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  1. 研究
  2. 之间的联系……
  3. 酒精与心血管疾病的相关性:基于个体参与者数据的孟德尔随机分析
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研究

酒精与心血管疾病的相关性:基于个体参与者数据的孟德尔随机分析

BMJ2014；349doi:https://doi.org/10.1136/bmj.g4164(2014年7月10日发布)引用如下:BMJ2014; 349: g4164
  1. 迈克尔·V·霍姆斯，助理教授(联合第一作者)123.，
  2. 卡洛琳·戴尔，研究员(联合第一作者)4，
  3. 路易莎Zuccolo，人口健康科学家研究员5，
  4. 理查德J西尔弗伍德医学统计学讲师46，
  5. Yiran郭，研究助理78，
  6. 你们郑调查科学家9，
  7. 大卫Prieto-Merino医学统计学讲师4，
  8. 阿巴斯Dehghan，助理教授10，
  9. Stella Trompet，高级研究员11，
  10. 安德鲁·黄，高级学习经理12，
  11. 阿拉娜Cavadino,统计学家13，
  12. 达格玛Drogan,科学家14，
  13. Sandosh Padmanabhan,读者15，
  14. 李姗姗，博士后研究员16，
  15. Ajay Yesupriya健康科学家17，
  16. Maarten Leusink，博士研究生18，
  17. 约翰Sundstrom资深流行病学家19，
  18. Jaroslav A Hubacek资深科学家20.，
  19. Hynek Pikhart，高级讲师21，
  20. 丹尼尔·斯维尔德罗，临床科学家1，
  21. Andrie G Panayiotou公共卫生讲师22，
  22. 斯维特拉娜·A·博林斯卡娅首席研究员23，
  23. 克里斯·菲南, bioinformatician1，
  24. 索尼娅·沙阿，博士后研究员24，
  25. Karoline B Kuchenbaecker他是遗传流行病学研究助理25，
  26. 蒂娜沙，博士后研究员1，
  27. (Jorgen Engmann，数据管理器1，
  28. Lasse Folkersen，博士后研究员26，
  29. 每埃里克森他是心血管医学教授26，
  30. Fulvio Ricceri流行病学家，研究员28，
  31. 奥尔米蓝德教授,27，
  32. 卡洛塔萨塞尔多特医学流行病学家28，
  33. 戴尔·M·甘伯,研究员29，
  34. 司Rayaprolu,研究员30.，
  35. 欧文·罗斯，副教授30.，
  36. 石碑克劳克兰，数据管理器31，
  37. 奥尔加Vikhireva，研究助理21，
  38. 两种Sluijs，助理教授32，
  39. 罗伯特·A·斯科特资深研究科学家9，
  40. 维拉Adamkova，部门负责人33，
  41. 莱昂闪烁他是老年医学教授34，
  42. Frank M van Bockxmeer他是心血管遗传学实验室主任35，
  43. 克里斯汀权力流行病学和公共卫生教授13，
  44. 佩德罗Marques-Vidal他是内科副教授36，
  45. 汤姆·米德他是流行病学名誉教授4，
  46. 迈克尔G土拨鼠他是伦敦大学学院卫生公平研究所所长37，
  47. 何塞·M·费罗神经学教授首页3839，
  48. 索非亚Paulos-Pinheiro硕士研究生4041，
  49. 史蒂夫·E·汉弗莱斯他是伦敦大学学院心血管遗传学教授42，
  50. 菲利帕J塔木德他是心血管遗传学教授42，
  51. 艾琳·马特奥·里奇，博士后研究员43，
  52. Niek Verweij，博士研究生43，
  53. 艾伦Linneberg教授,44，
  54. 茶Skaaby，博士研究生44，
  55. 彼得·A·Doevendans首席心脏病专家45，
  56. Maarten J Cramer心脏病顾问医生45，
  57. 皮姆·范德·哈斯特,心脏病434647，
  58. 奥拉夫·H·克朗格尔他是药物流行病学方法副教授18，
  59. 妮可·F·道林,流行病学家17，
  60. 安娜·F·多明尼克罗马医学教授15，
  61. 之一Meena Kumari他是生物和社会流行病学教授1，
  62. 安德鲁·尼克莱德斯他是血管外科名誉教授，名誉教授484950，
  63. 科妮莉亚Weikert，科学家，组长14，
  64. (Heiner波音教授，系主任14，
  65. 沙Ebrahim公共卫生教授4，
  66. 汤姆·R·冈特生物信息学和分子遗传学高级讲师5，
  67. 杰奎琳·F·普莱斯他是流行病学的临床读者31，
  68. 佬司Lannfelt教授,51，
  69. 安妮Peasey他是社会流行病学的讲师21，
  70. Ruzena Kubinova，中心负责人52，
  71. Andrzej Pajak教授，系主任53，
  72. 索非亚Malyutina教授，实验室负责人5455，
  73. 米哈伊尔一世教授、导演5456，
  74. Abdonas Tamosiunas，高级研究员57，
