比较左旋多巴的疗效和死亡率数据和左旋多巴结合患者的早期司立吉林,轻微的帕金森病
BMJ1995年;311年doi:https://doi.org/10.1136/bmj.311.7020.1602(1995年12月16日发布)引用这个:BMJ311:1602 1995;
文摘
摘要目的:比较左旋多巴的有效性和左旋多巴治疗早期结合司立吉林,轻微的帕金森病
设计:开放,长远来看,前瞻性随机试验。
设置:在英国93家医院
主题:520年早期帕金森症患者没有接受多巴胺能治疗。
干预措施:治疗与左旋多巴和多巴脱羧酶抑制剂(臂1)或左旋多巴脱羧酶抑制剂结合司立吉林(臂2)。
主要结果测量对连续的评估残疾,不良事件的频率和严重程度,因各种原因而死亡。
结果:后平均5.6年的随访,2臂与臂1中死亡率为1.57(95%可信区间1.09到2.30),和差异在两臂之间的生存是重要的(日志等级测试,P = 0.015)。风险调整年龄和性别比例为1.49(1.02 - 2.16),并对其他基线因素调整后增加到1.57 (1.07 - 2.31)。病人在臂1稍差残疾分数比手臂2,但差异不显著。功能禁用峰值剂量运动困难和开/关波动更加频繁拥2比1。试验过程中所需的剂量的左旋多巴生产优化电机控制臂1中稳步上升(在1年平均日剂量375毫克和625毫克4年),但在手臂中等剂量2没有改变(375毫克)。
结论:左旋多巴结合司立吉林似乎没有赋予在独自左旋多巴治疗早期临床益处,轻微的帕金森病。此外,与联合治疗死亡率更高,产生怀疑其在帕金森病的长期使用。
关键信息
在一个正在进行的试验,我们仅将左旋多巴的疗效和患者的左旋多巴结合司立吉林温和的帕金森病
经过平均5.6年的随访,死亡率高出约60%的病人给予综合治疗比单独给予左旋多巴,这效果的性别与年龄无关
略有残疾分数,与更高的病人给予左旋多巴,但是严重的运动并发症更频繁的病人综合治疗
左旋多巴结合司立吉林似乎对左旋多巴岛没有临床效益,并与联合治疗死亡率更高
关键信息
介绍
左旋多巴与外周多巴脱羧酶抑制剂相结合大大提高了功能性残疾和帕金森氏症患者的生活质量,和25年后其常规引入临床实践仍然是最有效的姑息治疗。然而,它不能阻止潜在的疾病进展的,和长期治疗反应是受到异常不自主运动运动过度的的出现,汽车性能和情绪的波动,和精神的副作用。1虽然没有明确的临床病理的证据表明,外生左旋多巴可能有害的幸存nigral神经元在帕金森病,它已被证明会增加氧化应激在组织文化中,从而巩固理论关注其潜在的神经毒性的病人。2现在也似乎表明,左旋多巴不显著改善帕金森氏症患者的预期寿命。3
最近,有兴趣的抗帕金森病的药物盐酸司立吉林,选择性B型单胺氧化酶抑制剂,可能保护失败nigral神经元在帕金森病和提高寿命。帕金森研究小组报告说,在美国,在疾病的早期阶段,司立吉林延迟的出现帕金森残疾,需要用左旋多巴治疗症状约九个月。4在他们最初出版他们建议司立吉林可能有益影响帕金森病的自然神经保护机制。再跟进,然而,他们得出的结论是,司立吉林确实有效果,症状和运动成绩的恶化是两个月后司立吉林已经停止了。5它提出了司立吉林的假定的神经保护作用可能不仅仅是由于B型单胺氧化酶的抑制,但营养基因表达的影响和改变还可能出现受损的神经元。6然而,司立吉林的抗帕金森病的症状影响和主观DATATOP研究的终点混淆的解释主要发现。7
1985年,帕金森病研究小组开始研究可能的有利影响结合司立吉林与左旋多巴(多巴脱羧酶抑制剂)在帕金森病的自然过程和潜在的优势开始抗帕金森病的多巴胺受体激动剂治疗(溴麦角环肽)。8临时三年报告显示所有三个治疗方案导致基线改善残疾后一年的连续治疗,但功能残疾和体征恶化后三年。9两者之间没有发现显著差异研究武器与左旋多巴,但明显比溴麦角环肽更有效治疗和产生更少的不良反应在治疗的前三个月。然而,药物诱导动作障碍和运动中频繁波动性能大大减少溴麦角环肽治疗组。死亡率无显著差异存在时的三年分析。1994年12月临时分析进一步表明,仅在左旋多巴治疗组死亡率明显不同于左旋多巴治疗的那组率结合司立吉林。因此我们现在的残疾,不良事件的发生率,死亡率的两个研究武器与左旋多巴。
