摘要
客观的记录线粒体疾病患者复杂的“诊断历程”。
方法我们分析了210名罕见病临床研究网络接触登记参与者的数据，这些参与者是生化缺陷患者或自我报告诊断为线粒体疾病的患者，或他们的护理人员。
结果参与者平均看了8.19名临床医生(SD 8.0，中位数5)。关于症状咨询的第一个临床医生通常是初级保健医生(56.7%)，尽管35.2%的参与者最初寻求专科医生。值得注意的是，55.2%的参与者的诊断来自神经科医生，18.2%来自临床遗传学家，11.8%来自代谢疾病专家。大多数参与者(54.6%)在最终的线粒体诊断之前接受了1次或更多的非线粒体诊断。在诊断过程中，84.8%的参与者接受了血液检查，71%的参与者接受了肌肉活检，60.5%的参与者接受了MRI检查，38.6%的参与者接受了尿液有机酸检查。此外，39.5%的参与者进行了线粒体DNA测序，19%的参与者进行了核基因测序，11.4%的参与者进行了全外显子组测序。
结论线粒体疾病患者的诊断过程是复杂而繁重的。它的特点是多次咨询和测试，而且经常有相互矛盾的诊断。这反映了疾病的多样性、诊断的不确定性和临床医生的不熟悉。目前的调查提供了一个重要的基准。其复制在适当的时间间隔将有助于跟踪变化，可能伴随着外显子组检测的普及，更严格的诊断标准，增加患者报告的结果活性，以及有希望的治疗方法的试验。
术语表
- IRB=
- 机构检讨委员会;
- NAMDC=
- 北美线粒体疾病联盟;
- 卡式肺囊虫肺炎=
- 初级保健医生;
- RDCRN=
- 罕见病临床研究网络;
- 韦斯=
- whole-exome测序
线粒体疾病是一组罕见的使人衰弱的遗传疾病，发病率约为4300分之一。1它们是由于影响线粒体氧化磷酸化途径的缺陷，是由线粒体基因组、核DNA或两者的基因突变引起的。2这些疾病具有广泛的多系统表现，通常包括发育异常或退化、肌病、癫痫、痴呆、听力损失、失明、中风、糖尿病和影响儿童和成人的过早死亡。大多数线粒体疾病是进行性的，预后较差。目前有效的治疗方法很少。2
由于其广泛的临床和遗传异质性，线粒体疾病难以可靠地诊断，并且需要代表诊断医生的详细病史和广泛的知识和专业知识。来自临床医生、研究人员和患者的轶事证据表明，在最终得到线粒体疾病的诊断之前，许多患者经历了漫长的折磨，拜访了许多临床专家，接受了其他相互矛盾的诊断，并忍受了重复的，有时是侵入性的检测。此外，误诊也很常见。全外显子组测序(WES)等基因检测越来越普遍，成本迅速下降，再加上对线粒体疾病遗传起源的日益了解，正在改变患者接受线粒体疾病诊断的方式。然而，迄今为止，对线粒体疾病的研究，包括招募患者进行研究研究和临床试验，一直受到其低发病率、异质性和临床医生诊断不足的阻碍。
本研究的目的是通过对自我报告的线粒体疾病患者的调查来增加对这一“诊断奥德赛”的理解。
方法
人口调查
受访者是由美国国立卫生研究院罕见病研究办公室发起的罕见病临床研究网络(RDCRN)患者接触登记处的注册者。这项调查是由RDCRN成员北美线粒体疾病联盟(NAMDC)的研究人员设计和分析的。该研究在2015年10月中旬至2016年1月初进行了2.5个月。机构审查委员会(IRB)批准由位于佛罗里达州坦帕市的南佛罗里达大学的RDCRN数据管理和协调中心获得。符合条件的个人是自行报告线粒体疾病诊断的RDCRN联系登记参与者，或其具有电子邮件地址的护理人员，能够提供知情同意，并能够完成调查。受访者通过NAMDC公共网站(rarediseasesnetwork.org/namdc)。
数据收集
通过电子邮件邀请参与者参与，邀请函描述了调查的目的和时长，并通过电子邮件地址发送给所有RDCRN-NAMDC联系登记处的参与者。每封电子邮件都包含一个唯一的直接链接，这确保了参与者的调查回答可以链接到他们之前提供给RDCRN登记处的基本人口统计数据。参与者使用加密通信链路直接在线输入数据。参与者被要求与首席研究员(J.G.)联系，其联系方式在电子邮件中提供，并提出问题。在数据收集开始1个月后，向未完成调查的合格参与者发送了内容相同的后续电子邮件。
