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摘要目的:调查的可能性,对胆碱酯酶抑制剂疗法可以很容易预测的可测变量已知的变化由于治疗(如迷你精神状态检查),措施的功能(如工具性日常生活活动和社会行为分量表的护士观察量表对老年患者),和措施的关注(如数字符号替换测试;DSST),或者可能影响响应通过结构(例如,年龄、脑血管疾病、内侧颞叶(MTL)萎缩,高血压)或化学(例如,吸烟)机制。
方法:这是一个队列研究连续160年门诊病人与可能的阿尔茨海默病开始胆碱酯酶抑制剂治疗超过3年半乡村式的苏格兰地区。
结果:整体响应率为42.1%。分层的响应好和穷人之间反应是可能使用基线DSST使用CT和MTL厚度测量。患者中,60.4%的人高于切断点DSST和MTL厚度(29/48对象)都归类为良好的反应,相比之下,6.3%的受试者在切断点为(1/16科目)。主题上面的截止点措施更可能被归类为良好的反应比主题只有一个或者没有高于各自的切断点(χ值2df = 1 = 10.61, p = 0.001)
结论:DSST和MTL厚度的测量来自CT扫描可能是有用的在提高对胆碱酯酶抑制剂的预测与广告主题。DSST分值较低的受试者和更严重的MTL萎缩不太可能对治疗。这些初步数据证明的前瞻性试验的有效性提出预测措施。
- 广告,阿尔茨海默氏症
- DSST,数字符号替换测试
- IADL,工具性日常生活活动
- MMSE、迷你精神状态检查
- 妈妈,中值的倍数
- MTL、内侧颞叶
- 对老年病人NOSGER,护士观察量表
- 某人,社会行为
来自Altmetric.com的统计
变量预测胆碱酯酶抑制剂的结果可能包括测量显示改变,双盲随机安慰剂对照试验中,包括认知,1 -3水平的功能,2,3和行为。3参数可能影响响应通过可能的结构机制,(如年龄、级别的海马萎缩和血管变化),或化学机制(如吸烟),也可以帮助辨别反应者无。
基线的措施,如严重的认知障碍,4预处理的速度下降,5老的年龄,6目前的吸烟,7并发血管危险因素的存在,8已报告在独立研究影响响应。E4的载脂蛋白E等位基因的作用是有争议的。不良反应,9没有效果,10和改进的响应11都与它的存在有关。海马体积与应对单一剂量的他克林在一项研究中,12而不是一个更大的研究和更严格的标准结果由同一组。13萎缩之间的反比关系物质innominata和响应到6个月的多奈哌齐治疗被描述,14尽管只有迷你精神状态检查(MMSE)15作为一个结果测量。
提高注意力,而不是内存措施后慢性他克林治疗已被报道,16但是作者没有把基线性能的措施和最终结果联系起来。单剂量的他克林后改善注意力12日,13日,17日,18没有与响应在52周。18减少胆碱酯酶抑制剂后θ能量之间的关联管理和认知结果已经证明在两个小研究。19日,20.
胆碱酯酶抑制剂价格昂贵,而且有明显的副作用。患者、医生和经理将受益如果这些药物能针对那些最有可能作出反应在临床设置。我们的服务在珀斯和罗斯在苏格兰中部的一个大的半乡村式的区域没有专门记忆诊所。服务当地的CT扫描仪,但非常限制进入核磁共振或脑电图。
在这个队列研究的主题与NINCDS-ADRDA > 45年可能阿尔茨海默病(AD),21治疗与胆碱酯酶抑制剂治疗3年期间,我们希望建立基线变量或变量的组合可以区分是否最终“好”和“穷”反应后6个月的治疗,使用廉价、快速、有效的测试,包括神经影像。此外,识别可能的病原学的血管改变广告的作用,我们希望检查血管危险因素的影响,如高血压和吸烟,和血管变化对CT扫描的存在。
材料和方法
连续对象与可能的广告得分11-26 MMSE和< 2罗森规模,22没有明显的证据,脑血管疾病(见下文)开始在多奈哌齐,卡巴拉汀或加兰他敏。没有限制药物的选择。主题与焦点神经(长径)症状和体征被排除在外。主题与并发功能性精神病,酒精相关的痴呆,头部受伤,感染大脑疾病,一个清晰的全身代谢心烦意乱的历史,或主要的物理问题,禁忌胆碱酯酶抑制剂治疗也被排除在外。稳定的物理问题被接受,那些独自一人如果他们定期从护理员或如果他们符合其他药物。吸烟和饮酒的历史记录。数据进入预期到一个专用的表格。
