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文摘
背景疾病严重程度的分级是有用的预测、决策和资源规划。然而,不常用,验证阶段系统存在肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)。我们的目的是开发一个ALS分期系统(ALS Milano-Torino分段),抓住了观察到的独立、功能的逐步丧失。
方法肌萎缩性侧索硬化症临床里程碑进展被丧失独立性定义四个关键领域的ALS功能评定量表(ALSFRS):吞咽、步行/自我保健,沟通和呼吸。阶段定义如下:阶段0,功能独立参与但没有损失任何领域;阶段1 - 4,失去了独立的领域;第五阶段,死亡。分期标准应用在ALS患者参与护理质量(QOC)研究;端点包括函数(ALSFRS)的生活质量(QOL);短Form-36)和医疗服务成本。Between-stage过渡概率评估QOC研究和碳酸锂的第二个临床研究肌萎缩性侧索硬化症。
结果70/118(59.3%)的参与者QOC研究发展到更高阶段的疾病在12个月内与基线相比阶段。功能(ALSFRS)和生命质量的措施是逆相关疾病阶段。医疗服务成本增加疾病直接相关阶段从0到4 (p < 0.001)。概率从一个给定的过渡阶段在这两项研究的基线通常是最高最大的为下一个阶段。
结论拟议的ALS Milano-Torino分期系统与相关的评估函数,生命质量和医疗服务成本。进一步的研究是必要的来验证该系统。
- 肌萎缩性侧索硬化症
- 的生活质量
来自Altmetric.com的统计
介绍
肌萎缩性脊髓侧索硬化(ALS)是一种特发性神经退行性疾病,影响运动神经元,通常导致症状出现后3年内死亡。1ALS的特点是逐步丧失功能,比如演讲、吞咽、流动性和呼吸。功能等级量表如ALS功能评定量表(ALSFRS)2和ALSFRS-Revised (ALSFRS-R)3是有用的测量功能下降和被用来评估治疗在临床试验中对函数的影响。4 - 8然而,ALSFRS / ALSFRS-R可能不能完全捕捉到后期ALS进展的功能特征9,10没有达成一致的阈值的改变ALSFRS / ALSFRS-R分数被视为一个重要的转折点,功能状态。
定义的离散阶段基于这些临床的疾病进展的里程碑可以为预后是一个有用的工具,治疗决策,评估的医疗质量和资源分配。11分期系统还允许病人和护理人员更好地理解疾病和临床过程。在ALS的案例中,一个有效的分级系统应该与ALS疾病进展和标定有意义的生活质量(QOL)的差异和经济负担。尽管分期系统提出了肌萎缩性侧索硬化症,12,13目前常用的系统是不存在的。缺乏验证的分期系统ALS很难量化程度的临床,治疗干预社会经济或生命质量的影响。
我们试图开发一个ALS分期系统,捕捉观察到逐步丧失独立性和评价的功能和应用ALS患者的临床结果,生命质量和成本。
方法
病人和措施
我们使用数据从医疗服务的质量在肌萎缩性侧索硬化症(QOC)的研究中,14的前瞻性研究连续登记患者(年龄≥18岁和≤80年)从11个意大利ALS中心(2001 - 2002)开发和评估拟议的ALS分期系统。患者纳入QOC研究如果他们遇到El堆渣场修订标准明确,可能或可能的综合性实验室零星的肌萎缩性侧索硬化症。15伦理批准获得从机构审查委员会在每个参与研究中心。排除标准包括参与正在进行的临床试验,家族性肌萎缩性侧索硬化症,ALS +综合症,ALS额颞叶退化和严重的疾病需要护理(如癌症、缺血性心脏病、慢性阻塞性肺疾病及肾功能不全)。
患者2001年2月15日至2002年1月15日,评估研究入口和四个月,8个月和12个月的后续访问。在每个研究访问,ALSFRS患者的功能状态评估问题,健康相关生命质量(HRQOL)使用医疗结果研究36-Item短小精悍的一般健康调查(SF-36),16使用时间表和整体个人生命质量的评价个人QOL-Direct权重(SEIQOL-DW)。17,18这是participant-generated措施,允许生命质量主观的估计被病人。意大利人口的SF-36进行验证。19
