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文摘
摘要目的:探讨性别差异在基本疾病特点、运动恶化和黑变性在帕金森病(PD)。
方法:我们研究了连续253 PD患者没有得到左旋多巴和多巴胺受体激动剂(疾病持续时间⩽10年)。我们调查的影响,性别和雌激素状态:发病年龄(1),(2)症状,(3)严重程度和发展运动症状(统一帕金森病评定量表III (UPDRS-III)分数)和(4)的数量和发展黑变性([123年我]FP-CIT单光子发射计算机断层扫描测量)。
结果:发病年龄为2.1岁以后女性比男性(53.4年)(51.3年)。对于女性,发病年龄相关积极与平价,绝经的年龄以及肥沃的寿命。女性经常出现震颤(67%)比男性(48%)。总的来说,患者发病年龄与地震有3.6年以上和38%的慢UPDRS-III恶化。意味着UPDRS-III分数在疾病发病为男女双方都是平等的,就像的速度恶化。女性有16%更高的纹状体(123年我在出现症状)比男性FP-CIT绑定,在帕金森病的进程。
结论:我们的研究结果表明,对于女性,PD症状的发展可能会推迟了更高的生理纹状体多巴胺的水平,可能是由于雌激素的活性。这可以解释流行病学观察低发病率和高发病年龄的女性。女性也给了更多的地震,反过来,与温和的运动恶化和纹状体变性有关。总的来说,这些发现表明在PD的女性更良性的表型。
- 帕金森病,帕金森病
- SPECT、单光子发射计算机断层扫描
- sUPDRS-III,选择项目的统一帕金森病评定量表三世
- 第三UPDRS-III、统一帕金森病评定量表
来自Altmetric.com的统计
有一些迹象的性别差异在帕金森病(PD)。流行病学研究表明,帕金森病的发病率和患病率是男性比女性高出1.5 - 2倍。1 -6此外,在6 8发病率研究提到性别指定的发病年龄、发病女性略晚于男性(平均2.2年(范围1 - 4))。7后发展到临床阶段的疾病,女性最好统一帕金森病评定量表(UPDRS)运动成绩8但更大的动作障碍的患病率8日,9比男性的疾病持续时间(5年以上)。此外,男性比女性更频繁地报道一些帕金森症状的疾病持续时间当被问及9年。10性别差异在帕金森病的早期,在起始的多巴胺受体激动剂或左旋多巴,没有调查。
性别差异反映了不同的报道时间之前和之后症状onset-could有关不同的循环男性和女性的雌激素水平。几个发现表明雌激素可能在PD中发挥作用。在PD动物模型,雌激素有神经保护作用在使用前或与有毒的侮辱。11 -13其次,多巴胺能神经元在黑质和纹状体多巴胺含量更容易受到化学损伤dioestrus(低雌激素)比动情前期(高雌激素)。14然而,这些报告建议的可能有利影响雌激素不能证实在人类身上。绝经后女性雌激素使用与高,低,等于PD的风险。15 -17此外,绝经后雌激素补充剂的试验,开始出现症状后,并不影响帕金森症状。18日,19然而,女性经历了卵巢切除术或子宫切除术PD的风险增加。20.21因此,性别差异的确切性质和程度,在PD中雌激素的作用仍不清楚。
在这里,我们调查是否和性别如何影响临床前和临床疾病阶段,反映在(1)PD发病的年龄,(2)症状,(3)运动症状的严重程度和发展评估与UPDRS派生变量和(4)的数量和发展黑退化评估使用[123年我]FP-CIT单光子发射计算机断层扫描(SPECT)。
方法
主题
研究人口选择从一个前瞻性收集和纵向连续观察队列的PD患者,在1988年至2003年之间,参观了内梅亨大学的运动障碍门诊奈梅亨医疗中心(图1)。当英国PD的社会大脑银行标准22成为一般应用,患者重新评估,以确保正确的临床诊断PD根据这些标准。病人并不包括在纵向数据库的情况下:(a)痴呆,(b)身体残疾导致其他疾病可能干扰评级PD的严重性,(c)电机波动在第一次访问和(d) non-PD药物,因为这些药物会干扰锥体束外的运动机能。患者评估相同的神经学家(MH)也是治疗医生。在这项研究中,我们只包括获得的数据在症状出现后的第一个十年和左旋多巴和多巴胺受体激动剂起始之前为了比较PD男女之间的自然过程。这产生了一个共有253个符合条件的患者(男性62%;表1)。少数的患者(< 25%)使用司立吉林,金刚烷胺或orphenadrine anti-PD药物非常温和的对运动功能的影响。既不使用这些药物的男性和女性的比例也没有这些药物的剂量不同性别之间的。
数据收集。每个病人接受一个单光子发射计算机断层扫描(SPECT)扫描。箭头表明疾病持续时间的时候扫描不同的患者,从0.7到9.9年。第三UPDRS-III、统一帕金森病评定量表。
道德
患者评估与UPDRS-III标准护理计划的一部分。(123年我]FP-CIT SPECT进行了常规诊断程序或作为我们部门的科学研究项目的一部分。在后一种情况下,获得了知情同意,经当地伦理委员会批准。
发病年龄和症状
发病年龄和表现症状从病人的检索历史,在第一次访问。发病年龄是决定病人的年龄第一次注意到任何帕金森运动症状。
汽车考试
