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目标衡量进展的速度在纹状体18F]二羟基苯丙氨酸代谢在一大群(n = 32)患者的帕金森病,估计临床前阶段的平均持续时间,检查宠物的影响方法的评估进展和临床前的时期。
方法三十岁两个帕金森症患者(平均年龄58 (SD 13)年,平均持续时间39 (SD) 33个月)进行评估与18F]多巴宠物和UPDRS评分两次平均18 (SD 6)个月。宠物数据采样与独立的尾状核和壳核和总感兴趣的纹状体区域,图形(Ki)和比率分析的方法。
结果恶化的平均年增长率(18F]多巴吸收不同根据结构和分析方法,与硬膜Ki显示平均发展速度最快(4.7%的正常平均每年)。组显示严重恶化(p < 0.0004,成对的正反t测试)在UPDRS和硬膜(p = 0.008)和总纹状体(p = 0.012)18F]多巴吸收测量使用图形分析,但没有重大变化在尾状或硬膜吸收比率衡量的方法。敏感性的研究证实,壳核吻是最敏感的疾病进展,尾状比例最少。在帕金森病症状出现估计平均核(18F]多巴吸收(Ki) 75%的正常和平均尾状的18F]二羟基苯丙氨酸(Ki) 91%的正常吸收。
结论估计平均发展速度变化根据功能成像的灵敏度方法临床严重程度。灵敏度和重现性的方法设计时必须考虑疾病进展和神经保护的研究。平均在帕金森病临床前阶段不太可能超过七年。
- 正电子发射断层扫描
- 帕金森病
- 临床前阶段
来自Altmetric.com的统计
两个纵向(18F]多巴宠物研究12表明,纹状体的多巴胺代谢的速度恶化与帕金森病相关的速度比,与正常老化有关。这些研究证实,在帕金森病的进展不太可能是由于年龄相关细胞磨损后早期的侮辱和不支持帕金森病的长延迟假设Calne和兰斯顿在1983年提出的。3这两项研究,然而,给不同的估计临床前阶段的持续时间和平均发展速度。Vingerhoets等1纹状体(估计的平均速率恶化18F)在帕金森病多巴吸收0.5%的正常平均每年和临床前阶段的持续时间可能长达50年。我们的估算2是一年平均7%的正常的发展速度意味着核(18F]多巴吸收和平均临床前三年的时期。这些不同的估计提出质疑的价值(18F]多巴宠物研究疾病进展。(18F]多巴宠物应该提供一个客观的评估疾病进展的方法,可用于研究的进展和神经保护;至少两项研究已经进行使用(18F]多巴宠物检查保留的影响左旋多巴(和替换多巴胺受体激动剂)在早期帕金森病。我们考虑两种解释发表研究的结果的差异;不同患者的临床特点选择和改变宠物的方法。
本研究的目的是研究不同的影响宠物的方法(具体来说,更大的总利息和量化的纹状体区域比)平均发展速度的测量和评估的基础。我们希望检查每个方法建立的再现性和灵敏度的最佳方法评估疾病进展和临床前阶段的持续时间与18F]多巴宠物。这样做我们希望建立的使用指南18F]多巴宠物治疗试验。通过增加我们之前的17组病人32我们希望排除这种可能性,我们前一组典型的速度发展。这个大集团也将使我们进一步检查的影响持续时间、严重程度、临床表现(有或没有震颤)疾病的进展速度。
方法
招聘和临床评估
三十两名患者(平均年龄58(13)年,症状的持续时间意味着39 (SD) 33个月)完成英国帕金森症协会(表明)大脑银行标准4潜在的诊断帕金森病的神经学家在英国被顾问。临床评估和检查18F]多巴宠物两次,平均18个月(SD 6)个月。临床评估UPDRS评估两个观察员之一,进行了至少12小时后停止药物治疗。
所有受试者卡比多巴,100毫克一小时之前和50毫克前5分钟的宠物。十三的帕金森症患者也考虑到外围catechol-O-methyltransferase抑制剂entacapone(猎户座Farmos制药,埃斯波,芬兰)的剂量400毫克1小时前他们的扫描。
两组正常志愿者参加了这项研究。一组八个无关的正常志愿者(平均年龄72 (SD 9)年)扫描两次,平均39 (SD 28)个月评估再现性。第二组八个正常志愿者(平均年龄57 (SD) 12年)也扫描,每一次400毫克entacapone之后,确定这种药物的效果。
