日出席在4年的随访中,但病人拒绝任何进一步的调查他的情况是稳定的。 Patient No 22 deteriorated rapidly and died as a result of neurological complications without evidence of tumour, despite many investigations. A postmortem examination was not conducted.
治疗和预后
两个病人死于神经恶化与没有肿瘤复发的临床证据和肿瘤诊断(解剖不执行)。的6个病人还活着,肿瘤疾病保持稳定(4/6),而神经系统疾病是慢慢进步(1/6),稳定(3/6)或甚至部分改善(2/6)。副肿瘤综合征的治疗类固醇,血浆置换或静脉注射免疫球蛋白导致神经在四种情况下稳定。在两种情况下,治疗手术后发生神经系统稳定和额外的生殖细胞肿瘤的化疗。一个睾丸切除术后患者出现神经系统症状,静脉注射免疫球蛋白治疗完成稳定病情温和。在一个病人重复课程高剂量类固醇解决不同的单边边缘脑炎、残余海马萎缩(图5)。
anti-Ta差异和anti-Ma pn有关
相关的数据证实anti-Ma之间的区别和anti-Ta多种症状。最相关的差异在性别、年龄、肿瘤类型有关,神经系统的结果和预后。表3包括所有以前公布的数据和强调的临床相关性区分anti-Ma和anti-Ta反应活性。表4(见附件在线)总结患者根据抗体的地位。
讨论
我们提出了一系列的22个新诊断患者anti-Ma anti-Ta反应和审查所有出版的患者。我们的数据确认患者anti-Ta抗体通常是年轻的男性,目前与边缘脑炎和可能会有一个睾丸生殖细胞肿瘤的治疗反应良好稳定的神经综合症和长期生存。4- - - - - -7日19相比之下,患者anti-Ma抗体可以的,一般中年和遭受一系列肿瘤和神经症状,肿瘤治疗后要小得多。6我们的观察的范围扩展anti-Ma和anti-Ta相关的临床特点。如果在一个男人anti-Ta没有发现睾丸生殖细胞肿瘤,重要的是要看extragonadal网站之前考虑睾丸切除术。451920.Anti-Ma相关肿瘤更异构,彻底和重复肿瘤搜索是强制性的。
边缘情感的神经,表现的范围可能包括一个强迫性的行为或bithalamic参与模仿韦尼克脑病。此外,四个病人建议首次参与的周围神经系统也可能与anti-Ma或anti-Ta反应相关。周围神经系统的参与也会从理论上可以想象由于PNMA蛋白质也表达了在外围神经元。1221在两个患者anti-Ta、亲情的周围神经系统发生在一个孤立的神经综合症。在一个病人的历史一个精原细胞瘤和排斥其他的风险因素非常暗示的多种病因学多神经病。第二个病人显示临床和电生理的参与上运动神经元除了主要电动机周围神经的参与。这种情况下,另一个出版的案例17相关证明,很少,anti-Ta多种疾病应该被包括在运动神经元疾病的鉴别诊断。作为其他多种症状的描述,我们还描述了第一个病人anti-Ma重叠与另一个反应(anti-Hu肺癌)。在这个病人,多神经病可能归因于anti-Hu综合症。
关于临床相关性高,必须检查交叉反应性和测量多种抗体使用两种不同的方法在西方的屁股用原核的蛋白质可能不检测所有出现在多克隆病人血清抗体。20.
证明了几个病人,肿瘤的诊断可能是困难的甚至在明确的多种症状,可能由于一个有效的免疫抗肿瘤反应。全身正子是一个重要的诊断armentarium之外。22即使有积极的正子,第一次尝试诊断肿瘤组织学检查可能是负的,但可以积极随访活检如果摄影代谢亢进持续下去,证明了我们的一个病人(病人没有4)。一个异常的临床意义是睾丸组织的利用正因为hypermetabolic背景是有限的敏感性。此外,在anti-Ta、肿瘤诊断只能获得根治性睾丸切除术后,程序必须在临床背景下。19此外,肿瘤诊断可能推迟了几年,和密切随访患者的多种抗体是至关重要的。
肿瘤也可能受到可能的回归诊断肿瘤的潜在的免疫反应。3免疫病理的可能线索多种神经系统疾病(PND)是由病人没有20一个可逆可疑睾丸肿胀和病人没有15 intratubular生殖细胞瘤的诊断睾丸切除术。已经提出过,2123触发免疫反应的睾丸在早期阶段或有限阶段的癌症和肿瘤的早期和有效的免疫反应网站只变成了与进化神经症状明显,但可以完成肿瘤回归。
并不是所有的病人被发现有肿瘤和一些肿瘤没有那些通常与马相关的抗体。然而,所有患者安装的标准确定的多种症状,所定义的格劳和同事。3一个方法建立相关的肿瘤是否免疫相关综合症是马寻找肿瘤抗原。不幸的是,活检材料不能用于任何非典型肿瘤患者。
我们的神经病理学研究结果表明,在罕见的情况下执行脑活检对鉴别诊断多种脑炎可能被误认为是脑淋巴瘤。在这种情况下,重新评估的组织学专家神经病理学家是必要的。除了anti-Ma / anti-Ta抗体的存在,神经病理学的分析淋巴细胞的单克隆可能证明polyclonality和指向脑炎。24- - - - - -26
据报道之前,免疫抑制治疗,如静脉注射免疫球蛋白和血浆置换,对结果影响很小在少数情况下除外。这可能有两个原因:神经损伤发生亚急性和是不可逆转的。任何免疫抑制治疗必须尽早,最好后第一个月内出现神经症状。27此外,大量的证据表明,肿瘤反应和患产后抑郁症的特点是pn抗原特异性T细胞的存在,这是引发的捕获肿瘤细胞凋亡的组织树突状细胞。45781012- - - - - -1416迁移后淋巴结和辅助T细胞CD4 +, CD8 +淋巴细胞激活。上述疗法适用于抗体介导的疾病,如Lambert-Eaton肌无力的症状,但在pn失败与免疫机制主要是细胞介导的效果和可能不致病的效果检测到抗体。101516
总之,anti-Ma和anti-Ta反应活性高的临床相关性与亚急性患者脑干或边缘症状,如果存在,全面和持续的肿瘤搜索是必要的。此外,它必须记住每一个病人可能存在具有独特的临床症状和越来越多的患者,新的肿瘤协会的临床表现可能在未来。
确认
作者感谢所有配合医生提供临床数据,尤其是B Wildemann,神经学,海德堡大学医院,我哈特,沃尔顿神经病学与神经外科中心,利物浦和J绝壁,神经放射学、慕尼黑大学医院。首页
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