共有253名患者(156名男性,97名女性)纵向评估使用选择的7项UPDRS第三部分(sUPDRS-III:演讲,面部表情,静止震颤左/右,刚性左/右,左/右快速交替手部运动,姿势和身体动作迟缓),收益率10变量记录每3 - 6个月期间的疾病(834年观察,每个病人范围1 - 20)。UPDRS物品的这个选择的结果,我们最初使用了韦伯斯特量表之前UPDRS成为普遍接受。
SPECT成像
静脉注射后大约3 h 200兆贝可(123年我]FP-CIT (DaTSCAN;Amersham健康、埃因霍温、荷兰),SPECT进行MultiSpect 2双重领导的γ相机,电脑连接到一个图标(西门子、霍夫曼地产,伊利诺斯州,美国)。数字图像(128×128矩阵,64角度)重建使用巴特沃斯滤波器(0.6奈奎斯特,订单7)和调整canthus-meatus平面。最高的三个连续切片纹状体吸收(总厚度14.6毫米)被选为定量分析。固定大小的区域感兴趣的(来自一个解剖脑图谱)双边在尾状核,核和枕叶皮质(后者作为参考地区)。比率的123年我]FP-CIT吸收尾状核和枕叶皮层和壳核和枕叶皮质区计算和正常数据来自男性的测量艾德森的幻影。只有病人没有干扰药物接受(123年我]FP-CIT SPECT成像。每个病人接受一个SPECT扫描。疾病持续时间的时候扫描不同的患者,从0.7到9.9年(箭头在图1所示)。这产生了59 SPECT扫描的结果。19额外SPECT扫描来自格罗宁根大学医学中心,以及32 SPECT扫描从学术医疗中心,阿姆斯特丹,所有会议研究的入选标准。
雌激素状态
2004年,所有的女性经历了UPDRS测试被要求完成一份调查问卷关于他们的雌激素地位在他们的生活。雌激素状态包括初潮的年龄,绝经的年龄,平价和绝经后的雌激素替代疗法的使用。这产生了77完成问卷。
数据分析
所有分析都是由一个专业统计学家(GFB)。平均发病年龄比较男人和女人之间使用学生的t检验。发病率呈现症状(震颤和运动徐缓/刚度)协变量是使用逻辑回归分析与性别和年龄发病。SPECT结果日志转换和分析利用协变量的线性回归分析性别、发病年龄、症状、疾病持续时间和医院进行扫描。对数转换成为可能调整规模的医院之间的差异,包括额外的协变量“医院”。它还删除了偏态的数据,并允许直接估计相对变化(变化百分比)。图被用来间接推断出最初的示踪剂摄取的团体,一起的速度恶化。sUPDRS-III分数计算的平均个人运动项目的成绩。如果超过两个物品遗失的分数,总分不计算。大多数患者是测试在多个场合,随机效应回归模型用于病人和测试水平。 The independent variables included in the analysis were gender, age at onset, presenting symptom and disease duration. Linear regression was used to analyse the effect of age at menarche, age at menopause, duration of the fertile life span and parity at age at onset, presenting symptom, sUPDRS-III and SPECT measurements. The group of women who had taken oestrogen replacement therapy was too small to use in the statistical analyses. Concerning all research questions, we used exploratory analyses for interactions between the various independent variables and appropriate quadratic terms were included in each model in order to investigate non-linear trends. In the final analyses, all main effects were kept in the models; interactions and higher order terms were only included if they were statistically significant (p<0.05; two sided). The level of statistical significance of interactions with gender—the main subject of interest—was set at p<0.10 in order not to miss relevant differences with respect to gender due to a lower sensitivity of interaction tests. Ninety-five per cent confidence intervals (CI) were calculated.