扫描程序
所有科目给宠物之前书面知情同意。权限来执行这些研究得到的哈默史密斯医院的伦理委员会,伦敦,英国,从放射性物质管理咨询委员会,联合王国。宠物都使用了CTI 931/08/12层析x射线摄影机(美国CTI、诺克斯维尔,田纳西州)产生15同时飞机的轴向全宽度一半最大分辨率7毫米,8.5毫米的平面分辨率8.5。组织衰减511 kevγ-radiation测量使用外部锗戒指。扫描进行了至少12小时后停止药物治疗。在80年和180年之间兆贝可(18F]二羟基苯丙氨酸在10毫升生理盐溶液注入静脉注射超过30秒。扫描开始的示踪剂注入的协议25或31日时间超过93分钟。重复扫描的扫描协议和预扫描药物是从第一扫描复制的。
数据分析
分析数据上执行2 SUN Sparc工作站(SUN Microsystems,硅谷、钙、美国)。让我们检查大小的影响感兴趣的区域(ROI)和定量的方法18F]多巴吸收宠物分析使用的三个途径:
(1)使用前面描述的方法5一平方感兴趣的区域(ROI,每个ROI 8.2毫米到8.2毫米)被放置在每个尾状和三个类似的ROI连续被放置在每个壳的轴在两个相邻的飞机的总体形象。涌入常量(ki)计算使用多个时间图形分析(MTGA)方法与枕计数作为输入功能。6
(2)单个椭圆总纹状体区域20.5毫米的41毫米被放在三个相邻的飞机的总平均图像和数据。再次涌入常量(ki) MTGA方法分析枕项作为输入功能。
(3)与方法1,四个独立roi在尾状核和壳核。由此产生的时间活性曲线分析了通过应用比例法(地区−枕计数:枕计数)收集的数据从65年到90分钟后示踪剂注入。
为每个方法从左右半球的结果取平均值。正常使用每种方法意味着每个结构计算,有或没有entacapone。Entacapone变化Ki和比例计算枕计数作为输入功能7(见下文),所以13的结果患者扫描entacapone作为术前用药法被乘以正常化的比值正常意味着没有entacapone entacapone正常的意思。表1显示正常的手段和正常化比率。的正常意味着non-entacapone组用于后续progresssion和灵敏度的计算。
检查每种方法的可靠性的可靠性系数(R),标准偏差(SDB)和内部(SDW)计算,8使用对健康志愿者组的扫描结果两次。
评估进展,患者组32帕金森病,改变基线和随访之间扫描结果被成对正反检查t测试。恶化的平均年增长率(18计算F]二羟基苯丙氨酸代谢(每个方法,为每个结构)和绝对单位表达,和正常的比例意味着每年和基线扫描的意思。检查数据的影响持续时间、临床严重程度,或进展的速度上的震颤,帕金森氏症患者的群体细分的平均持续时间(26个月),中等严重程度(28分),在招聘和震颤的存在,平均发展速度相比,每个子群(通过未配对的正反t测试)。发展速度和持续时间之间的相关性和临床症状的严重程度也检查了皮尔森积差相关。
检查每个宠物方法的敏感性增加残疾,线性回归应用于每个病人的意思是两个UPDRS和宠物评估(来弥补两双的存在为每个病人测量9)。回归线的梯度表示的敏感性表达的宠物临床进展和方法绝对单位和比例变化(正常的意思18F]多巴为每个方法)在宠物吸收指数总UPDRS 10分的改变。这种回归还允许估计(18F]二羟基苯丙氨酸代谢在症状出现,回归线在y轴上的截距,并表示在绝对单位和正常的比例意味着(图1)。
![Regression lines of [18F]dopa PET index against disease severity, with extrapolation to estimated symptom onset.](https://jnnp.bmj.com/content/jnnp/64/3/314/F1.large.jpg?width=800&height=600&carousel=1){kind=link}