患者和方法
病人
我们招募了782名患者1985年9月至1990年9月。四十个病人被随机招募一些早些时候在伦敦大学学院医院(1982年起)。病人被随机分为三种治疗武器:左旋多巴和多巴脱羧酶抑制剂(臂1),左旋多巴和多巴脱羧酶抑制剂结合司立吉林(臂2),和溴麦角环肽单一疗法(臂3)。
病人有资格列入研究如果他们满足操作标准提出的帕金森病的临床诊断帕金森病脑组织英国银行的社会。10未经处理的任何年龄的患者在临床医师的判断能力,足以值得多巴胺能治疗都有资格加入。之前获得抗胆碱能药物或金刚烷胺的患者和那些被认为是不确定的或不完整的左旋多巴的证据不能容忍也认为适合条目。患者明确,未能应对足够的多巴胺能药物试验和失能认知障碍被排除在外。
研究设计
这项研究得到教师的伦理批准的临床科学、伦敦大学医学院;一些调查人员还寻求当地伦理批准在开始研究之前。五十八调查员——主要顾问神经病学家,老年医学的一些顾问医生有特殊的兴趣帕金森症——参与了这项研究,这是93年NHS医院。
预期死亡率数据是基于肖等人的研究报告死亡率27%,此前6年的跟进和57%,12年一群英国男人和女人用左旋多巴治疗帕金森病。11计算,大约有600人需要随访10年检测治疗之间的死亡率差异30%武器(功率80%,意义5%)。这个数字被选中,是因为在一个开放的、不受控制,回顾性调查Birkmayer等显示死亡率减少30%相比,与司立吉林的一组病人服用左旋多巴和一群病人服用左旋多巴。12
治疗
随机的病人分成三种治疗方案是由一个独立的协调使用随机数字表。13每个病人知情同意后,调查人员打电话给审判办公室随机代码,而随后以书面形式确认。
治疗手臂1由62.5毫克的左旋多巴和benserazide每日三次,饭后服用。剂量就增加到125毫克,每日三次,并保持至少三个月前被认为是进一步增加。进一步增加和维护被留给个人调查,但治疗的目的是达到一个满意的改善症状和功能障碍最低的可能的左旋多巴的剂量。
治疗手臂2开始5毫克司立吉林早上一周后,连续三周每天两次5毫克。左旋多巴和年底benserazide添加相同的方式研究臂1,和司立吉林继续在同一剂量。
治疗手臂3溴麦角环肽被孤独。晚餐后的起始剂量为2.5毫克。这是增加了速度不超过2.5毫克每隔两天30毫克每日三分剂量餐。增加每周不超过10毫克然后由最大剂量的40毫克每日三次。
如果外周多巴胺的副作用发生在任何研究武器调查员负责在自由开出domperidone外围多巴胺拮抗剂,20毫克每日三次。
结果测量
主要结果测量是死亡率和致残率的差异。患者在基线评估,然后每三到四个月,尽可能的主要研究者,最好是在病人的近亲之一。残疾评估与Hoehn Yahr规模,14西北大学残疾的规模,15和12项韦伯斯特评定量表16修改,以包括其他参数的平衡,从椅子上。不良反应的发生和严重程度,包括运动困难,性能波动(开/关),和清晨肌张力障碍——记录;运动障碍、肌张力障碍和运动波动的严重程度被评为在0 - 3在每个访问。
临时分析进行了每年一次的计划从一开始研究。当重要的结果发现在用于临时测试他们被审判委员会审查,决定是否通知所有人员,以出版。
病人记录标记为死亡率在NHS中心登记。死亡证明的死因被分配由人口普查办公室和调查按照世界卫生组织的规则。