血管变化对CT评估通过考虑peri-ventricular白质变化的分布和严重程度,包括梗塞。我们定义重要的脑血管疾病血管变化对CT在主题与步态障碍,频繁的瀑布,尿频或尿急,23和穷人仅有电动机的性能测试24 -26和额叶功能的测试。这些主题被排除在治疗。主题与放射性血管的变化没有包括这些症状和体征。
在基线,认知评估使用的患者,16丘认知地图,27数字符号替换测试(DSST),28语言流畅,手指,用双手的相互协调和运动序列。29日功能性能力被护士观察量表评估老年患者(NOSGER),30.完成由护理员。分量表上每一项得分1(“从不”)到5(“总是”),除非相反的是由规模的作者表示。
内侧颞叶(MTL)测量
CT扫描进行使用东芝XvisionGX扫描仪前,2001年2月,通用电气Hispeed NXI之后。intra-cerebral结构的措施进行屏幕的分析扫描期间使用电子卡尺。标准轴向视图的颞叶导向片类似于Jobst描述的技术等。31日允许病人位置和技术的局限性,这相当于听眶线扫描25 - 30度扭转角,或15 - 20度扭转角人类学,从内部接近一条直线的鼻软骨垂体窝。推荐、2毫米片进行在这个方向,避免轨道。“最小厚度测量海马直接从海马裂墙内侧颞叶,避免脉络丛。向左或向右的较小的最小值被转换为多个值(MoM)时代的相关值,使用Jobst的公式等,31日控制年龄的影响的绝对值的测量。这是一个验证措施,我们觉得可以定量评估的萎缩,并比semi-qualitative措施更能精确地确定萎缩的影响对治疗的反应。我们称为MoM1这个变量。
同一系列的片,进一步测量的厚度MTL在海马旁回和白质出现直接从海马体,避免沟的和部分体积效应,测量内侧颞叶的内侧墙侧脑室周围的水箱,避免脉络丛。经验,我们转换的价值左右厚度的平均值得到这个测量中值的倍数使用相同的公式和年龄相关规范计算值MoM1。我们相信以平均评级降低不利影响如旋转的头在扫描过程。这个变量被称为MoM2。尽管存在学习曲线为放射科医生和摘录,足够的视图和一致性的测量可以获得大约20 - 25扫描。
所有测量都是由一个单一的放射科医师经验的过程,是谁瞎了主题的痴呆的诊断和严重程度。Intra-rater MoM2测量的可靠性评估是重新评估25扫描,50测量。内部类的相关性为0.8 (p < 0.0005)。
剂量滴定
标准滴定协议在第一次使用3个月。所有受试者接受治疗与多奈哌齐5毫克每日卡巴拉汀6毫克每日,或加兰他敏16毫克每日在这一点上。那些改善了继续当前的剂量。那些恶化被撤回,符合临床实践。那些没有改善的剂量增加到10毫克/天多奈哌齐,或最高耐受剂量的卡巴拉汀(通常是4.5毫克每日两次)或加兰他敏(通常12毫克每天两次)。
结果测量
反应是分类后6个月的治疗。实践对测试性能的影响降到最低,受试者不测试后3个月。受试者在同一时间在每个评估访问。在每个跟踪,MMSE和DSST结果由研究者盲NOSGER护理员的评估。分数才反馈给病人或看护全球结果已经同意了。
积极的认知变化定义为获得至少两个点在基线MMSE得分。32积极行为的改变被定义为一种进步的分数工具性日常生活活动(IADL)和社会行为(某人)NOSGER的分量表,或维护最大得分。积极的全球变化被定义为一个三方协议中医生,主题,和护理员发生明显的改善,基于全球的印象。变量的总数被评为积极(“积极成果标准”)计算为每个主题。“好响应”被定义为的存在至少三分之二的积极成果的标准。
统计分析
年龄、MoM1 MoM2, MMSE、DSST IADL,某人分数都有正态分布(Kolmogorov-Smirnov测试)。配对t测试分析评估差异MMSE、DSST IADL,和某人分数在基线和6个月,在整个队列和子组内的“好”或“穷”反应。独立的t测试统计数据被用来比较这些子组。
逻辑回归的过程