  75. Anke H Maitland-van der Zee，副教授18，
  76. 保罗·E·诺曼，温斯洛普教授58，
  77. 格雷姆·J·汉基他是温斯洛普神经学教授首页5960，
  78. 曼努埃拉·M·伯格曼,科学家14，
  79. 阿尔伯特·霍夫曼流行病学教授10，
  80. 奥斯卡·H·弗兰科他是预防医学教授10，
  81. 杰基·库珀，高级研究员61，
  82. 任何人Palmen，高级研究员42，
  83. Wilko施皮尔，血管内科医生62，
  84. 皮姆·德容,放射科医师63，
  85. 戴安娜栏项目他是生命过程流行病学教授和MRC单元主任12，
  86. 丽贝卡•哈代他是流行病学和医学统计学教授，也是MRC项目负责人12，
  87. Andre G Uitterlinden他是复杂遗传学教授10，
  88. 阿凡·伊克拉姆他是神经流行病学副教授10，
  89. 伊恩•福特他是生物统计学教授64，
  90. 依琳娜海波伦他是营养和遗传流行病学教授136566，
  91. 奥斯瓦尔多·P·阿尔梅达他是研究主任，老年精神病学教授和温斯洛普主席346768，
  92. 尼古拉斯J韦勒姆他是MRC流行病学部门的教授和主任9，
  93. Kay-Tee新加坡他是临床老年学教授69，
  94. 安德斯Hamsten，教授兼IMPROVE学习小组的组长*2670，
  95. 莉莎·洛特·N·侯赛因，高级研究员44，
  96. 安妮Tjønneland，研究负责人71，
  97. 简·S·托尔斯特鲁普，研究项目主任72，
  98. Eric Rimm他是流行病学和营养学副教授7374，
  99. Joline W J Beulens，助理教授32，
  100. Monique Verschuren，副主任75，
  101. 夏洛特·奥兰-莫雷他是遗传流行病学助理教授32，
  102. 马丁·H·霍夫克尔他是分子遗传学教授76，
  103. S Goya Wannamethee流行病学教授77，
  104. Peter H Whincup他是心血管流行病学教授78，
  105. 理查德•莫里斯医学统计学和流行病学教授77，
  106. 阿斯特丽德·M·维森特，部门负责人407980，
  107. 休·沃特金斯他是心血管医学教授和系主任8182，
  108. 马丁Farrall他是心血管遗传学教授8182，
  109. J沃特·朱科玛他是心脏病学教授11，
  110. 詹姆斯Meschia医生调查员29，
  111. L Adrienne Cupples他是生物统计学教授8384，
  112. 斯蒂芬·J·夏普，高级统计师9，
  113. Myriam Fornage他是分子医学和人类遗传学教授85，
  114. 查尔斯Kooperberg，正式会员86，
  115. 安德烈·Z·拉克鲁瓦流行病学教授86，
  116. James Y Dai，生物统计学准会员86，
  117. 马修·B·兰克特里，博士后研究员87，
  118. 大卫·S·西斯科维克他是负责研究的高级副总裁88，
  119. 埃里克·乔根森研究科学家89，
  120. 邦妮的春天他是预防医学教授和主任90，
  121. 约瑟夫Coresh流行病学教授91，
  122. 李赟，医学和博士培训生7，
  123. Sarah G Buxbaum，助理教授92，
  124. 帕梅拉·J·施赖纳教授,93，
  125. R柯蒂斯·埃里森医学和公共卫生教授94，
  126. 蔡永信教授,95，
  127. 桑杰·R·帕特尔他是医学副教授96104，
  128. 苏珊歧视教授,96，
  129. 安德鲁·D·约翰逊，首席研究员84，
  130. 罗恩·C·胡格芬他是医学助理教授97，
  131. Hakon Hakonarson她是儿科副教授和基因组学主任7，
  132. 杰罗姆·罗特、导演、教授98，
  133. Eric Boerwinkle教授、导演99，
  134. 保罗·贝克他是遗传流行病学和生物信息学教授32One hundred.，
  135. 米卡Kivimaki他是社会流行病学教授21，
  136. 福克特·W·阿瑟伯格心脏病顾问医生4547101，
  137. Naveed Sattar他是代谢医学教授102，
  138. 黛比·A·劳勒流行病学教授5，
  139. 约翰·惠塔克他是GSK负责统计平台和技术的教授和副总裁4103，
  140. 乔治·戴维·史密斯他是MRC综合流行病学部门的主任5，
  141. 肯尼斯·穆卡马尔，一般内部主义者104，
  142. 布鲁斯·M·Psaty教授,105106，
  143. 詹姆斯·G·威尔逊他是生理学和生物物理学教授107，
  144. 莱斯利·A·兰格，副教授108，
  145. Ajna Hamidovic，助理教授109，
  146. Aroon D Hingorani他是遗传流行病学教授1，
  147. Børge G Nordestgaard教授,110188金宝慱官网下载112，
  148. 博巴克市周围马丁洪灾显得尤为严重流行病学教授21，
  149. 大卫·里昂流行病学教授4，
  150. 克劳迪娅Langenberg，学术临床讲师9，
  151. 汤姆·M·帕默医学统计学助理教授113，
