条文本
PDF
文摘
目标使用致命的神经退行性疾病的临床分期的肌萎缩性脊髓侧索硬化症优化未来的治疗试验中才有价值。我们旨在使用以前的临床试验数据来确定病人的时间花在每个提出的四个阶段,其范围和模式过渡到后续阶段。
方法使用数据库从两个多中心临床试验,患者回顾性上演了审判过程。在每个阶段我们评估患者是否发展早期,连续或后期或死亡。时间花在每个阶段发展到后期之前计算。
结果有725名患者。没有病人搬到更早的阶段。更多的病人在阶段1、2和3连续发展的阶段而不是跳过一个阶段。59.3%的病人在第一阶段发展到第二阶段,54.0%的患者在第二阶段发展到第三阶段,42.3%的患者在第3阶段发展到第4阶段和47.0%的4期患者发展到死亡。阶段之间的过渡时期的平均持续时间3 - 7阶段2到4个月。
讨论我们有使用试验数据表明,阶段之间的过渡时间短。使用阶段持续时间作为一个端点可能允许试验持续时间更短。我们展示了表面有效性在本系统通过连续阶段,大多数病人的进步,没有恢复到早期阶段。此外,我们展示了在人口,因此该系统是可靠的内容效度。
- 肌萎缩性侧索硬化症
- 运动神经元疾病
- 随机试验
- 的生活质量
- 神经肌肉
来自Altmetric.com的统计
介绍
肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)是一种快速进步,致命的神经退行性疾病影响上下运动神经元。1我们以前提出了肌萎缩性侧索硬化症临床分期系统已部分验证在1459人口的ALS患者从国王学院医院。2有四个阶段,功能定义的前三个阶段的参与区域相当于那些用于El堆渣场分类:球,上肢和下肢功能参与定义为吞咽困难,构音障碍,痉挛状态,虚弱或浪费(表1)。相关区域的数量提供了舞台。到达第四阶段如果吞下(4 a)或呼吸困难(4 b)是严重到需要干预。
临床分期中定义这种方式是简单的应用,有几个有用的属性。首先,每个阶段往往是达成一致的比例的平均通过疾病(第一阶段,症状出现,锚定在疾病比例0,和第五阶段,死亡,锚定在疾病比例1),第二阶段平均达到0.38,第三阶段,0.61,第四阶段,0.77和0.80 4 b阶段,通过疾病。第二阶段将只发生在秩序,没有早些时候回归阶段。可以跳过阶段只有向前。第三,临床分期相关与整体功能分数来源于修订ALS功能评定量表(ALSFRS-R),医院焦虑和抑郁量表(已经)和EQ-5D规模衡量生活质量和健康效用。3第四,由于疾病进展的ALS患者之间的利率,就会有很大的差别4,5患者在相同阶段之间的直接意义的比较可以不管疾病进展的速度。第五,临床试验可以有效地检查功能分数变化对临床阶段,提供一个方法评价药物对函数的影响。
进一步有用的属性是使用临床阶段的能力作为一个次要的端点在临床试验中。一个有效的药物将延长时间在早期阶段与后期。这尤其重要,因为只是延长生命的晚期ALS不可取,所以一个方法来证明客观的一种药物是有效是至关重要的。
因此我们使用信息从两3期临床试验的药物治疗ALS来确定病人的时间花在每个临床阶段,其范围和模式过渡到后续阶段。
方法
数据源
数据库的ALS患者参与了临床试验水户市目标,双盲随机安慰剂对照平行组试验olesoxime在肌萎缩性侧索硬化症,6LiCALS临床试验,一个双盲随机安慰剂对照平行组试验ALS的碳酸锂,7,8进行分析。LiCALS研究伦理东南亚研究伦理委员会的批准,与参考号09 / H1102/15 (Eudract号码:2008-006891-31)。水户市的目标研究道德经拉西德保护des法国人Ile VI-GH Pitie弗尔的参考号码122 - 08 (Eudract 2008-007320-25)。招聘标准LiCALS审判7和水户目标试验相似,这两项研究招募患者的临床诊断实验室可能,可能的或明确的ALS根据修改后的版本的El堆渣场世界神经病学联合会标准。首页9本研究分为完全匿名的二次分析已有的临床试验数据由伦敦国王学院精神病学、护理和助产学研究和伦理委员会,因此不需要伦理批准。
患者分为limb-onset, bulbar-onset或respiratory-onset肌萎缩性侧索硬化症。为了分析在每个阶段持续时间,respiratory-onset(< 1%)患者分类与limb-onset由于常见的脊髓运动神经元变性较低的基础。
水户市目标试验,访问发生在招聘,招聘在1、2和3个月后,然后每隔三个月,直到退出审判通过死亡或退出。LiCALS审判,访问发生在招聘,然后每隔三个月,直到退出审判通过死亡或退出。