基线MMSE、DSST IADL,某人分数比较分类结果用接受者操作特征分析。每个变量是二分最大化敏感性和特异性。年龄是二分组团⩾75v< 75年。MoM1值是使用价值0.79二分,诊断的建议切断点广告,31日在年龄相关的意思是妈妈和MoM2二分(1.00)。CT血管变化的表象是二分到“现在”或“缺席”。不吸烟者被定义为那些没有使用雪茄和香烟至少6个月,尽管事实上,所有烟没有抽过烟的时间长得多。变量的预测效用评估的队列完成6个月的治疗。显著的优势比(或)报道。所有使用SPSS进行分析为Windows(版本10.0)。
结果
在这项研究中,160名受试者开始治疗,但七不能容忍治疗超过1周,没有进入队列数据库。剩余的153,六是三个月内撤回,因为不耐受;五被撤销后3个月的治疗,因为恶化他们的精神状态;一个是取消3个月后因为不符合,和一个离开了排水区,是输给了跟进。分析从而进行140例完成6个月的治疗,其中有126人MoM2测量。
意味着(SD)的年龄群(48岁男性,92名女性)是76.30(7.97)年基线;17.1%是吸烟者和30%目前高血压或接受降压治疗。基线是指(SD)分数:MMSE (22.58 (3.53), IADL(16.88(4.37),某人(17.99 (4.78),DSST (16.58 (11.70)。意味着(SD)分数在6个月跟进:MMSE 22.80 (4.63), IADL 16.59(4.62),某人(17.98 (5.15),DSST 16.30 (12.46)。虽然变化是重要的在6个月时,有一个显著的改善在基线MMSE (p < 0.0005)和IADL 3个月后(p = 0.025)。13个受试者要么没有完成3个月的治疗或被撤销后3个月的治疗没有显著差异在任何基线测量从队列完成6个月的治疗。
结果
使用我们的标准,59岁组的受试者(42.1%)显示良好的响应治疗6个月后(153年38.6%的受试者容忍治疗超过1周)。81例(57.9%)显示不良反应,17人在每个MMSE分数也很低,IADL,某人尺度比基线。根据定义,不同的认知和功能良好和穷人之间反应后治疗预期。表1说明了群体之间的差异。
逻辑回归分析
只有MoM2(或者3.16;95%可信区间(CI) 1.17 - 8.51)和DSST (2.85;1.42到5.73)显著优势比情况下完成。年龄增加,目前的吸烟、高血压和血管变化对CT并未产生显著的或。
提高预测
DSST分数正确预测比MoM2响应类别值逻辑回归分析。然而,这些变量有不同模式的敏感性和特异性。DSST得分⩾18有良好的响应的灵敏度为0.59 (95% CI 0.44 - 0.73)和特异性为0.66 (95% CI 0.53 - 0.77)。MoM2值⩾年龄调整值有良好的响应的灵敏度为0.89 (95% CI 0.75 - 0.96)和特异性为0.30 (95% CI 0.18 - 0.43)。相关性MoM2和DSST分数只是−0.072 (n = 126;p > 0.1皮尔森的r,正反)。反应是因此列表最初使用的切断点DSST分数,然后为MoM2截止点。结果如图1所示。分数高于切断点这两个变量与良好反应的可能性高于有关如果一个或两个以下截止点(χ2df = 1 = 10.61, p = 0.001)。虽然好反应增加的绝对增长预测从42.1%到60.4%的事业DSST和MoM2的差异反应好的DSST高和低的比例萎缩(29/48)和一个或两个以下减少点(26/77)是足够的研究力量在这个样本容量大于80%(正反α= 0.05)。33
影响二分DSST得分和MoM2分数在受试者完成6个月的治疗结果。一些科目没有MTL厚度测量。
讨论
在这项研究中,基线性能DSST和内侧颞叶萎缩的程度似乎区分受试者有很好的响应差的胆碱酯酶抑制剂的响应。这些变量可能不同于那些预测反应积极药物治疗的安慰剂反应。穷人集团呈现出下降的认知反应是类似于未经治疗的患者。34未经处理的功能下降患者似乎并没有被描述。因此,我们不能评论下降的速度相对于未经治疗的患者不良反应者。功能下降20%在1年被描述安慰剂治疗的学科。35岁,36我们的数据表明认知和功能良好和穷人之间的差异反应可能会在临床设置。这些差异可识别病人和护理人员,临床有意义的对象。