  152. 亚历克斯·P·赖纳研究教授86，
  153. 布兰登·J·基廷他是儿科和外科助理教授27，
  154. 弗兰克Dudbridge他是统计遗传学教授4，
  155. 胡安·P·卡萨斯流行病学教授14
  156. 我代表InterAct联盟
  1. 1英国伦敦大学学院流行病学与公共卫生系心血管科学研究所遗传流行病学组
  2. 2美国费城宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院宾州移植研究所外科，PA19104
  3. 3.宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院临床流行病学和生物统计学中心，费城，美国
  4. 4伦敦卫生与热带医学院流行病学与人口健康学院，英国伦敦WC1E 7HT
  5. 5MRC综合流行病学单位(IEU)在布里斯托尔大学，奥克菲尔德楼，布里斯托尔BS8 20亿，英国
  6. 6伦敦卫生与热带医学院统计方法中心，伦敦，WC1E 7HT，英国
  7. 7美国费城儿童医院艾布拉姆森研究中心应用基因组学中心
  8. 8深圳市盐田区北山工业区华大国际有限公司邮编:518083
  9. 9英国剑桥阿登布鲁克医院代谢科学研究所MRC流行病学组
  10. 10荷兰鹿特丹伊拉斯谟医学中心流行病学科
  11. 11荷兰莱顿大学医学中心心内科
  12. 12伦敦大学学院终身健康和老龄化MRC单位，英国伦敦
  13. 13儿童流行病学和生物统计学中心，伦敦大学学院儿童健康研究所，英国伦敦
  14. 14德国人类营养研究所Potsdam-Rehbrücke, Arthur-Scheunert-Allee 114-116, 14558 Nuthetal，德国
  15. 15格拉斯哥大学医学、兽医和生命科学学院心血管和医学科学研究所，英国格拉斯哥G12 8TA
  16. 16哈佛大学公共卫生学院流行病学系，波士顿，马萨诸塞州，美国
  17. 17美国疾病控制和预防中心流行病学、监测和实验室服务办公室公共卫生基因组学办公室，亚特兰大，佐治亚州30333
  18. 18荷兰乌得勒支大学乌得勒支药物科学研究所药物流行病学和临床药理学分部
  19. 19乌普萨拉大学医学部，乌普萨拉大学医院，瑞典乌普萨拉SE-751 85
  20. 20.临床和实验医学研究所实验医学中心，维登斯卡1958/9，布拉格4,14021，捷克共和国
  21. 21伦敦大学学院流行病学和公共卫生系，英国伦敦，WC1E 6BT
  22. 22塞浦路斯国际环境和公共卫生研究所与塞浦路斯科技大学哈佛公共卫生学院合作，塞浦路斯利马索尔3603号
  23. 23俄罗斯科学院瓦维洛夫普通遗传学研究所，莫斯科，俄罗斯
  24. 24伦敦大学学院遗传研究所，遗传环境与进化系，伦敦，WC1E 6BT，英国
  25. 25剑桥大学公共卫生和初级保健系癌症遗传流行病学中心，英国剑桥
  26. 26动脉粥样硬化研究单元，分子医学中心，医学系，卡罗林斯卡学院，斯德哥尔摩，瑞典
  27. 27隆德大学临床科学系，Malmö，瑞典
  28. 28意大利都灵10129，圣乔瓦尼·巴蒂斯塔医院和癌症预防中心(cpo -皮埃蒙特)癌症流行病学科
  29. 29梅奥诊所神经内科，杰克逊维尔，佛罗里达32224，美首页国
  30. 30.神经科学科，梅奥诊所佛罗里达，杰克逊维尔，佛罗里达州，美国
  31. 31爱丁堡大学人口健康科学中心，英国爱丁堡EH8 9AG
  32. 32荷兰乌得勒支大学医学中心朱利叶斯健康科学和初级保健中心
  33. 33临床和实验医学研究所预防心脏病科，布拉格4,14021，捷克共和国
  34. 34西澳大利亚健康与老龄化中心，西澳大利亚大学医学研究中心，澳大利亚珀斯
  35. 35临床生物化学系，皇家珀斯医院和西澳大利亚大学外科学院
  36. 36瑞士洛桑CHUV内科，内科
  37. 37伦敦大学学院卫生公平研究所，流行病学与公共卫生学系，伦敦WC1E 7HB，英国
  38. 38里斯本医学大学分子医学研究所，1649-028葡萄牙里斯本
  39. 39圣玛丽亚医院神经科服务中心，1649-035，葡萄牙里斯本
  40. 40里卡多·豪尔赫，1649-016年葡萄牙里斯本
  41. 41里斯本科学大学，1749-016年，葡萄牙里斯本
  42. 42心血管遗传学中心，伦敦大学学院心血管科学研究所，英国伦敦
  43. 43荷兰格罗宁根大学医学中心心脏病科
  44. 44预防和健康研究中心，丹麦首都区，格洛斯鲁普大学医院，格洛斯鲁普，丹麦
  45. 45荷兰乌得勒支乌得勒支大学医学中心心肺部心内科
  46. 46荷兰格罗宁根大学医学中心遗传学系
  47. 47Durrer心脏遗传学研究中心，icin -荷兰心脏研究所，乌得勒支，荷兰
  48. 48血管筛查和诊断中心，阿伊奥斯多梅提奥斯，尼科西亚，塞浦路斯
  49. 49伦敦帝国理工学院血管外科，SW7 2BX，英国
  50. 50塞浦路斯心血管疾病教育和研究信托基金，尼科西亚，塞浦路斯
  51. 51乌普萨拉大学公共卫生与护理科学系，乌普萨拉大学医院，瑞典乌普萨拉SE-75185
  52. 52国家公共卫生研究所卫生监测中心，捷克共和国布拉格100 42号
  53. 53雅盖隆大学医学院公共卫生研究所流行病学和人口研究系，波兰克拉科夫31-531号