测定和分析临床阶段
因为临床阶段没有前瞻性记录在这些试验中,我们估计使用一种算法基于ALSFRS-R临床阶段。估计阶段基于算法与实际临床分期相关约92%在其他数据集(未发表的数据)和临床阶段可以可靠地估计使用ALSFRS-R历史数据和当前数据在舞台上没有记录。ALSFRS-R是规模组成的12个问题每个得分从0到4,代表吞咽和说话功能的域,上肢功能、下肢功能,使用胃造口术和呼吸功能得分越高代表更好的功能。10胃造口术的实际日期开始插入和非侵入性的通风也可用,作为代理措施用于第四阶段。我们之前定义的第二阶段诊断和阶段2 b功能参与的第二个区域,但由于人们进入审判必须被诊断,至少每一个人都将在第二阶段,这将意味着,第一阶段将是多余的。此外,2 a和2 b发生在类似的标准化*通过疾病。因此我们丢弃的阶段2和简单的使用阶段2,定义为功能的另一个中枢神经系统的参与地区(先前阶段2 b)对于本研究。在每个疾病阶段,我们评估病人是否随后发展较早,连续或后期,或不从他们的阶段的试验研究。
平均持续时间花在每个阶段发展到后期之前计算出整个队列。临床试验数据库只捕获数据从审判的招聘时间,不是从疾病发作,因为人们只能招募后诊断,这在我们以前的工作与密切与第二阶段时间,2我们希望这个回顾性临床阶段分配将导致一个明显的增加持续时间花在第一阶段。这种可能性,评估病人的子集国王学院医院参加LiCALS试验,为谁数据之前招聘的时候,使用第二阶段的实际时间分别分析了基于信息完整的医疗记录。我们计算平均时间花在第一阶段根据这些病人的医疗记录和比较根据临床试验持续时间。
统计分析
两个数据库的基线特征比较使用学生t测试平均,和皮尔森的χ2测试为离散变量。数据在每个阶段持续时间在参数化bulbar-onset limb-onset病人并没有分布式不正常化和转换,因此使用Mann-Whitney U测试比较。在SPSS分析V.20.0(美国伊利诺斯州SPSS Inc .)。
结果
有725名患者,水户目标试验数据库的511和214年LiCALS试验数据库(表2)。
比较水户LiCALS人口目标人群,发病的年龄年轻(p = 0.008),诊断延迟较短(p = 0.007),随访时间较短(p = 0.025)在水户目标群体。LiCALS研究有较高比例的患者比水户市的目标研究(皮尔森去世
= 17.0,p = 3.8×10−5)。
在随访过程中,病人的总数达到了每个临床阶段如下:所有725名患者达到第一阶段(定义),430名患者达到第二阶段,463例患者达到第三阶段,302例患者达到阶段4和260例患者达到阶段5(死亡)。
总数量的患者达到阶段1、2和3,更发展到连续阶段进一步的评估,而不是跳过一个阶段或不从他们的阶段研究结束的时期(表3)。没有病人搬到疾病早期阶段。例如,430年的所有患者达到第二阶段后续过程中,没有搬到第一阶段,54%被发现进步的连续阶段(阶段3)进一步评估,17%被发现进展阶段4(和跳过阶段3)进一步评估,5.3%进展至死(跳过阶段3和4)和23.7%没有从其他后续期间第三阶段。
时间花在每个阶段
任何阶段持续时间的中位数是10.9个月(95%可信区间10.4到11.4,差:5.4 - -17.7)。平均持续时间在每个阶段的时间,直到发展到后期阶段1:18.1个月(95%可信区间17.4到18.5,差12.8 - -25.6),第二阶段:5.5个月(95%可信区间4.1到5.9,差2.8 - -8.8),第三阶段:6.7个月(95%可信区间6.0到8.1,差3.9 - -10.8),4个阶段:5.9个月(95%可信区间4.6到7.6,差2.6 - -9.9)和4 b阶段:3.2个月(95%可信区间2.5到4.1,差1.6 - -5.8)(图1)。
箱线图的几个月时间花在每个疾病阶段代表值,差值在每个阶段和范围。
我们还一个子集执行分析,比较在每个阶段持续时间在limb-onset和bulbar-onset病人。Bulbar-onset病人有一个大大延长持续时间从4阶段过渡到死亡(8.4个月,95%可信区间5.9到11.0,差5.4 - -11.6)相比limb-onset患者(4.5个月,95%可信区间2.4到6.2,差1.4 - -8.3,p = 2.5×10−4)。在其他阶段持续时间在两组相似。