病人无法忍受试验药物或获得有用的功能改善(初步改进20%或更多的等级量表和持续改进平均水平以上的残疾)可以再随机试验的不同部门或撤回。患者被认为是在本报告只与原来的随机。患者退出试验评估每年为残疾和不良事件。分析残疾、副作用的发生率和死亡率每年进行一次使用水平的意义,重复测试的账户。分析1994年12月显示显著差异仅在左旋多巴之间死亡率和左旋多巴和司立吉林水平用于临时测试,并且决定把进行一个完整的分析的结果测量这两个治疗组。死亡率的差异之间的溴麦角环肽的胳膊,另外两个研究武器并不重要,因此没有溴麦角环肽的手臂的试验结果提出报告。研究人员第一次被告知这些结果在1995年4月的一次会议上。
统计分析
主要分析意图的基础上进行了治疗,包括所有520名患者最初随机臂1或臂2无论他们是否随后退出治疗。评估基于跟踪的死亡率到1993年底,而其他所有的分析是基于跟进,直到1994年12月。跟进是受限制的死亡率,因为可能会有延迟收到死亡通知NHS中央登记。
死亡率在每个臂计算通过使用总人年的跟踪每个研究臂作为分母。数年的跟踪每个病人是计算时间从进入审判日期到下列之一:死亡日期;1993年12月如果已知活着在这一天(1994年被一名调查员或“标记”NHS中央注册);日期最后活着如果失去跟进和足够的信息使萎靡不振的发生(通常是去年被一名调查员的日期)。八个病人研究臂臂2中1(左旋多巴)和五个病人(左旋多巴和司立吉林)跟进。死亡率在两臂与χ相比2分析测试(临时),日志等级测试和kaplan meier生存曲线。17调整了年龄、性别和其他基线预后因素与Cox比例风险模型,和差异实际上由子组测试包括在模型中交互项。
平均致残率治疗相结合的调查显示初始改善前三个月后平仓在接下来的12个月,经过一年的随访平均得分显示大约恒定速率的下降。9因此决定分析致残率都通过所有的平均值在第四年的跟进和评估以平均每个主题的最近的两个评估(最后得分)。协方差分析是用来评估治疗组之间的差异的致残率,包括基线分数作为协变量。分析的“最后得分”,几个月的跟进也包含在任何不同的模型来调整长度的跟进。
副作用的发生率是计算人均率跟踪初始随机治疗后,和意义测试日志等级测试。运动困难的严重程度和波动性能相比(开/关的影响)也在两臂四年的跟进。左旋多巴剂量的差异测试Mann-Whitney U测试。
结果
治疗组对记录的基线特征相似的年龄,性别,帕金森症,持续时间和基线致残率。9
的平均日剂量左旋多巴在臂1和臂2跟进一年是375毫克,而平均剂量分别为420毫克和352毫克。9在三年的平均剂量左旋多巴在臂1 500毫克(平均566毫克)和375毫克(平均423毫克)在臂2中,确认延迟和温和的左旋多巴抽出司立吉林,一个重要的影响平均差在143毫克剂量左旋多巴在两臂之间。在四年的差异在两臂之间的左旋多巴的剂量增加了进一步的结果需要更多的左旋多巴在臂1(中等剂量625毫克,意味着635毫克)而臂2中的中等剂量保持不变在375毫克(平均460毫克)。每日剂量的手臂1的平均数是4.59(范围3 - 12)和臂2是4.00(范围2 - 12)。
共49例(32臂1和2)的诊断试验过程中修正。这些患者中分析反映临床实践,在现在接受了,四分之一的患者会治疗帕金森病之前建立正确的诊断。修订的诊断在18例多系统萎缩,帕金森痴呆综合征(路易体病理或阿尔茨海默病)在9个,进行性核上的麻痹(Steele-Richardson-Olszewski综合症)8、特发性震颤一分为二,掩盖了抑郁两个,脑积水在一个交流,额叶脑膜瘤,作家的抽筋,酗酒,有机精神病,脑血管疾病在一个,而不是指定的四个。
表1给出了主要原因退出了审判。不良反应的数量大得多比胳膊臂2中1,表明结合司立吉林左旋多巴的数量可能会增加不良反应。在四年的跟踪约30%的病人在武器1和2已经退出了这项研究。37违反协议的手臂1(左旋多巴孤独),28日是由于引入司立吉林出版后帕金森研究小组的结果。4两个病人从臂臂1和一个病人2再次随机的另一个武器。
死亡率