  54. 54俄罗斯医学科学院西伯利亚分院内科和预防医学研究所，俄罗斯新西伯利亚，630089
  55. 55新西伯利亚国立医科大学内科，俄罗斯新西伯利亚630091
  56. 56新西伯利亚州立大学医学院，俄罗斯新西伯利亚630090
  57. 57立陶宛健康科学大学心脏病研究所人口研究系，考纳斯LT-50161，立陶宛
  58. 58西澳大利亚大学外科学院，珀斯，澳大利亚
  59. 59澳大利亚珀斯查尔斯·盖尔德纳首页爵士医院神经内科
  60. 60西澳大利亚大学医学和药理学学院，内德兰兹，珀斯，澳大利亚
  61. 61伦敦大学学院心血管科学研究所心血管遗传学中心，英国伦敦WC1E 6JF
  62. 62荷兰乌得勒支乌得勒支大学医学中心血管医学系
  63. 63荷兰乌得勒支大学医学中心放射科
  64. 64英国格拉斯哥大学罗伯逊生物统计中心
  65. 65南澳大利亚大学人口健康学院和桑瑟姆健康研究所，澳大利亚阿德莱德5000
  66. 66南澳大利亚健康和医学研究所，澳大利亚阿德莱德SA5000
  67. 67西澳大学精神病学与临床神经科学学院(M573)，澳大利亚珀斯6009
  68. 68澳大利亚珀斯皇家珀斯医院精神科
  69. 69剑桥大学初级保健和公共卫生与初级保健系，英国剑桥
  70. 70瑞典斯德哥尔摩卡罗林斯卡大学索尔纳医院分子医学中心
  71. 71丹麦癌症协会，哥本哈根Strandboulevarden，丹麦
  72. 72南丹麦大学国家公共卫生研究所，丹麦哥本哈根
  73. 73美国马萨诸塞州波士顿，哈佛大学公共卫生学院流行病学系和营养系
  74. 74美国马萨诸塞州波士顿，布里格姆妇女医院和哈佛医学院网络医学钱宁分部
  75. 75国家公共卫生和环境研究所，比尔托芬，荷兰
  76. 76荷兰格罗宁根大学医学中心和格罗宁根大学分子遗传学病理和医学生物学系
  77. 77伦敦大学学院初级保健与人口健康系，伦敦，英国
  78. 78人口健康研究所，圣乔治，伦敦大学，英国伦敦
  79. 79古尔本基安科学研究所，葡萄牙奥伊拉斯P-2780-156
  80. 80生物图-生物多样性、功能和综合基因组学中心，FCUL校区，葡萄牙里斯本1749-016
  81. 81英国牛津大学惠康信托人类遗传学中心
  82. 82英国牛津大学心血管医学系
  83. 83波士顿大学公共卫生学院生物统计系，美国马萨诸塞州波士顿
  84. 84国家心肺和血液研究所的弗雷明汉心脏研究，弗雷明汉，马萨诸塞州，美国
  85. 85美国德克萨斯大学休斯顿健康科学中心分子医学研究所
  86. 86公共卫生科学部，弗雷德哈钦森癌症研究中心，西雅图，华盛顿州98109，美国
  87. 87麦克马斯特大学医学系，加拿大安大略省汉密尔顿L8S4L8
  88. 88纽约医学院，美国纽约10021
  89. 89Kaiser Permanente北加州研究部，奥克兰，加州，美国
  90. 90西北大学范伯格医学院预防医学系，芝加哥，伊利诺伊州，美国
  91. 91美国马里兰州巴尔的摩市约翰霍普金斯大学布隆伯格公共卫生学院流行病学系
  92. 92杰克逊州立大学健康科学学院，杰克逊，美国
  93. 93明尼苏达大学公共卫生学院，明尼苏达州明尼阿波利斯市，美国
  94. 94美国马萨诸塞州波士顿市，波士顿大学医学院埃文斯医学系，预防医学和流行病学
  95. 95美国明尼苏达大学检验医学与病理学系
  96. 96布莱根妇女医院睡眠和昼夜节律紊乱科;哈佛医学院，美国波士顿
  97. 97贝勒医学院医学系动脉粥样硬化与血管医学部，美国德克萨斯州休斯顿77030
  98. 98转化基因组学和人口科学研究所，洛杉矶生物医学研究所和儿科，加州大学洛杉矶分校医学中心，托伦斯，美国
  99. 99美国德克萨斯大学休斯顿健康科学中心公共卫生学院流行病学研究室
  100. One hundred.荷兰乌得勒支大学医学中心分子医学中心医学遗传学部
  101. 101英国伦敦大学学院人口健康科学学院心血管科学研究所
  102. 102英国心脏基金会格拉斯哥心血管研究中心，格拉斯哥大学，英国
  103. 103遗传学，研发，葛兰素史克，英国斯蒂夫尼奇
  104. 104美国马萨诸塞州波士顿贝斯以色列女执事医疗中心
  105. 105美国华盛顿州西雅图市华盛顿大学医学、流行病学和卫生服务系心血管健康研究小组
  106. 106群体健康研究所，群体健康合作社，西雅图，华盛顿州，美国
  107. 107美国密西西比州杰克逊市密西西比大学医学中心生理与生物物理系
  108. 108北卡罗来纳大学教堂山医学院遗传学系，美国北卡罗莱纳州教堂山27514
  109. 109新墨西哥大学药学院，Albuquerque, NM, USA
  110. 110哥本哈根一般人口研究，Herlev医院，哥本哈根，丹麦
  111. 188金宝慱官网下载丹麦哥本哈根哥本哈根大学哥本哈根大学医院健康科学学院
  112. 112丹麦哥本哈根大学医院Herlev医院临床生化科
  113. 113英国考文垂华威大学华威医学院健康科学部
  1. 通信:J P Casas，流行病学和公共卫生学院，伦敦卫生和热带医学院，伦敦WC1E 7HT，英国Juan-P.Casas在{}lshtm.ac.uk
  • 接受2014年5月21日