有日期用于第二阶段的国王学院医院医疗笔记和LiCALS临床试验的四个病人。第一阶段持续时间的中位数是15.9个月(根据医学笔记差11.4 - -22.1)和22.1个月(IQR 14.7 - -33.1)根据这些病人的临床试验,表明临床试验数据估计的第二阶段的时间晚于真正的时机。
讨论
我们已经在临床试验数据显示,临床阶段之间的过渡时间短持续时间的中位数为阶段2 - 4和3 - 7个月可以作为审判的端点。我们展示了面对725人在这个系统有效性确认,没有早些时候回归疾病阶段发生,大多数人发展到连续的阶段。此外,我们表明,在人口系统是可靠的,因此内容效度。
肌萎缩性侧索硬化症的临床试验通常使用死亡作为一个端点,根据不同的治疗和安慰剂的手臂之间的生存。11 - 14号结果,他们通常是两个或两个以上年的长度,因为需要18个月的随访,有足够的力量来识别影响生存的端点。15使用临床阶段的持续时间或时间作为第二端点可能允许缩短试验时间,与福利改善药物开发和药物之间的时间批准,降低药物研发成本和减少暴露的患者可能对人体有害的药物。16此外,生存的使用作为一个端点,而吸引力作为客观的“硬”措施的成功,不回答这个问题的好处是获得通过延长ALS的最后阶段或改善生存在早期,当生活质量较高。3时间花在每个阶段的分析,作为第二端点,将允许这种区别。
确认回归初期并不发生在这个分期系统是重要的验证,ALS是一种无情的自然历史以来的进展,4,17所以任何系统来描述疾病阶段应该反映这一点。在其他建议分期系统,如ALS米兰都灵分期系统18降级,虽然罕见,是指出。进一步对比,我们的分期系统不是定义的功能范围(尽管它可以估计ALSFRS-R),所以任何测量函数是一个真实的反映阶段和功能之间的关系,而不是定义。
本研究有局限性。首先,没有前瞻性收集的临床阶段,但从ALSFRS-R估计。因为算法生成的结果与实际相关联阶段,这是不太可能显著影响的结果。第二,尽管ALSFRS-R前瞻性收集,收集每隔3个月试用期间,只有一次审判开始。结果,决议估计在每个阶段持续时间是3月。尽管评估仅三个月的时间间隔进行,阶段持续时间的CIs狭窄和所有三个月期限内,为这些过渡时期提供有效性。
一项前瞻性研究,中间有一个较短的时间研究访问可能表明,阶段之间的过渡时间短。阶段的时机可能确定精度1周,当然在一个月内,大多数患者可以状态相当精确的胳臂和腿受到影响时,或当吞咽或言论的影响。此外,时间花在第一阶段是很难估计准确的自信息来估计过渡到第二阶段只是收集报名后的试验后发生的诊断。我们曾表明,诊断往往发生在第二阶段的同时,2表明在第一阶段持续时间长出土文物在这项研究中,我们已经证实的患者从国王的一个子集。在第一次审判,疾病发病日期(阶段1)来自病人的病史和通常是记录在病人的现有临床讲义。可能有一个元素回忆偏倚的确切日期,尽管病人通常能记得合理精确当他们第一次注意到肢体参与和演讲或吞咽问题。
这个临床试验数据集的限制,只有病人完成修改后的版本的El堆渣场世界神经病学联合会诊断标准的临床诊断实验室supported-probable ALS,可能ALS和明确的ALS是包括两个试验中,这将导致一个偏向个人第三阶段(El堆渣场的最低阶段可能有人明确的肌萎缩性侧索硬化症首页)。19然而,这是一种常见的临床试验要求,因此结果是有效的临床试验。此外,患者早期疾病阶段代表了在这个研究。由于入选标准,临床试验数据库可能不能完全代表一般ALS的人口,但我们有以前演示应用程序相同的分期标准ALS患者人群2和本研究的目的是应用分期的临床试验数据。的优势分析中使用的大型临床试验数据集包括来自多个国家的ALS患者的参与和不同的肌萎缩性侧索硬化症中心(在本研究中,5个国家和23个单独的ALS中心),盲目的,频繁和标准化的临床评估和前瞻性和标准化的数据收集方法。因此,这个大型研究使用实际的临床试验数据表明,潜在的临床阶段,理想与实际交接日期,将是一个有用的补充临床试验协议,可以有效地提供一个有效的二次端点。暂存数据的临床试验将有助于确定治疗好处是获得在疾病的早期阶段生活质量,功能和生存是最有利的,还是实际上的好处是在疾病的后期当残疾水平高,生活质量低。
ALSFRS-R是常用的作为第二端点在临床试验中。虽然ALSFRS-R给累积分数测量功能残疾,疾病的分期系统描述了病态的传播。因此,第二阶段患者疾病和另一个与第三阶段疾病可以得到相同的分数ALSFRS-R,尽管第一个病人平均40%通过他们的疾病过程,第二幕是平均60%通过他们的疾病。2分段可以作为补充措施ALSFRS-R提供额外的信息关于病人的疾病负担在临床试验过程中。