结果
发病年龄
在出现症状,女性2.1 (95% CI 0.1−4.1)岁比男性(女性,平均53.4年;人,平均51.3年;p = 0.06)。
症状
妇女更经常与震颤(67%)在出现症状比男性(48%),不论发病年龄(p = 0.001)(图2)。发病年龄的影响地震发生率(地震表示每增加一年增加2%)两性之间没有差别。当出现震颤而不是动作迟缓/刚性,3.6年后男女发病年龄(95%可信区间1.5到5.7;p = 0.001)(图2 b)。
症状。(A)女性给了更多的地震比男性(84/125 = 67%),在所有年龄组(107/221 = 48%)。(B)当出现震颤而不是bradykinesia-rigidity,发病年龄为3.6年后男女。
sUPDRS-III
意味着sUPDRS-III分数没有男人和女人之间的差异与PD发病和疾病进展时(p = 0.55)(图3),男女的分数上升了0.09点/年(95%可信区间0.08到0.10;p < 0.0001)。有趣的是,震颤患者主要症状显示较慢增长38%比bradykinetic-rigid sUPDRS-III分数(即缓慢恶化)患者(p < 0.0001)(图3)。
地震主要与non-tremor占主导地位的患者。数据显示患者的发病年龄50年。发病年龄增加,意味着初始sUPDRS(选择的物品统一帕金森病评定量表III)增加不改变的速度恶化。回归行显示估计的增加意味着sUPDRS-III分数对患者有或没有地震。患者提出的地震显示恶化率低38%(角β= 0.08点/年)比患者呈现动作迟缓/刚度(α= 0.12点/年)。
SPECT成像
女性高16% (123年我]FP-CIT绑定出现症状比男性(95% CI 3.0 - 32%;p = 0.01)(图4)。然而,下降的速度示踪绑定(3.1% /年)两性之间没有差别。震颤患者主要症状往往较低,下降的速度比bradykinetic-rigid病人,尽管这种影响没有达到意义(8.7%;p = 0.1)。SPECT样本是不完全相同的sUPDRS-III样本并不影响这些结果;同样的结果在分析只有那些患者SPECT和sUPDRS-III评估。
意思是纹状体(123年我]-FP-CIT绑定。行显示估计的减少意味着示踪绑定为男性和女性的发病年龄与50年。伴随着较低的初始发病年龄更高的纹状体示踪绑定在男性和女性。女性高16% (123年我比男人]FP-CIT绑定。绘制观察值的所有患者在这项研究中,不论发病年龄。
雌激素状态
一些雌激素状态与发病年龄有关的物品。平价将积极与发病年龄:更多的孩子一个女人之前PD发病,发病年龄越高(2.7年后每个孩子发病;95%可信区间0.8到4.6;p = 0.007)(图5),唯一的例外是女性没有孩子。这些妇女可能有不同的基底雌激素状态比妇女与儿童。此外,在早期PD发病,女性选择(更少)的孩子可能受到PD的负担,从而可能发病年龄倒相之间的关系和奇偶校验。要控制这一点,我们重复的子群分析妇女与儿童(n = 67)和子群⩾40年发病年龄的妇女(n = 67),发现相同的结果。结合这两个选择标准(n = 58)这些结果并没有改变。绝经年龄与发病年龄时带着这些女性绝经后出现症状(0.5年后每年发作;95%可信区间0.1到0.8; p = 0.009). In these women, the duration of the fertile life span was associated with a 0.5 year later onset per year (95% CI 0.2 to 0.9; p = 0.001) (fig 5B). Without the selection based on the order of menopause and symptom onset, the correlation of age at menopause (p = 0.02) and of duration of the fertile life span (p = 0.05) with age at onset remained significant. Age at menarche did not correlate with age at onset (p = 0.2). No association was found for any of the oestrogen status items with presenting symptom, sUPDRS-III or SPECT results.