表2显示了死亡的人数和死亡率的两个治疗组,和图1显示了kaplan meier曲线。平均随访研究死亡率为5.6年。死亡率的比例臂2(左旋多巴司立吉林)与臂1(左旋多巴)为1.57,而生存在两臂之间的差异显著(日志等级测试,P = 0.0152)。风险调整年龄和性别比例为1.49(95%可信区间1.02到2.16)。对其他基线因素调整后(预处理程度的残疾,帕金森症,持续时间和年进入审判)的风险比增加到1.57 (1.07 - 2.31)。因此臂2患者的死亡率高出60%,在臂1中,没有证据表明这种治疗效果不同性别或年龄。
累积百分比的死亡在治疗手臂1(左旋多巴)和臂2(左旋多巴和司立吉林):kaplan meier估计
确定臂2中的超额死亡率时发生患者还接受他们最初的随机治疗,死亡率数据也分析了“治疗”的方法,尽管这种方法更受偏见。死亡是只包括病人时发生,如果他们还接受最初的治疗(70 120人死亡)。病人已从最初的治疗,跟踪计算的年入境日期撤军日期从最初的治疗。死亡率的比例臂2与臂1是1.44(0.89 - 2.33),类似于获得的主要意图治疗分析。
表3显示了武器1和2的死亡原因:帕金森病是最常见的死亡原因记录下来。尸检确认可用的诊断是只有少数人死亡。
残疾
韦伯斯特致残率的分析显示一个类似的模式,早些时候报道,9和致残率武器1和2之间的差异经过四年的跟踪不显著,虽然手臂1比手臂有稍差的分数2(见表4)。类似的数据被分析西北大学残疾量表。图2表明,平均而言,病人在两个手臂1和臂2返回对其预处理程度的残疾了四年的跟进。
表5显示长期运动并发症的发病率,大约40%的患者在臂1和臂2电机波动和运动困难。这两个后期并发症通常,但不总是,发生在一起。的严重性interdose运动困难,然而,在臂2;40%的动作障碍被评为中度或严重,相比之下,只有25%的手臂1。严重的开/关效果也更常见的手臂2;他们占33%的记录振荡,相比之下,23%的手臂1。
讨论
死亡率之间的绝对差臂2(左旋多巴司立吉林)和手臂1(左旋多巴单一疗法)是18.6每1000例患者年,相当于一个额外的死亡的病人接受左旋多巴和司立吉林每54病人治疗一年。我们发现没有证据表明这一效应与患者的年龄或性别不同,和危险比率为男性和女性和年轻和老年患者都是相似的。kaplan meier曲线表明,死亡率的差异开始在第三年的跟进,但这个解释应该谨慎,因为审判没有足够的权力来检测早期死亡率的差异。
可能的偏见
死亡本身作为一个终点显然不能有偏见,但事实上,这项研究是开放提高了医生的知识的患者的治疗有可能间接影响到个人护理,可能通过影响决定是否撤回一个特定的病人出现不良事件或显示恶化对治疗的反应。然而,如果是这样的话,也许有人会认为,一个“治疗”分析将产生不同的结果,而这给了一个类似的风险比。恶化的患者数量取消,因为反应两臂不存在很大差异,事实上更多的病人被禁止用左旋多巴治疗,因为司立吉林的不良反应。
此外,我们没有先验的理由相信病人接受左旋多巴和司立吉林会比服用左旋多巴单一疗法更糟;相反的是预测从先前的研究报道。412Birkmayer等的研究12然而,有几个主要的缺陷,包括回顾,non-randomised设计。通过而不致盲的偏见在我们的研究中也不可能作为一个希望,如果有的话,是用左旋多巴治疗和司立吉林。没有差别的疾病严重程度两组在治疗开始之前,和多变量分析表明,风险比其他预后因素调整后进一步增加。
左旋多巴的效果
有趣的是,平均日剂量左旋多巴的手臂2(左旋多巴和司立吉林)没有增加/四年的持续跟进。调查人员在自由增加左旋多巴的剂量,他们希望以达到最佳的运动控制。所需的剂量左旋多巴在臂1(左旋多巴)从中间增加一年的治疗后每天375毫克到625毫克一天后四年。臂2表示左旋多巴的剂量不变抽出250毫克的平均经过四年的持续治疗。