在ALS疾病进展已被证明是曲线,最快速的进展发生在疾病的早期和晚期阶段。20.我们的分析支持这部分,至少在疾病的后期,最短的阶段是4 b在3个月(研究)的决议,我们并没有显示出疾病的迅速发展在第一阶段,第一阶段是最长的阶段。从4阶段过渡到死亡是长球- limb-onset相比病人。营养不良是一个贫穷的ALS的预后因素21,22这是吞咽困难的主要原因,其他原因包括上肢灵活性降低,心理因素和hypermetabolic ALS的状态。23吞咽困难往往会恶化随着时间的推移,和bulbar-onset疾病患者更加受损的症状比limb-onset疾病。24 - 26日干预与胃造口术建议当有进展的吞咽困难和减肥,改善发热和液体摄入,导致体重稳定或增加。22,27患者bulbar-onset收到这比limb-onset早些时候。28没有随机对照试验的胃造口术对口腔进行喂养在ALS尽管一些研究报道与胃造口术插入的生存优势。29日,30.死亡时间越长时间从第四阶段过渡到在这项研究中也可能被解释成bulbar-onset病人有胃造口术而limb-onset后长期生存患者。一个回顾性研究还显示在胃造口术患者平均存活时间更长bulbar-onset limb-onset疾病相比,没有意义。28决定接受胃造口术是最困难的ALS患者之一31日和过程通常被推迟,所以这观察可能提供有用的证据支持尽快胃造口术在那些bulbar-onset疾病。重要的是,我们的研究结果还表明,可能有不同的疾病过程limb-onset和bulbar-onset之间在疾病晚期的病人明显。这种分析是不可能没有一个临时系统,进一步突显出一个简单的重要性,有效的方法分类疾病阶段。
我们已经表明,阶段之间的过渡时间短的临床试验数据。关键的好处是,通过检查时间在每个临床阶段,一个药物试验能够证明是否有效的肌萎缩性侧索硬化症治疗在早期,晚期或全部阶段。临床分期是可能是一个有用的补充临床试验的设计,可能是一个有效的试验端点,可以揭示表型特征差异不明显。
确认
我们感谢病人参与临床试验。
引用
脚注
贡献者RB, AJ, AAC:概念和设计,采集的数据或数据的分析和解释。RB, AJ,新泽西,INS、礁、睡衣、捷运,PNL, AAC:本文起草或修改它至关重要的知识内容。RB, AJ,新泽西,INS、礁、睡衣、捷运,PNL, AAC:最终批准的版本出版。
资金运动神经元疾病协会大不列颠及北爱尔兰;国家卫生研究所(NIHR)树枝石;欧洲共同体的健康第七框架计划(fp7/2007 - 2013;赠款协议编号为259867);AAC收到薪水NIHR痴呆的支持生物医学研究单位在伦敦南部与马氏NHS信托基金会和伦敦国王学院。作者的观点是,不一定NHS, NIHR或卫生部;国王学院精神病学研究所的,伦敦(英国伦敦)。水户目标审判是由Trophos和欧盟第七框架下研究与技术发展项目(MitoTarget-Grant协议健康- f2 - 2008 - 223388)。
相互竞争的利益睡衣是由NIHR支持高级调查员奖。INS:格兰特MNDA收入。礁:个人支付:咨询公司生原体Idec;各种慈善机构支付:格兰特收入。临床试验成本生原体Idec MNDA。睡衣:咨询公司支付从Idec, Cytokinetics公司,赛诺菲-安万特(sanofi - aventis)顶点医药、小野制药。捷运:咨询公司生原体Idec。PNL:咨询公司葛兰素史克和NeuroNova格兰特MNDA收入和树枝石。AAC:个人支付:咨询公司生原体Idec Cytokinetics公司;书的版税,大脑(寰宇一家出版物)和复杂疾病遗传学实验室手册(冷泉港实验室出版社); Institutional payments: Grant income from various charities and governmental organisations.
伦理批准LiCALS研究伦理东南亚研究伦理委员会的批准,参考09 / H1102/15 (Eudract号码:2008-006891-31)。水户市的目标研究道德经拉西德保护des法国人Ile VI-GH Pitie弗尔的参考号码122 - 08 (Eudract 2008-007320-25)。本研究分为完全匿名的二次分析已有的临床试验数据由伦敦国王学院精神病学、护理和助产学研究和伦理委员会,因此不需要伦理批准。
出处和同行评议不是委托;外部同行评议。
数据共享声明的匿名数据LiCALS试验将从MNDA数据库。