直接得到医疗服务成本特别的形式完成了在每个研究访问。病人被要求完成每日日记包括所有使用的卫生系统规定。所有直接成本进行分析,包括住院护理招生,天医院,到医院看病,诊断检查、药物治疗、护理、康复干预,心理支持,由全科医生访问,规定流动艾滋病和沟通。间接成本是不考虑。每个服务的成本从官方获得成本提供的2001 - 2003年意大利国家的卫生系统。
我们检查了between-stage使用QOC研究数据和数据转换的另一项研究中,碳酸锂的介入临床试验在肌萎缩性侧索硬化症(LiTALS研究;EudraCT号码2008-001094-15)的详细方法前面已经出版。20.简单地说,171名患者(年龄≥18岁和≤75年)从意大利ALS研究中心为2008年5月2日至2009年4月15日,在15个月试验比较提出治疗(n = 87)和开始(n = 84)水平的碳酸锂(2008 - 2009)。患者有轻度至中度疾病(ALS发病≤36个月;ALSFRS-R分数:吞咽≥3;切割食物和行走≥2;呼吸能力≥3)和被允许带利鲁唑如果他们一直稳定剂量至少2个月。ALSFRS-R进行随机和随访1个月,3、6、9、12和15。LiTALS研究提前终止是由于缺乏疗效和不良事件的发生。
定义QOC ALS Milano-Torino分期的研究
关键里程碑ALS进展失去独立的函数定义的四个关键领域中包含ALSFRS和ALSFRS-R涉及丧失自主权:步行/自我保健,吞咽,沟通和呼吸(表1)。障碍在每个域是由阈值失去自主权反映在特定ALSFRS问题规模的分数。0的值(低于阈值)或1(高于阈值)被分配,和阶段确定这些值的总和在四个领域。阶段定义如下:阶段0,功能独立参与但没有损失任何领域;阶段1 - 4,失去了独立的领域;第五阶段,死亡(表1)。staging系统名字ALS Milano-Torino分期(ALS-MITOS)。
统计分析
ALS-MITOS阶段计算的每个参与者访问QOC和LiTALS研究。我们检查了ALS阶段的分布在12个月内基线ALS阶段使用描述性统计。ALSFRS分数的分布在每个观察阶段后续评估。转变为每个研究概率的计算是通过马尔可夫模型。21使用方差分析成本数据进行分析。成本数据的趋势和SF-36比较阶段,整个后续使用克鲁斯卡尔-沃利斯检验进行了评估。
结果
在QOC的初步分析研究中,共有130名患者(74年56个雌性,雄性)满足入选标准(图1A)。ALS发病的平均年龄57岁,症状出现时间平均为2.5年(表2)。
(一)病人性格在意大利ALS的医疗保健质量的研究。(B)病人性格LiTALS研究。*包括病人登记但未完成研究终止。肌萎缩性侧索硬化症,肌萎缩性脊髓侧索硬化症;LiTALS,碳酸锂在肌萎缩性侧索硬化症研究。
在QOC研究中,大多数病人(64%)诊断为明确的肌萎缩性侧索硬化症,其次是可能的综合性实验室ALS(22%)和可能的肌萎缩性侧索硬化症(14%)。绝大多数(66%)的患者脊柱ALS发病。在基线,ALSFRS得分均值为24.5(标准差9.7);55%的病人无法移动或需要适应艾滋病,21.5%不能通过言语交流,24.6%的人需要呼吸机帮助肠内喂养和21%。康复疗法(身体和言语治疗)是用于基线67%和20%的患者,分别。使用自适应的助手包括轮椅(28.5%)和步行者(14%)。剩下的姑息治疗的里程碑尚未达成的大多数病人。例如,在基线,只有不到10%的患者求助于家庭护理和心理护理资源,准备了临终关怀或改善或延长寿命(经皮胃造口术管、非侵入式通风或气管切开术)技术。百分之八十的患者使用利鲁唑和40%使用肌酸或维生素E,而使用psychopharmaceutical,抗胆碱能控制流口水或antispasticity药物是罕见的。最后,2%的人群在临终关怀在急诊科和没有使用基线。 A spouse was the primary caregiver for 72% of patients and spent a median of 13 h/day caring for the patient. Thirty-two patients received home healthcare services, of which 60% were private.
在LiTALS研究中,171名患者(71,100男性)发病的平均年龄57年,大多数(75%)脊髓ALS发病和基线的平均ALSFRS-R评分为36.9 (图1B,表2)。研究人口的一个更完整的描述已经发表。20.