两个研究类似的恶化的致残率武器和严重的动作障碍和电动机振荡的频率增加臂2这一发现使得它不太可能是出土文物,相关的调查人员不愿增加左旋多巴的剂量与司立吉林结合使用时。它还提供了进一步的证据对司立吉林的一个重要症状效果作为慢性治疗和显示出一个有趣的可能性,该药物可能会变得不那么挑剔B型单胺氧化酶。与左旋多巴保留效果与司立吉林最近报告了其他的随机对照试验。1819
进一步的研究
关键问题是左旋多巴和司立吉林和增加死亡率之间的关系是真正的因果。我们的受试者是早期患者,轻微的帕金森病的平均寿命在随访期间只略高于普通人群。(与英格兰和威尔士的死亡率相比,每年调整,性,和乐队,五年年龄标准化死亡率为所有三个审判的武器是1.42(95%可信区间1.23到1.65)。)臂2中的死亡率上升的具体原因还有待确定。司立吉林早期不良事件的数量增加,可想而知,它可能对心血管和脑血管系统有害的影响。例如,在DATATOP研究心脏节律紊乱的发生率更高的患者在司立吉林。5
医院的案例记录详细的评论和全科医生记录提出了患者死亡的一个独立审查将会由一个神经学家,全科医生,是一位老年病学专家,流行病学家。这个小组将盲目的死因分类基于死亡证书。此外,我们正在进行自主的测试功能和测量说谎和站在患者血压和脉搏仍然参与审判。我们也探索司立吉林不良药物相互作用的可能性和5 -羟色胺再摄取抑制剂和其他精神药品可能相关的因素,尽管5 -羟色胺被认为是a型单胺氧化酶的底物。似乎不太可能有些高剂量左旋多巴的手臂1的研究可能会降低死亡率,因为两组患者类似的残疾和当前可用的信息不显示任何重要的区别在帕金森氏症患者的死亡率与最大耐受剂量左旋多巴治疗和那些submaximum剂量从一开始。20.
结论
我们得出结论,综合治疗患者与左旋多巴和司立吉林温和,以前未经治疗,帕金森病似乎赋予没有检测到临床对左旋多巴治疗中获益。此外,死亡率显著增加患者给予左旋多巴和司立吉林。这是第一个研究报告这样的发现。死亡率的分析需要其他正在进行的研究是否可以证实这一发现。
同时我们试验的患者手臂2(左旋多巴和司立吉林)将被告知我们的结果和建议司立吉林撤出他们的治疗方案。然后将回顾这些病人三个月后,他们的残疾和左旋多巴的要求重新评估。随后他们将每年进行评估,进一步死亡率数据基于意图将获得治疗。我们还打算继续遵循病人手臂1(左旋多巴)和臂3(单溴麦角环肽)。
帕金森病研究小组的成员的英国人招募和病人:R雅培,N纳杰,巴里,G H Boddie P布拉德伯里,C克拉克R, R Clifford-Jones, R Corston, E奎奇立P奎奇立R宰杀,J迪克,C埃利斯,G Elrington L Findley T福勒,J Frankel,大风,C Gardner-Thorpe W吉布,J D吉布森,J M吉布森,戈德温-奥斯仃,R R格林伍德,R难的,哈利,C霍克斯,霍金斯,M Hildick-Smith, R休斯,L Illis J Jestico K Kafetz, R Kapoor C Kennard R骑士,R Kocen,利兹,P N利,R莱顿,L Loizou D mcmahon C马斯登,W迈克尔J·米切尔,P孟氏,P默多克,W帽子之一种,P Overstall, D公园,J D Parkes, Pentland B、D帕金,R Ponsford, N奎因,M罗森,J Rees, M稻奥克斯利,D Riddoch,舍恩曾F D牧羊人,G船尾,萨默斯B, C特恩布尔,特纳,年代Vakil, C的病房里,怀特利和威廉姆斯。
我们感谢J,讲师统计,流行病学和公共健康系,伦敦大学医学院,统计的建议。我们感谢Y Ben-Shlomo博士,讲师在临床流行病学、伦敦大学医学院,额外的建议和帮助。
脚注
资金我们感谢英国帕金森症学会和罗氏产品的持续的金融支持和不列颠制药和山德士产品无条件的赞助。
的利益冲突一个也没有。