![Mean striatal [123I]-FP-CIT binding. The lines show the estimated decrease in mean tracer binding for men and women with age at onset of 50 years. A higher age at onset was accompanied by lower initial striatal tracer binding in both men and women. Women had 16% higher [123I]FP-CIT binding than men. The plotted observed values are those of all patients in the study, irrespective of age at onset.](https://jnnp.bmj.com/content/jnnp/78/8/819/F4.large.jpg?width=800&height=600&carousel=1){kind=link}
雌激素状态和发病年龄。(一)更多的孩子一个女人之前帕金森病的发病,发病年龄越高。(B)肥沃的寿命较长导致更高的发病年龄:0.5年延迟/年。
讨论
几个发现在这项研究中提出了一个更温和的PD表型在女性与男性相比。女性的好处似乎主要适用于前公开的PD的事件。首先,女性往往比男性在出现症状。其次,女性比男性更经常提出的地震PD的主导形式,进而与疾病进展较慢。第三,在疾病的发病,女性比男性更高水平的纹状体多巴胺绑定。这些好处在临床前阶段可能与雌激素状态,因为平价(的孩子),绝经的年龄以及肥沃的寿命期间都关联到一个后PD的发病年龄。然而,女性似乎没有进一步优势男性一旦PD已经成为临床表现。因此疾病率的发展影响索引的临床评分和测量纹状体多巴胺binding-were可比男人和女人之间有明显的症状。在接下来的段落中,我们详细讨论这些发现。
性别差异前临床PD
2年男性和女性之间的PD发病年龄差异观察这是比得上发现在大多数流行病学研究的区别。7它表明,PD症状的发展略推迟女性相对于男性。这可以解释为更高的初始纹状体多巴胺水平在女性与男性相比,本研究指出。那些最初的多巴胺水平较高可能会推迟到达的时刻的关键阈值纹状体多巴胺耗竭,因此推迟帕金森症状的发展。
几个观察支持这个解释。在我们的研究中,在出现症状和疾病的整个过程中,女性有16%更高的纹状体(123年我比男人]FP-CIT绑定。这表明症状出现的临界阈值的多巴胺耗竭是女性比男性高16%。然而,女性成为症状2年后男性。这可以解释为一个类似的相对损失所需的多巴胺症状出现在男性和女性,但女性最初的多巴胺含量较高。此外,健康的女性有更高的纹状体多巴胺转运体比健康男性绑定。23 -25性别差异在纹状体多巴胺转运体绑定指出,在我们的研究因此似乎是生理和没有特别PD相关。这是支持的事实,健康女性较低突触后多巴胺D2受体的亲和力比健康的男人,26可能反映了维2引起高差别受体对这些突触前纹状体多巴胺水平。动物实验证实生理性别差异:在健康大鼠注射和MPTP药物损伤小鼠,多巴胺转运蛋白的密度和纹状体多巴胺浓度在女性比男性更高。27 -29日其次,在动物实验中,纹状体多巴胺转运蛋白的表达似乎是由雌激素28日,30.并密切平行的纹状体多巴胺的水平。31日因此,颅内雌激素水平增加的情况(如怀孕)将导致upregulation纹状体多巴胺转运蛋白,进而导致纹状体多巴胺水平较高。