调查(附录e-1，lww.com/NXG/A41)由16-25个问题组成，取决于跳过模式。预计平均完成时间为15分钟。在可能的情况下，调查使用了需要回答“是”或“否”的问题、下拉框和单选按钮，并包括允许自由文本回答的“其他”选项。数据的质量和一致性是通过严格的监测和数据输入的限制来保持的。
标准方案批准，注册和病人同意
使用irb批准的电子同意书在线获取知情同意并记录，确认参与者可以在不影响未来治疗的情况下自由拒绝参加调查或随时退出。为了避免将受保护的健康信息与研究数据联系起来，没有收集参与者的姓名;只记录了个人同意参与的情况。IRB对这项研究的批准是由佛罗里达州坦帕市的南佛罗里达大学提供的。文章中没有引用个人通信。这项调查的RDCRN研究编号为7,352。
特定的目标
该调查旨在解决6个预先设定的问题:
从患者最初注意到线粒体疾病的症状到他们得到线粒体疾病的诊断之间通常需要多长时间?
在接受线粒体疾病诊断之前，患者通常看多少医生?
病人通常接受什么检查?
如果有的话，患者通常会接受哪些其他诊断?
接受线粒体疾病的诊断是如何改变病人的生活的?
如果病人得知他们的线粒体疾病诊断是错误的，会有什么影响?
我们没有收集分子基因检测的结果，因为突变的解释不准确(例如，单杂合常染色体隐性突变有时被认为是患者疾病的原因)。
分析
结果以百分比的频率计数形式报告。数据使用IBM SPSS Statistics version 22 (Armonk, NY)进行分析，所有结果都使用SAS version 9.4进行独立验证。
结果
215名参与者完成了调查。5例未显示临床诊断或生化缺陷，因此被排除，剩下210例进行分析。其中73例(34.8%)报告了生化缺陷和临床诊断;134例(63.8%)仅为临床诊断;3个(1.4%)只是生化缺陷。分子遗传数据没有专门收集，也没有由参与者提供。78名(37.1%)受访者为护理人员，132名(62.9%)受访者为患者。
表1介绍了自我报告的线粒体疾病诊断。最常见的是肌病(21.8%)，其次是慢性进行性外眼肌麻痹(9.6%)，以及线粒体脑肌病、乳酸酸中毒和中风样发作(9.1%)。56名参与者(28.4%)报告了“其他”线粒体疾病。这些参与者输入的疾病种类繁多，虽然有些是下拉列表中没有的已知线粒体疾病，但大多数可以归类为生化缺陷、其他线粒体核基因缺陷或其他继发性线粒体功能障碍的代谢性疾病。
最常见的促使患者去看医生的症状是虚弱(占参与者的62.4%)，其次是疲劳(56.2%)，行走困难(38.6%)，眼睑下垂(32.9%)和协调能力受损(32.4%)。表2提供完整的列表。119名参与者(56.7%)报告首先与他们的初级保健医生(PCP)讨论他们的线粒体疾病症状，74名(35.2%)与专家(17名[8.1%]要么没有回答问题，要么报告首先与PCP或专家讨论他们的线粒体疾病症状)。
只有27名受访者(12.9%)报告说，他们首先与之讨论症状的医生是为他们提供线粒体疾病诊断的医生。在199名回答问题的参与者中，包括与你首次讨论你的症状的医生和诊断你的线粒体疾病的医生，你看过多少医生?，平均谘询医生人数为8.19人(SD = 8.0，中位数= 5)(表3)。
在报告从专家那里得到线粒体疾病诊断的患者中，112人(55.2%)从神经学家那里得到诊断(表4)。其次常见的诊断专家是临床遗传学家(18.2%)和代谢疾病专家(11.8%)(表4)。
178名参与者(84.8%)报告在接受线粒体疾病诊断的过程中进行了血液检测。其中，116人报告了血液乳酸测试，97人报告了丙酮酸测试，103人报告了氨基酸测试，84人报告了他们的血液用于基因测试。其他常见检查包括肌肉活检(71%)、MRI(60.5%)和尿有机酸(38.6%)。