回归直线的18F]多巴宠物对疾病严重程度指数,与外推估计出现症状。
平均临床期计算两种方法(图2);首先通过外推回来估计(18计算F]二羟基苯丙氨酸代谢在出现症状,如上(方法);其次,通过外推回来的意思(18F]多巴吸收和平均持续时间在这组病人扫描1(无花果2方法B)。
两种方法(A和B)的估计意味着在帕金森病临床前阶段。
结果
entacapone的影响是显著增加(p < 0.05,正反t正常的意思是[测试)18F]多巴涌入常量(Ki)和比率(region-occipital计数:枕项)为每一个结构。表1显示正常的意思是小孩和比率,没有entacapone,计算了每个方法。,因此,有必要引入一个补偿的影响entacapone与entacapone 13个病人扫描的结果(见方法)。表1也显示了补偿比例。
表2显示每个宠物的再现性的方法。比率分析的方法给更好的再现性,比Ki SDW较低,尾状核和壳核的方法评估。纹状体Ki没有给出总比硬膜或尾状Ki可重复的结果。在这组32例,平均18个月两国评估,有一个显著增加意味着总UPDRS,来自29个(SD 16) 37 (SD 19) (p = 0.0004,成对的正反t测试),并显著减少硬膜Ki(从0.0054(标准差0.0022)到0.0048(标准差0.0021)分钟1,p = 0.008)和总纹状体Ki(从0.0055(标准差0.0013)到0.0051(标准差0.0014)分钟1,p = 0.012)。核(没有明显变化18F]多巴吸收比率衡量的方法(从1.74下降0.32 (SD)到1.68(标准差0.36))和尾状(18F]多巴吸收衡量Ki(从0.0091(标准差0.0018)减少到0.0089(标准差0.0018)分钟1)或比率(2.04(0.30)到2.04(0.29))的方法。之间没有显著相关性UPDRS,改变在任何宠物指数的变化。测量的年增长率变化(0.4%至4.7%的正常平均每年)根据结构和宠物的方法。表3显示的年平均发展速度18F]多巴存储计算,对于每一个结构,在每个方法。
的帕金森症患者被划分在症状持续时间的中位数(26个月)。恶化的速度意味着核Ki最近发作组为0.0008(标准差0.0009)分钟1/年,大大增强(p = 0.03,两个跟踪t比更高级组的测试),0.0001(标准差0.0008)分钟1/年。32名患者的组织也被划分在UPDRS评分中位数(28分)。没有显著差异的速度严重影响子组之间的发展越来越少。之间没有显著相关的进展和持续时间或疾病的严重性。集团分为那些(n = 19日意味着疾病持续时间36 (SD) 25个月),没有(n = 13,意味着疾病持续时间45 (SD) 43个月)其他地震在招聘。变化意味着核Ki地震组没有达到意义(从0.0058(标准差0.0025)0.0053(标准差0.0021)分钟1,p = 0.14)而减少non-tremor组(从0.0049(标准差0.0017)到0.0040(标准差0.0019)分钟1,p = 0.017)。没有显著差异之间的硬膜的进展速度Ki震颤和non-tremor组。
图1显示了回归的意思(基线和随访)总UPDRS和均值(基线和随访)的比例正常(18为每个方法F]多巴吸收。表4显示了每个方法的回归方程和结构。(18F]多巴吸收在每个结构衡量每个方法显示出显著相关,总UPDRS(皮尔森积差相关系数)。
表5显示了每个方法的敏感性和估计出现症状(如正常的意思)的百分比。Ki方法比比率增加残疾更敏感的方法。核评估就更敏感比总纹状体增加残疾评估,反过来,比尾更敏感的评估。估计(18F]多巴吸收在出现症状(y轴截距)75%壳之间的不同,测量使用MTGA方法,使用比例96%,尾状的方法。结果在表4。
计算平均临床变化在2.8和37.2之间年根据分析和推断的方法(无花果2和表3)。最敏感的方法,内果皮Ki,显示意味着临床前少于7年。
讨论