摘要

客观的使用乙醇脱氢酶1B基因中的rs1229984变体(ADH1B)作为研究酒精在心血管疾病中的因果作用的工具。

设计56项流行病学研究的孟德尔随机荟萃分析。

参与者261 991名欧洲人后裔，包括20 259例冠心病和10 164例中风事件。数据可于ADH1BRs1229984变体、酒精表型和心血管生物标志物。

主要指标冠心病和中风的优势比与ADH1B在所有个人和酒精消费类别中存在差异。

结果的a等位基因携带者ADH1Brs1229984与非携带者相比，每周饮酒量少17.2%(95%置信区间15.6% ~ 18.9%)，酗酒流行率低(优势比0.78(95%置信区间0.73 ~ 0.84))，饮酒量少(优势比1.27(1.21 ~ 1.34))。Rs1229984 a -等位基因携带者收缩压较低(- 0.88(- 1.19至- 0.56)mmhg)，白细胞介素-6水平较低(- 5.2%(- 7.8至- 2.4%))，腰围较低(- 0.3(- 0.6至- 0.1)cm)，体重指数较低(- 0.17(- 0.24至- 0.10)kg/m2)。Rs1229984 a等位基因携带者患冠心病的几率较低(优势比0.90(0.84 - 0.96))。的保护性联想ADH1Brs1229984 a -等位基因变异在所有酒精消费类别中保持不变(异质性P=0.83)。虽然没有发现rs1229984与合并的中风亚型有关联，但a等位基因携带者发生缺血性中风的几率较低(优势比0.83(0.72 - 0.95))。

结论与没有遗传变异的人相比，具有与不饮酒和低饮酒相关的遗传变异的人有更有利的心血管状况和更低的冠心病风险。这表明，减少饮酒量，即使是轻度或中度饮酒者，也有益于心血管健康。

介绍

酒精是导致死亡和残疾的第五大风险因素，占因疾病损失生命年的4%。1虽然酒精对肝硬化、损伤、肝癌、结肠直肠癌、乳腺癌和上呼吸道癌症等疾病的有害影响已经得到了坚定的证实，2关于轻度或中度饮酒对冠心病和中风风险的潜在保护作用仍不确定。3.45观察性研究一直报告说，与不喝酒的人相比，轻度或中度饮酒的人患心血管疾病的风险更低，67患病风险最低，每周约为12-25个英国单位，而大量和更危险的饮酒与患病风险增加有关，因此形成了众所周知的U型关联。28然而，与少量或适量饮酒相关的明显的心脏保护作用可以解释为不饮酒者的潜在健康状况不佳导致心血管风险升高，9或者是生活方式或与轻度或中度饮酒相关的社会因素造成的混淆。10

最广泛提出的酒精保护心脏作用的机制是增加高密度脂蛋白(HDL)胆固醇。11然而，HDL胆固醇与心血管事件相关的因果性质尚不清楚。1213虽然在实验研究中已经报道了酒精对高密度脂蛋白胆固醇的升高作用，11样本量小，随访时间短，意味着现有研究可能存在偏差，削弱其有效性。