83名参与者(39.5%)报告说，接受线粒体DNA测序是接受线粒体疾病诊断过程的一部分。40例(19%)报告进行了核DNA基因测序，只有24例(11.4%)报告有WES。
170名参与者(81.7%)报告在接受线粒体疾病诊断后开始了治疗管理计划。150人(71.8%)报告称，由于诊断结果，他们加入了患者支持小组、患者倡导小组或其他类型的线粒体疾病患者社区。在那些报告加入患者社区的人中，84.7%的人报告说，他们觉得参与或成为这样一个社区的成员对他们有益。
113名参与者(54.6%)报告在最终接受线粒体疾病诊断之前接受了替代的非线粒体疾病诊断;其中31.9%的人收到了超过1份。最常见的非线粒体诊断总结在表5．在接受非线粒体疾病诊断后寻求不同诊断的最常见的激励因素是参与者对其疾病症状所接受的治疗对他们没有帮助(59名参与者报告)。
最后，参与者被问到:“如果你今天得知你收到的线粒体疾病诊断是不正确的，而你实际上并没有线粒体疾病，这会对你产生什么影响?”在201名应答者中，回答“非常消极”的有23人(11.4%)，“消极”的有42人(20.9%)，“完全不会”的有60人(29.9%)，“积极”的有45人(22.4%)，“非常积极”的有31人(15.4%)。在误诊后，65名预期有负面或非常负面情绪的参与者中，咨询的医生数量低于136名预期没有负面情绪的参与者(中位数为6.5 vs 5.0)。p由于医师数量非正态分布，故2侧Wilcoxon秩和检验为= 0.086)。1.5医生的差异在常规0.05水平上不显著，但在探索性0.10水平上。考虑到相对较小的Ns，我们认为这一结果具有启发性，值得进一步研究。
讨论
结果强调了怀疑线粒体疾病的个体在获得诊断时通常经历的困难、困惑和负担。虽然该调查未能捕捉症状出现和诊断之间通常经过的时间，但从几个答案中可以清楚地看出，获得线粒体疾病诊断的过程通常需要多年和多个医生(平均8.19，中位数5)。诊断延迟有多种原因，例如由于疾病罕见，医生对疾病不熟悉，难以合并为统一诊断的症状的异质性，以及初始症状范围广泛，往往是非特异性的。所有这些因素导致参与者在最终诊断前接受其他非线粒体诊断的比例很高(54.3%)。
参与者报告的检测的种类和数量进一步反映了线粒体疾病诊断的难度。特别值得注意的是，71%的患者报告接受了肌肉活检。直到几年前，这种痛苦的侵入性手术还是通过生化和组织学检测获得明确诊断的最可靠方法。有证据表明，今天的临床医生和研究人员正在远离生化检测，而更多地依赖分子基因检测。3.随着线粒体和核DNA中线粒体疾病的遗传决定因素数量的迅速增加，这一点尤其正确。2计划中的未来调查将有助于跟踪检测实践的变化，并有望确定侵入性检测(如肌肉活检)的减少，以及基因检测的增加，特别是全外显子组和全线粒体DNA测序。4
这项调查证实了大量来自患者和临床医生的轶事证据，即患有线粒体疾病的个体经常得到错误的诊断。考虑到人们对线粒体疾病的了解甚少，最常见的非线粒体诊断是抑郁症和转化等精神疾病，这也许并不奇怪。这进一步强调了卫生保健提供者对诊断的不熟悉，以及在认识到几个非特异性、似乎不相关的症状值得研究时的怀疑。其他报道的非线粒体诊断的表现与线粒体疾病的常见症状完全吻合，也不足为奇。包括纤维肌痛;莱姆病;慢性疲劳综合征，其表现类似于线粒体疾病患者的能量下降状态;多发性硬化症，产生神经系统症状和疲劳;以及胃肠道疾病，导致恶病质和胃肠动力下降，这通常出现在线粒体疾病患者身上。5
事实证明，线粒体疾病诊断对参与者的影响很难量化。大多数患者在确诊后开始了治疗管理计划，6尽管大约五分之一的人没有。缺乏治疗性干预很大程度上是由于很少有可以改善疾病的治疗方法。7此外，28.6%的参与者没有报告加入任何类型的患者支持小组或社区小组。这与之前的一项调查一致，该调查显示，患者的主要支持系统包括其家庭和医疗保健提供者。8