在任何疾病进展的纵向测量有两个不可或缺的需求。第一个是再现性。第二个是敏感性,或测量指标的变化程度的增加残疾。这个纵向宠物研究给出了一个类似的估计的平均速度进展在纹状体18F]多巴吸收我们之前的估计,2一大群患者。它也允许我们更加密切地检查不同的影响(18F]多巴宠物的方法测量帕金森病的进展速度。这些数据表明,不足为奇的是,最敏感的(18F]多巴宠物方法(Ki方法仅适用于硬膜)给的最高估计帕金森病的进展速度。在我们组32例Ki方法产量年均4.7%的正常的发展速度意味着核(和基线的8.9%),3.9%的正常平均总纹状体(基线)的5.3%,和2.8%的正常平均每年(基线的3.5%)尾状。推断从这些数据显示平均临床期2.8到6.5年。如果不那么敏感的方法,比方法,使用和结构显示进展最慢,尾状,选择临床前阶段的估计方法Vingerhoets 40年估计等,1并提出科勒等。10
我们的再现性Vingerhoets的研究产生了类似的结果等。11我们无法展示他们的发现改善的再现性单总纹状体区域大小不同的尾状核和壳核roi但我们接受一个更大的研究可能会发现这样的差别。比率分析方法提供了最可再生的方法。然而,而比方法比Ki更多可再生的方法也不敏感。显然这两个因素密切相关;比方法区分增加残疾与困难和不太可能确定在一个人的变化。
宠物方法的灵敏度决定宠物的年度变化指数在帕金森病,所以再现性的意义只能决定灵敏度的上下文中。灵敏度的重要性(18F]多巴宠物疾病进展的研究方法强调在这项研究中,缺乏重大变化时基线和随访结果之间不太敏感的方法(核率)是使用和结构显示最敏感疾病进展(尾)。的逻辑扩展搜索敏感(临床恶化18F]多巴宠物测量,当然,(18F]多巴宠物作为一种开发研究多巴胺赤字背后不同临床阶段的疾病12和不同的临床表型,而不是疾病的持续时间的测量。应用技术以这种方式避免了越来越多的争议的解释(18F]多巴宠物数据作为衡量黑细胞计数。13
我们提出了一种评估的方法的灵敏度18F]多巴宠物疾病进展的方法。类似的方法已被广泛用于(18F]多巴宠物研究,614虽然严格这应该只适用于如果有宠物指数和临床规模之间的线性关系。我们选择使用数据从病人的第一次和第二次评估在我们的回归,但该方法同样可以应用于横截面数据,当只有一个宠物和UPDRS评估是可用的。计算的敏感性宠物方法以这种方式允许一个近似的预期发展18F]多巴吸收在一组的临床恶化是已知的(或可以估计从其他临床研究)。在平均18个月评估这个恶化的意思是八国集团之间UPDRS点,所以计算敏感性预测的变化意味着核Ki 5.9%的正常的意思(这一组的测量变化实际上是6%),4.4%的平均总纹状体Ki(实际变化5.4%),和在核率为3.7%(实际变化2.5%)。
回归分析也允许估计平均水平的多巴胺能终端功能的症状出现。这是正常意味着核Ki的75%,和91%的正常意味着尾吻。不敏感率方法给核估计的88%,96%尾状。这是符合我们之前的估计阈值对症状的发展。当我们学习一群hemiparkinsonism早期患者15我们发现意味着核吻侧肢体症状为57%和侧的80%的正常健康的肢体,在一组症状的持续时间是一个意思的24个月(SD 16)。在我们先前的纵向研究2我们推断是核Ki 79%的正常是在症状出现。,17个病人的研究显示趋势的发展在最近出现帕金森病更快速。在这个大组32例短时间组再次显示出明显比长期集团迅速发展但没有症状的持续时间之间的相关性和进展。此外,地震群显示严重恶化的研究中,non-tremor集团没有(尽管症状的持续时间更长的意思是),但在两人之间没有显著差异的速度发展。更大的病人数量必须建立发展速度和持续时间的关系,临床严重程度和表型。
本研究证实了生化研究的结果16和横截面的宠物研究6尾状的多巴胺功能相对保存;尾状的平均发展速度低于平均发展速度的壳(是否使用Ki或比率的方法)。随着UPDRS减少尾状的变化(18F]多巴吸收表明UPDRS规模可能无法提供的一个良好指标缺乏尾多巴胺功能。