在缺乏可行的随机试验来证实或反驳少量或适量饮酒对心脏的保护作用的情况下，另一种方法是使用一种遗传变异作为酒精摄入量的代理。这种被称为孟德尔随机化的方法避免了观察性研究的一些关键限制，因为遗传变异的分配与潜在混杂因素有关是随机的，而且基因型不受疾病的影响(废除反向因果关系)。1415乙醇脱氢酶1B基因的一个非同义单核苷酸多态性(rs1229984)ADH1B)，它编码ADH1B酶，ADH1B酶提供酒精代谢的主要途径，16与对酒精摄入的脸红反应、较低的正常酒精摄入量和血液乙醇水平有关，17同时，成年饮酒者的酒精依赖风险也较低1819和青少年,19这导致在之前的孟德尔随机化研究中选择这种单核苷酸多态性作为遗传工具，这些研究调查了酒精在高血压和各种癌症中的作用。20.212223我们提出了一个国际合作的结果，使用ADH1BRs1229984变体作为一种仪器，在超过26万人中调查酒精与心血管生物标志物和事件的关系。

方法

财团的成立

考虑到rs1229984遗传变异在广泛可用的基因分型平台(如Illumina-metabochip, Illumina-immunochip或全基因组关联平台(最近的平台除外)中没有表现出来，我们最初将重点放在包含这种单核苷酸多态性(SNP)的IBC Cardiochip阵列的基因分型研究上。通过与转化医学与治疗学研究所(ITMAT) Broad Institute CARe联盟(IBC)心脏芯片阵列(B J Keating)的设计师联系，24合著者)，我们联系了所有基于该阵列的人群基因分型研究。随后，我们与过去合作过的一系列基因研究小组建立了联系，并向他们发送了一份简要的提案，描述了研究的总体目标，包括在他们的研究中进行从头基因分型。在以前的出版物中使用该变体的欧洲血统人群的一小部分研究也被确定并纳入了该联盟(详情可参阅bmj.com附录中的表S1)。此外，我们检查了公开可用的财团，如CARDIoGRAMplusC4D (www.cardiogramplusc4d.org)，发现苏格兰民族党不在这些联盟之列。

我们纳入了来自56项研究的261 991名欧洲血统参与者的个人参与者数据(见附录)。所有参与者均提供书面知情同意书，并由当地伦理委员会批准参与研究。伦敦卫生与热带医学学院伦理委员会批准了二级数据分析的伦理批准(申请号5905)。

酒精的特征

主要的酒精特征是每周英制单位的酒精量(1英制单位相当于0.57美制单位或10毫升(7.9克)乙醇)，这是我们使用每项研究的问卷数据得出的(附录中的表S2)。我们还评估了总体饮酒状况(饮酒者v研究对象的不饮酒者)、研究具体的酒精消费量前十名(男性和女性分别)和酗酒史(详情见补充方法2.1)。γ-谷氨酰转移酶被用作大量饮酒的标志。

临床结果

主要临床事件为偶发性和流行性(包括致命和非致命)冠心病。次要临床结局为中风和2型糖尿病。中风包括所有亚型，包括偶发和流行(包括致命和非致命)病例。在一个子样本中，关于缺血性中风的信息也是可用的。对于2型糖尿病，我们将分析限制在流行病例，除了一个嵌套的病例队列，包括偶发病例。25每项研究结果的精确定义见附录表S3。

基因型的属性

基因分型平台、基因分型频率、Hardy Weinberg平衡P值和呼叫率(中位数为98.8%)ADH1Brs1229984(所有研究均直接基因分型)列在附录表S1和图S1中。

统计分析

每项研究都采用了标准的分析协议，以产生一致的数据集。在每项研究中使用个体参与者数据进行分析，然后使用元分析汇集各个研究。由于每项研究收集的变量不同，并非所有研究都被纳入所有分析(附录图S2)。我们将分析限制在欧洲血统的个体，数据为ADH1BRs1229984基因型，年龄，性别，和任何一个感兴趣的结果。所有非正态分布连续变量，包括单位/周酒精，均采用自然对数变换。对于这些性状，对数尺度上的平均差异被取幂，以产生相对差异，然后转换为百分比差异。

在28项研究的131 490名个体中，我们调查了酒精消费量(log单位/周)与心血管生物标志物和潜在混杂因素之间的关系形态。统计细节载于附录2.2的补充方法。

对于所有的遗传分析，由于rs1229984 a等位基因的低患病率(rs1229984 a等位基因的平均携带率:7%)，我们使用了一个主导模型:来自一个或两个罕见a等位基因携带者的数据被汇集起来，并与g等位基因纯合的个体(参考组)进行比较。我们首先量化了rs1229984 a等位基因对酒精特征、生活方式和社会因素的影响，以验证我们的酒精消费仪器。然后，我们研究了rs1229984 a等位基因与几种可能介导酒精对心血管事件影响的心血管生物标志物的关系。最后，我们评估了rs1229984 a等位基因对冠心病、联合中风亚型(以及单独的缺血性中风)和2型糖尿病的影响。

对于连续性状，分别对rs1229984 a等位基因携带者和非携带者进行均值和标准差分析。对于二元性状，估计rs1229984 a等位基因携带者与非携带者的对数优势比和标准误差。在每项研究中计算所有的效应估计值，然后使用固定(默认)和随机效应元分析进行汇总。研究间的异质性采用I2．26