在回答“如果你今天得知你所接受的线粒体疾病诊断是不正确的，而你实际上并没有线粒体疾病，这将对你产生什么影响?”这个问题时，参与者的回答几乎各占一半。与关于治疗管理计划的答案一样，这可能反映了线粒体疾病缺乏可用的治疗方法。由于线粒体疾病的诊断通常不会导致特定的治疗，特别是可能控制症状和改善生活质量的治疗，也许参与者最终会发现他们的诊断无关紧要。在之前的线粒体疾病调查中，8患有遗传证实和非证实线粒体疾病的患者和家庭认为他们的医疗和社会支持存在问题。那些被确诊为基因诊断的人一直认为自己比那些没有确诊的病人要好，这凸显了患有严重未确诊问题的情绪压力和焦虑，以及由于没有得到所需的治疗而在医学界处于不利地位的感觉。
我们的临时发现，看过更多医生的参与者可能更有可能因得知自己的诊断不正确而受到负面影响，一个潜在的解释是，看过更多医生以获得线粒体疾病诊断的参与者花费了更多的精力来寻找答案，并对目前的诊断投入更多。得知这是不正确的，他们将不得不去看另一个医生，这肯定会非常令人沮丧。
这项调查提供了定量数据，证实了许多线粒体疾病患者、研究人员和临床医生长期以来的观点，即线粒体疾病的诊断是困难的、令人困惑的和繁重的。临床医生和研究人员正在努力解决这个问题，比如制定明确和广泛使用的诊断标准，2，3.，9完善基因检测。4，10线粒体疾病患者通过患者倡导组织或作为个人，正在提高对这些疾病的认识。然而，由于线粒体疾病的罕见性和弥漫性，诊断的困难不太可能很快消失。现在或将来，当基因检测在卫生保健系统中得到更广泛的应用时，情况可能会发生变化。鉴于这些进展，继续跟踪线粒体疾病患者奥德赛的变化是很重要的;推进减轻患者负担的工作;并在未来的工作中包括基因测试和一致性表型之间的联系。
优势和局限性
该调查的优势包括试图将问题数量保持在实现调查目标所需的最低数量，并提出清晰、简洁、封闭式的问题，所有这些都是为了提高数据质量。11，12
主要的弱点是自我报告的数据不可靠。尽量减少这种情况的方法包括使用封闭式的是或否问题;使用下拉列表限制其他答案;措辞要谨慎，让问题尽可能清晰明确。
另一个问题是，我们不能确定参与者是否真的患有他们自认为患有的线粒体疾病。解决这一问题的一种策略是排除那些没有明确确认健康专业人员告知他们患有线粒体疾病或生化缺陷的患者。此外，这个问题在某种程度上是有限的。个体受访者是否真的患有线粒体疾病与患者奥德赛的最初阶段无关。受访者最初认为他们可能患有线粒体疾病是至关重要的。最后，我们不能确定诊断是否正确。但这是该领域普遍存在的一个问题，我们希望NAMDC制定和应用严格的诊断标准将缓解这一问题。13通过应用这些标准，包括临床、组织学、生化和分子遗传数据，我们将获得关于明确线粒体疾病患者的诊断过程的更准确的信息。
由于受访者提供的答案有许多组合，因此很难对数据进行进一步的详细分析。例如，210名参与者报告了800多种症状。鉴于此，任何个别症状对结果(如看医生的数量)的影响都无法从统计学上估计:患者表现出的许多其他症状组合会使其复杂化。
该调查未能实现确定线粒体疾病症状出现和诊断之间的典型时间量的目标。这是一个疏忽。回想起来，最好直接向参与者提出这个问题。
作者的贡献
Johnston Grier:研究概念和设计，数据的获取，数据的解释，以及手稿和表格的起草。Michio Hirano和Amel Karaa:研究概念和设计，数据解释，以及手稿和表格的编辑。艾玛·谢泼德:解释数据，统计分析，编辑手稿。John L.P. Thompson:研究概念和设计，数据解释，以及手稿和表格的编辑和修订。
研究资金
本研究由美国国立卫生研究院资助，资助金额为5U54NS078059-06。
信息披露