我们使用两种方法来评估临床前阶段的平均持续时间在这组患者(无花果2)。无论是方法是完美的。第一种方法(A)进行外推估计点的症状出现,取决于UPDRS之间线性关系的假设和壳核吻。第二种方法(B)进行外推离均值(18F]多巴吸收,症状持续时间在基线和跟进。它还假设一个线性进展和推断一个临床前窗口大于两个宠物时间点之间的时间间隔。有趣的是要注意,估计意思是临床期较短的使用总纹状体方法(尽管其低灵敏度和测量的速度进展)比当使用核Ki的方法。这个悖论的解释是,纹状体Ki包括贡献相对保留尾状,所以Ki的基线扫描出现症状,估计都是相对较高的。是测量的方法发展完美的,它可能会每个宠物方法预测的临床前阶段将是相同的。如果进展不是线性的21718平均临床前阶段可能小于估计。
总结,当测量和我们的宠物相机和更敏感的宠物方法,平均年增长率约5%帕金森病的进展正常的意思(和9%的基线)硬膜和3%尾状(基线的4%)。症状出现时(18F]多巴Ki大约75%的正常壳核和尾状的91%。临床期小于7年。我们所做的,不过,建议谨慎的解释这些结果对其病理的相关性。而一项研究表明相关性后期细胞计数和纹状体18F]多巴吸收19我们已经表明,纹状体的测量18根据宠物F]多巴吸收不同的方法。它也可能根据不同的敏感性宠物机(这可能提供进一步的解释差异的结果两个纵向研究出版)。我们也意识到,我们的测量多巴胺终端机的功能,保护多巴脱羧酶和酪氨酸羟化酶活动的帕金森病可能导致过高的黑纹状体(细胞计数的18F]多巴吸收。然而,我们的数据是由横断面(18F]多巴宠物从另一组数据,18最近的一项横断面研究20.利用示踪剂(11C] RTI-32标签突触前多巴胺转运体。这些数据也支持Fearnley的病理研究和利兹17估计,修正后老化的影响,出现症状发生后nigral细胞由于疾病的30%的损失。
我们曾表明entacapone增强了纹状体吸收的18F]二羟基苯丙氨酸通过阻断外围甲基化7我们已经包括在这项研究一群13患者扫描两次entacapone作为术前用药法。在这项研究的一开始我们打算使用代谢物纠正等离子体数作为输入函数,但在研究过程中,很明显从我们自己的工作和别人1121可再生的,这种方法是小于一个枕参考作为输入函数的使用。Entacapone增加Ki和比率的影响当计算使用引用组织输入函数,所以它的存在是必要的正常化Entacapone允许我们检查所有32名患者的数据。回归直线的斜率和估计点的症状出现,包括和不包括entacapone治疗队列实际上是相似的(表5)。我们认为再现性的获得通过使用一个枕输入可能会超过任何不利影响的这种方法,和数据加强了两个组别的患者纳入本研究。
这项研究使我们开发指南的使用功能成像技术在神经保护的研究。所有患者都应该满足公认的诊断标准。4理想的宠物分析应该执行盲临床状态和药物。宠物分析的方法应该在一开始就选择的研究中,基于知识的再现性和敏感性。我们已经表明,预期的进展率来衡量(18F]多巴宠物可以近似的灵敏度选择方法的临床进展。对于任何给定的干预平均发展速度的最佳扫描间隔和大小可以确定。应该强调,集团规模的估计必须,然而,还包括考虑在每组进展的变化比率。例如,如果我们重新扫描病人的五年时间间隔的试验药物神经保护壳的预期意味着变化50% Ki治疗组0.0025分钟1治疗组中,0.0012分钟1。临床数据表明,有一个广泛在帕金森病的进展速度。22如果假设没有可衡量的进展在2.5%的病人(符合临床观察),意味着改变壳Ki的SD在五年内将0.00125分钟1,所以需要16个病人在每组显示神经保护(80%功率p < 0.05)。我们可以看到没有理由使用不同宠物的方法,与他们不同的敏感性,研究的进展和胚胎中脑的植入。21
总之我们已经表明,宠物方法的重现性和敏感性非常重要的估计是帕金森病的进展速度,当满足这些标准的平均年增长率损失约5%帕金森病的多巴胺功能(正常的意思)。我们估计出现症状时意味着核多巴胺代谢下降到75%的正常和尾状功能正常的91%。意味着临床期间不太可能超过七年。
确认
我们感谢安德鲁切Andreana威廉姆斯的扫描技术,对招募病人和所有咨询医师。PKM支持由英国帕金森病的社会。