在分析QOC基线阶段进展的研究,在130年加入主题,大多数患者在基线在阶段0 (n = 65;50%)或第一阶段(n = 31;23.8%);7.7% (n = 10)在第二阶段,阶段3 3.1% (n = 4)和6.2% (n = 8)第四阶段。在12个月,12个受试者失访。在118名受试者完成了研究或死亡,59.3% (n = 70)的患者在每个阶段的基线疾病已经发展到更高级的阶段(图2)。总体而言,在118名调查对象在12个月内,19.5%的患者在阶段0,22.9%是在阶段1中,17.8%是在第二阶段,第三阶段是5.9%,11.0%是在第四阶段和22.9%是在阶段5(死亡)。在QOC研究中,只有三个病人没有完成SF-36问卷。在域级别,失踪的回复的比例从2%到4%不等。HRQOL的ALS患者一直低于意大利出版规范19跨所有域的SF-36和减少与增加阶段(图3),SF-36身心健康综合得分(平均数±标准差)分别为30.5±10.3,43.3±12.3,分别在基线和减少增加阶段(图3B)。意大利国家卫生服务每人每年平均总成本增加而连续进展到每个阶段(图4)。
ALS阶段在12个月内基线阶段在ALS的医疗质量研究。肌萎缩性侧索硬化症,肌萎缩性脊髓侧索硬化症。
(A) SF-36 ALS阶段域的所有患者护理质量的肌萎缩性侧索硬化症(QOC)研究基线和正常对照组。* n =病人访问,数据由于不同缺失值的数量在不同的领域。__0 - 4 p值趋势,阶段,克鲁斯卡尔-沃利斯测试。(B)综合得分在ALS阶段QOC研究所有患者的基线。组合相比p < 0.001阶段0。‡相比p < 0.01阶段0。肌萎缩性侧索硬化症,肌萎缩性脊髓侧索硬化症。
ALS成本ALS-MITOS阶段* 1年期研究期间的ALS的保健质量研究。*包括所有病人的每一个阶段。肌萎缩性侧索硬化症,肌萎缩性脊髓侧索硬化症;ALS-MITOS,肌萎缩性脊髓侧索硬化症Milano-Torino登台。为药物p < 0.001,检查和治疗。p = 0.009住院。
在分析LiTALS基线阶段发展的研究中,所有的患者在基线阶段0(80.3%)或阶段1中(19.7%),反映了研究招生标准(疾病发作,36个月;轻度到中度残疾,也就是ALSFRS-R值3吞咽,2减少食品和散步和呼吸衰竭3)。总共12个月,22.4%的人在舞台上0,35.5%是在阶段1中,10.5%是在阶段2中,5.3%是在第三阶段,26.3%的人在第五阶段(死亡)。
概率之间的过渡阶段计算的基础上,为每一个研究数据。在QOC研究中,从一个给定的过渡阶段的概率是最高的为下一个最高阶段(图5),有相对较少的实例中,一个阶段是“跳过”。只有四个归复权被观察到,一个从第一阶段过渡阶段0,两个来自第三阶段第二阶段,一个阶段4阶段3。这些归复权与呼吸相关域(2例,降级从呼吸的得分2分3项ALSFRS规模);吃域(一次降级得分1分2的吞咽域);和运动领域(一个案例中,降级的得分1进2敷料域)。死亡的概率增加逐步从阶段0到阶段3和4。应该注意的是,17例患者进行了气管造口术在研究期间或在气管造口术已经包含在这项研究中,这些,只有一个死亡。
(A)的概率之间的过渡ALS-MITOS阶段在ALS的医疗质量研究。(B)概率LiTALS ALS-MITOS之间的过渡阶段的研究。ALS-MITOS,肌萎缩性脊髓侧索硬化症Milano-Torino分期;在ALS LiTALS,碳酸锂。
所示图5B,从一个给定的概率过渡阶段LiTALS研究也通常最高为下一个最高阶段与其他更高或更低的阶段。阶段0、1、3和4的最高概率明显的过渡到下一个最高阶段。患者在0和1的概率较低阶段“跳过”干预的步骤,只有阶段1和2与任何相关的概率回归之前的阶段。然而,病人在第二阶段同样有可能发展到第三阶段或恢复阶段1。死亡的概率显示逐步增加而增加阶段第二阶段,阶段2和3之间保持相对恒定,然后增加到1.0在阶段4。
讨论