如果饮酒与心血管事件之间的U型关联是真实的，那么rs1229984 a -等位基因携带者的事件率的比较(与已发表的研究中饮酒的减少有关)20.)和非携带者之间的差异会因酒精消费的大类而有所不同。轻度至中度饮酒者(>0至<21单位/周)，ADH1Brs1229984 a -等位基因携带者的冠心病事件风险较高，而重度饮酒者(≥21单位/周)的冠心病事件风险较低。同样地，这种酒精消费量的分层也将有助于验证ADH1Brs1229984 a -等位基因变体作为酒精消费的特定工具，因为预计在不饮酒者中携带rs1229984 a -等位基因变体对心血管特征或事件没有影响，或者考虑到从自我报告的问卷中正确分类长期不饮酒者的已知困难，其影响大大减弱。27因此，我们重复了酒精摄入分层的遗传分析(无(0单位/周)、轻度至中度(>0至<21单位/周)和重度(≥21单位/周);从观察性研究中选择分层来代表酒精和心血管事件的U型关联)，并使用元回归研究酒精类别和rs1229984 a-等位基因的影响之间是否存在趋势(详情见附录补充方法2.3)。对潜在混杂因素进行同样的分层分析，以调查是否通过酒精分层再次引入混杂。28对于单位/周的酒精消费(我们的主要酒精表型)，我们还根据酒精问卷的类型进行了亚组分析(根据消费问题是否单独询问饮料类型(如啤酒、葡萄酒、烈酒)。v所有饮料加起来)。进行探索性亚组分析，以评估研究特征的影响，包括性别、平均年龄、地理区域、Hardy Weinberg平衡、基因型平台、DNA提取年份，以及该研究是否有助于观察分析。

为了研究群体分层的潜在残留混杂，我们对来自IBC CardioChip阵列的主成分进行了调整24在有可用数据的研究中(详见补充方法2.4)。在全基因组关联研究中评估rs1229984与心血管危险因素相关的单核苷酸多态性之间的连锁不平衡混淆29可能会扭曲rs1229984的相关性，我们使用了Whitehall-II队列30.(包括IBC CardioChip24和MetaboChip31平台)。

在目前的手稿中，我们没有进行工具变量分析来估计因果影响，因为现有的方法假设暴露和结果之间存在线性关联，这可能不适用于酒精和心血管疾病。

分析在Stata v13.0 (StataCorp, Texas, USA)中进行。所有报告的P值都是双面的。

结果

我们研究了59项研究，其中56项纳入了本次合作。在这三个被排除的研究中，有两个(INTERHEART和INTERSTROKE)因为与现有项目重叠而拒绝参与，第三个(CoLaus)因为rs1229984遗传变异没有直接基因分型而被排除。

在我们分析的261 991名参与者中，48%为女性，每项研究的平均年龄为58岁(范围26-75岁)(附录表S4)。每项研究中饮酒单位的中位数见表S4。共发生20 259例冠心病事件，10 164例中风(4339例缺血性中风)和14 549例2型糖尿病(表S5)。所有研究中连续性状的均值和分布见表S6-S8。酒精和心血管危险因素之间的观察分析报告在附录的补充结果部分和图S2和S3中。

遗传关联分析

ADH1B和酒精消费

与非携带者相比，rs1229984 a -等位基因携带者每周饮酒单位更少(- 17.2%单位/周(95%置信区间- 18.9%至- 15.6%))，且处于饮酒量前三分之一的几率更低(优势比0.70(0.68至0.73))。Rs1229984 a等位基因携带者酗酒的几率也较低(优势比为0.78(0.73至0.84))，自我报告戒酒的几率较高(优势比为1.27(1.21至1.34))，γ-谷氨酰转移酶水平较低(−1.8%(−3.4%至−0.3%))(表1)⇓)。

当按年龄、性别、地理区域、Hardy Weinberg平衡P值以及酒精问卷是否针对特定饮料(附录图S4)或排除a -等位基因携带者比例为>10%(约>5%小等位基因频率;资料可按要求提供)。考虑到平均值周围的不确定性，对rs1229984 A等位基因携带者与非携带者的平均酒精量(对数尺度上)进行了meta回归分析，表明of的比例效应是恒定的ADH1Brs1229984对酒精量的变化(图S5)。在我们的样本中，带菌者和非带菌者的标准差非常相似(图S6)，这也支持了这一点。

表1

遗传变异之间关联的汇总估计ADH1Brs1229984 (a等位基因携带者v非携带者)和酒精消费的测量。(总结效应估计来自固定效应元分析)

查看该表:

ADH1B和心血管生物标志物

与非携带者相比，rs1229984 a等位基因携带者的收缩压更低(- 0.88(- 1.19至- 0.56)mmhg)。与此相一致的是，rs1229984 a等位基因携带者患高血压的几率也较低(104 570例;优势比0.94(0.91比0.98))。Rs1229984 a等位基因携带者白细胞介素-6(- 5.2%(- 7.8% ~ - 2.4%))、C反应蛋白(- 3.4%(- 5.7% ~ - 1.1%))、体重指数(- 0.17 (- 0.24 ~ - 0.10)kg/m2)和腰围(- 0.34(- 0.58至- 0.10)厘米)。Rs1229984 a -等位基因携带者的非高密度脂蛋白胆固醇浓度也较低(−0.03(−0.05至−0.01)mmol/L)(表2⇓)。