尽管动物数据来推断人类需要谨慎,我们的数据将符合这个概念。我们发现parity-the怀孕的结果,高雌激素levels-correlated流通的情况积极与发病年龄、事实没有报告。然而,平价之间的关系和PD发病年龄不管之前报告:女性PD与健康女性相比降低了奇偶校验。32此外,医疗条件导致雌激素消耗(如子宫、卵巢切除术或短的寿命)PD的风险增加20.21日,33而绝经后雌激素降低被发现的风险,从而增加累积雌激素水平。16日,17我们的研究表明,绝经后和肥沃的寿命更长span-also累积增加雌激素levels-delayed发病年龄。这个以前没有报道。
性别差异在公开的PD
下降的速度SPECT绑定没有性别之间的差异。大多数其他研究显示利率下降和我们的类似,虽然不是指定的性别。34 -37结果表明,一旦纹状体多巴胺损耗的临界阈值被超过,疾病进展没有男人和女人之间的不同。换句话说,雌激素可能产生某种形式的神经保护在PD的临床前阶段,或甚至可能推迟退化过程的开始,但一旦失败已经成为临床症状明显。动物工作支持了这个观点:雌激素可能防止黑变性在PD动物模型在使用前的侮辱11 -13但不施加任何有益的影响后,管理黑损害已经发生。12日,13这可能有助于了解雌激素替代疗法的失败在公开的PD的发展放缓。因此,双盲,安慰剂对照研究的高剂量在绝经后妇女皮肤17β-oestradiol PD对运动成绩没有影响。19此外,安慰剂对照、随机、双盲试验与PD绝经后妇女没有发现显著的口头管理雌二醇对客观和主观的影响帕金森症状。18额外的解释可能是,口头和皮肤注射雌激素不会导致高雌激素浓度在血脑屏障施加任何影响。
当指向一个变量(即雌激素)作为可能的病原学的因素在疾病过程中,应该考虑到这个变量可能共存或影响另一个,也许未知因素实际上是负责观察的效果。例如,一个长期的寿命可能增加了缺铁,因为铁损失的风险在月经期和怀孕。铁,反过来,也涉及氧化过程中作为一个重要的因素在黑系统尽管其确切作用尚不清楚。因此,我们不能排除这一事实铁状态的妇女在我们的研究中可能导致研究结果我们与雌激素有关。
震颤患者主要症状,男性和女性3.6岁患者在症状出现PD的hypokinetic-rigid亚型。震颤患者主要症状组也显示较慢增长38%(即缓慢恶化)sUPDRS-III分数,找到符合先前的建议更良性的课程PD亚型。37 -40此外,(123年我]FP-CIT绑定少倾向于减少快速地震中占主导地位的患者。一起以后女性发病和更频繁的发生地震,这些发现表明,女性比男性更有可能获得良性震颤PD主要亚型。
方法论的问题
本研究不是没有缺点。首先,我们部门是一个专门的运动障碍患者转诊中心,而这可能会影响到我们的研究人口的基本特征。似乎不太可能,然而,转诊偏见困惑我们的问题关于性别对PD的影响。男性和女性的比例与PD在我们的人口是类似于基于人口的数字。另一个问题可以从一个更大的距离,推荐我们的诊所可能代表不同(即更复杂)PD患者比从附近的。然而,我们比较了病人特点从那些被称为奈梅亨的区域内与来自其他地理区域并没有发现任何显著差异。此外,我们分析了SPECT结果从三个不同的医院分别位于荷兰三个遥远的区域,前池。我们发现相同的结果单独和综合分析。因此,我们认为最重要的推荐偏见被排除在外。此外,这个PD队列的大小使我们选择许多患者的疾病持续时间10年但没有接触左旋多巴和多巴胺受体激动剂。 This created the opportunity to study the unmedicated, natural course of PD.
其次,雌激素状态是回顾性确定,可以引入回忆偏倚。然而,最重要的雌激素状态项,奇偶校验,不太可能是回忆偏倚。最后,雌激素状态分析是基于样本容量有限。因此,根据我们的研究结果与PD所有女性需要谨慎。然而,我们的研究可能发起重要我们建议未来的研究假设和解释。
确认
这项工作是支持的部分资金从范Alkemade昏聩,荷兰。
引用
脚注
2006年11月发表前10
利益冲突:没有。
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