DSST措施处理信息的速度,37这是在一定程度上依赖于胆碱能传播。38处理速度可能因此会提高对胆碱酯酶抑制剂,和令人鼓舞的是,DSST有一定的预测效用决定的反应。尽管DSST分数相对较大的标准差在任何年龄段,28测试是快速和容易执行。我们建议进一步评估这个措施,探索处理速度响应的影响。
我们衡量MTL萎缩是获得使用CT扫描的改编,由精神病学家广泛访问处理老年人在英国和相对来说不贵。小MTL萎缩与更好的响应。
虽然被Jobst MTL测量的准确性等31日一直受到质疑,39我们的测量(MoM2)不是最小厚度和可能在其他中心比MoM1容易繁殖。鉴于报告可变性萎缩MTL的广告,31日,40我们支持的观点,即标准化MTL测量是必需的。
的患者,尽管广泛应用于药物研究,不是为这个目的设计的。这项研究表明,患者在基线不是一个好的预测反应。然而,病人的MMSE的数量提高了至少一个点后6个月(53.7%)显著大于纵向研究的报告未经治疗的患者中,41建议改善不太可能是由于广告的自然历史。
潜在的危险因素如年龄、高血压、吸烟和当前没有生成一个重要或在我们的研究中。吸烟者的数量很低,但类似于苏格兰流行在这个年龄段。我们没有评估血管危险对反应的影响,8而是评估血管变化的意义使用neuroradiographic外观和临床特征的组合。虽然我们认识到,CT扫描不如MRI敏感检测血管病变,42病变在CT已经证明更准确预测神经症状的发展42与神经系统症状相关。27或与血管变化有关,并不认为是临床上重要的使用我们的定义表明,血管变化对CT扫描本身并不是与反应速率的改变有关。
使用一个非常严格的截止点的血管危险因素罗森规模22和排除主题会议我们临床上重要的血管疾病的定义,我们认为,我们的人口是广告,不是由血管的病理变化。它是令人失望的,因此,对胆碱酯酶抑制剂的响应率,没有比我们发现,尽管辍学率在我们的临床根据发表的试验远低于预期。我们的人口的特点,MMSE反应的模式,2,6和响应速度类似于那些在临床试验报告1 -3和英国记忆诊所。6,43因此,它有可能概括本研究的结果更多的人口。
MTL厚度的理想情况下,我们测量的有效性需要评估在其他中心,和一个完全准试验比较患者的实际结果没有,一、两个我们的建议使用评级机构预测因素蒙蔽基线分类将为我们的研究。这样的审判将会减少与多个变量的分析相关的问题。在那之前,考虑到当前的敏感性和特异性措施,我们建议谨慎使用DSST和MoM2作为唯一的措施,确定治疗是否表示个别病人。DSST的结合和MoM2可以认为有一个相对较小的效果相比,使用没有措施。然而,类似于60%的反应率,抗精神病药物或抗抑郁药,和胆碱酯酶抑制剂可能会鼓励处方。我们认识到,我们的措施似乎是一个更好的预测比好可怜的反应。因为科目的分数低于切断点DSST和MoM2很小,必须使用谨慎限制治疗这一组,尽管只有一个我们这一类主题的显示良好的响应在6个月。
我们没有评估预测项目的实用性学科和其他类型的痴呆和不能推荐他们使用的预测对胆碱酯酶抑制剂在缺乏一个明确的诊断。我们希望我们的研究中,在临床环境中,寻求刺激的临床或辐射参数可能更良好的响应预测。现在这些参数的识别是至关重要的,如果胆碱酯酶抑制剂的好处最大化。
确认
我们承认的贡献我教授C•里德的阿伯丁大学精神病学系提供评论之前的草稿纸和监督研究工作。陈R C博士,高级讲师,邓迪大学流行病学和公共卫生部门提供统计的建议。我们的同事博士G Cousland导致了数据收集。无价的秘书H尼尔提供的支持。
引用
脚注
没有资金来源或赞助这项工作。
利益冲突:P J康纳利和N P普伦蒂斯收到酬金和旅游赞助从目前的制造商许可的胆碱酯酶抑制剂。P J康纳利和N P普伦蒂斯获得研究资金来自卫材/辉瑞。K G福勒没有利益冲突。