我们已经表明,拟议中的ALS-MITOS分期系统,基于验证ALSFRS / ALSFRS-R,确定相关的这些患者的疾病阶段。这种方法分区ALS患者为相关的阶段,根据一些重要的进步生活功能丢失。病人的分布在这些阶段之间的过渡阶段的概率是一致连续的疾病进展与提高阶段。在QOC研究中,ALS患者的生命质量和医疗成本也与ALS-MITOS临床阶段。
这个分期系统的强项在于它是基于ALSFRS / ALSFRS-R,大多数ALS是一种工具已经熟悉临床医生和一个广泛用于临床试验。因此,这种分期系统很容易在临床试验注册作为一个端点允许调查人员评估治疗影响不同ALS阶段不要求额外的评估。
罗氏公司等13提出了一种基于临床分期系统里程碑等症状出现,诊断和随后的疾病进展。他们的系统,基于三级转诊中心的分析,1471例患者临床数据库,展示了整个疾病过程发生的可预测性的里程碑。然而,它与当前系统的不同之处在于,它不是基于独立的关键里程碑定义为损失函数在关键领域对病人的生活,而是在两个临床里程碑很少直接后果与病人相关的关键功能(即诊断、介入第二或第三地区)和两个特定功能的损害或损失(需要胃造口术或非侵入式通风)。另一个暂存系统组成的六个阶段开发促进康复的ALS患者但不一定是有用的确定总体疾病进展并不能应用于疾病进展早期。12
ALSFRS物品的使用作为这个系统的基础应进一步促进回顾性验证研究使用现有的数据库,收集功能规模的数据使用。此外,该系统可提高医生的能力,有一个有意义的讨论与病人和照顾者什么期待随着疾病的进展。此外,资源需求演变发展的疾病,早期诊断需要,中级阶段可能涉及各种专业和后期需要姑息治疗。22因此,验证分期系统应该帮助和资源规划。
虽然这些初步分析可能支持的有效性ALS-MITOS分期系统,重要的是要指出本研究的局限性。例如,它是不可能确定的时间花在基线阶段研究条目,因为之前阶段没有回顾性评估。小样本容量有限的评估阶段的变化分布从基线到后评估时间点和可能太小达成任何明确的结论。阶段转换和分段系统之间的关系和临床结果,如死亡率不能评估由于随访时间短和小样本大小。初始阶段评估可能是长时间的影响从出现症状到研究入口(2.5年在最初的研究)。少数病人的可能性“跳过”阶段或恢复早期阶段可能反映了不同的疾病进展,但是确认可能需要更大的临床数据集的分析,还包括长期的结果(例如,死亡率)。研究数据包括在当前分析也不包括足够数量的患者发病球或球和肢体开始允许任何有意义的比较与肢体肌萎缩性侧索硬化症。最后,因为额颞叶退化患者被排除在外,这系统不捕获的影响认知,ALS的一个重要方面,它是不清楚认知障碍可能影响疾病的分期。
ALS-MITOS系统可能的潜在限制超过补偿的效用,因为它是基于一个有效的和广泛使用的量表。因此,它有可能为临床医生和患者提供有意义的信息。此外,它可以方便地应用于现有数据集,进一步建立其有效性和促进与未来的研究直接比较。进一步调查的过渡阶段和相关的成本和生命质量的变化会增加我们的理解提出系统的效用。
结论
这项研究的结果足够令人信服的进一步保证ALS-MITOS分期系统的评估。
引用
脚注
贡献者交流和通用汽车参与设计QOC和LiTALS研究,在收集和分析和解释患者的数据。女朋友和VB参与设计QOC研究,在收集和分析和解释患者的数据。二LiTALS研究进行统计分析。所有作者回顾了草稿和批准这个手稿提交的最终版本。
资金意大利的医疗质量研究肌萎缩性侧索硬化症是由意大利卫生部(批准号030.3 / RF99.40)。碳酸锂的肌萎缩性侧索硬化症研究支持在意大利只有参与研究中心。生原体Idec为编辑提供了资金支持本文的发展;埃德•帕尔Excel的科学解决方案的初稿写手稿从作者基于输入,和琳达Cirella Excel的科学解决方案copyedited和风格的手稿每日报要求。生原体Idec审核并向作者提供反馈在纸上。作者论文的编辑控制和提供所有内容的最终批准。
相互竞争的利益交流是一个科学顾问委员会生原体Idec Cytokinetics。二作为支付顾问生原体Idec LiTALS研究分析。通用汽车、VB和GF报告没有利益冲突。
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