J. Grier是百时美施贵宝的员工。平野先生获得了美国医学遗传学学院的旅行基金;他是Meves Pharmaceuticals的顾问;曾因参与Stealth BioTherapeutics Inc.、Sarepta Therapeutics Inc.和Biogen的顾问委员会而获得酬金;已获得NIH赠款1U54 NS078059-06和P01 HD080642、Santhera制药公司、Edison制药公司、Arturo Estopinan TK2研究基金、Mileti基金、Nicholas Nunno基金会、美国肌肉萎缩症协会(MDA)和Marriott线粒体疾病临床研究基金(MMDCRF)的研究支持;在哥伦比亚大学(Columbia University)的专利申请中，他被列为发明人;并拥有罕见儿科疾病(RPD)和孤儿药物(ODD)专利，用于线粒体DNA缺失综合征(包括TK2缺乏症)的脱氧核苷治疗。A. Karaa曾担任MitoAction(非营利组织)、联合线粒体疾病基金会(非营利组织)、国家法布里疾病基金会(非营利组织)、mitbridge(商业组织)和Sanofi Genzyme的科学顾问委员会成员;曾任职于NEJM知识+;获得了来自联合线粒体疾病基金会(非营利性)、法布里支持和信息小组(非营利性)和赛诺菲健赞(商业)的旅行资助/演讲酬金;是线粒体医学学会(非营利组织)的董事会成员;获得了美国国立卫生研究院的研究支持;并已从赛诺菲健赞获得资助支持、咨询费和酬金;Shire和Stealth BioTherapeutics提供支持和咨询费;Akros Pharma、Concert、Alexion和Lumleian的咨询费;Reata Pharmaceuticals、Protalix BioTherapeutics的资助;和Mitobridge。E. Shepard报道没有披露。 J. Thompson has received research support from NIH grants 1U54 NS078059-06 and P30 ES009089-15, FDA grant UFDSP00011270, and Novartis Pharmaceuticals. Full disclosure form information provided by the authors is available with the full text of this article at首页Neurology.org/NG．
鸣谢
北美线粒体疾病联盟(NAMDC)是罕见病临床研究网络(RDCRN)的一部分，是NCATS罕见病研究办公室(ORDR)的一个倡议。该联盟由NCATS和NIH合作资助。NAMDC是由国家先进转化科学中心(NCATS)、nds、尤尼斯肯尼迪施赖弗国家儿童健康与发展研究所(NICHD)和膳食补充剂办公室(ODS)通过NIH U54赠款机制共同资助的。此外，NAMDC还从联合线粒体疾病基金会(UMDF)、一个为线粒体疾病患者及其家庭成员服务的患者倡导组织(PAG)和其他私人基金会获得私人资金。NAMDC是罕见病临床研究网络(RDCRN)的一部分，这是罕见病研究办公室(ORDR)的一项倡议。RDCRN由22个研究联盟组成，NAMDC是其中之一。作者感谢参与本次调查的患者和家属的贡献，以及南佛罗里达大学健康信息研究所/RDCRN的Amy Holbert的行政支持。
脚注
资助信息和披露在文章的最后。作者提供的完整披露表格信息可在本文全文中查阅首页Neurology.org/NG．
文章处理费由作者出资。
所有作者对手稿的贡献相同。
- 收到了2017年9月5日。
- 最终接受2017年12月27日。
- 版权所有©2018作者。由Wolters Kluwer健康公司代表美国神经病学学会出版。首页
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