表2

遗传变异之间关联的汇总估计ADH1Brs1229984 (a等位基因携带者v非携带者)和心血管生物标志物。(摘要效应估计来自固定效应元分析，除非另有说明，否则报告为平均差异)

查看该表:

时的效果ADH1Brs1229984 a -等位基因对这些心血管特征的影响被酒精摄入量分层，观察到差异影响。在重度饮酒者(≥21单位/周)中，rs1229984 a等位基因携带者比非携带者平均少摄入17.2%的酒精，与轻度至中度饮酒者和非饮酒者相比，这些心血管特征的降低更为明显(图1)⇓)。相比之下，根据实验室程序或研究特征的探索性亚组分析，rs1229984对这些心血管特征的影响没有系统性差异(58个比较中有52个P>0.05;附录图S7)。

Fig 1 Meta-analysis pooled estimates of the association between ADH1B rs1229984 (A-allele carriers v non-carriers) and cardiovascular disease biomarkers showing association on crude analysis, stratified by alcohol intake

">图1

图1荟萃分析汇集了之间的关联估计ADH1Brs1229984 (a等位基因携带者v非携带者)和心血管疾病生物标志物在粗略分析中显示相关，按酒精摄入量分层

虽然我们观察到rs1229984 a -等位基因携带者有更高的甘油三酯水平(1.6%(0.7%至2.6%))，但这种影响没有被酒精类别所改变(图1)⇑)。

rs1229984 a等位基因携带者与非携带者HDL胆固醇浓度(−0.004(−0.012至0.003)mmol/L)无总体差异。然而，在最高酒精消费类别中观察到rs1229984 a -等位基因携带与HDL胆固醇之间的关联，但与观察结果的预期方向相反(0.04(0.02至0.06)mmol/L;附录图S8)。(也就是说，观察性研究中HDL胆固醇与酒精消费量的对数线性关联(图S3)表明，如rs1229984 a等位基因携带者所观察到的，酒精消费量的减少应与HDL胆固醇水平的降低有关。)在通过实验室程序和主要研究特征进行的亚组分析中，我们观察到来自北欧的rs1229984 a等位基因携带者HDL胆固醇水平较低(−0.04(−0.05至−0.02)mmol/L)。由于这种地理特异性可以反映北欧以外样本的剩余群体分层，我们对非北欧个体子集的主成分进行了调整。rs1229984 a -等位基因与高密度脂蛋白胆固醇之间关联的未调整模型(标准差差0.02(95%置信区间−0.02至0.06))与人群结构调整模型(标准差差0.01(−0.03至0.05))没有差异(图S8)。载脂蛋白A1也观察到类似的无效结果(附录表S9)。

Rs1229984 a -等位基因携带与颈动脉内膜内侧厚度、左室肥厚心电图、纤维蛋白原、血管性血友病因子、因子VII、空腹血糖、脑钠肽原激素n端或脂蛋白(a)总体无相关性(附录表S9)。对于这些特征，当对饮酒或其他探索性亚组进行分层时，观察到类似的无效结果(48个比较中有47个P>0.05，数据可根据要求获得)，除了空腹葡萄糖和脂蛋白(a)，与其他酒精类别相比，重度饮酒者的相关性更明显(异质性P值分别为0.05和0.01)(图S9)。

ADH1B和生活方式因素

rs1229984 a等位基因的携带与体育活动无关，但显示出较高的吸烟几率(优势比1.06(95%置信区间1.02至1.09)。然而，与是否吸烟的相关性与观察分析中观察到的方向相反，与烟草接触的其他定量测量如每天卷烟量、包装年或可替宁水平没有观察到相关性。Rs1229984 a等位基因携带者受教育总年限较高(标准差差0.04(95%置信区间0.01 ~ 0.08))。无差异效应ADH1B在按酒精摄入量分层(这使得按酒精分层不太可能引入偏倚)或其他探索性亚组(所有比较的P>0.05)(附录中的图S10和S11)中，任何生活方式因素的影响都得到了确认。

ADH1B和心血管事件

Rs1229984 a等位基因携带降低冠心病的发病几率(优势比0.90(95%可信区间0.84 ~ 0.96,I2=17%))(图2⇓及附录图S12)。在≥1000例冠心病事件的研究中(4项研究共8374例冠心病事件)，冠心病的比值比为0.81 (0.72 - 0.91,I2=0%)(表S10)。当分析仅限于不饮酒者时，相关性为零(优势比0.98(0.88至1.10))，而在饮酒者(>0单位/周酒精)中，rs1229984 a等位基因携带者降低了冠心病的几率(优势比0.86(0.78至0.94))。这与将联想归因于ADH1B变异主要是由于饮酒所致。将饮酒者类别进一步细分为轻度(>0至<7单位/周)、中度(≥7至<21单位/周)和重度(≥21单位/周)，显示所有酒精类别的变体具有相同的保护作用(异质性的P值=0.83;图2⇓)，表明在饮酒人群中，在不同饮酒水平的冠心病风险方面，rs1229984 a等位基因携带者和非携带者之间没有差异。

">Figure2

图2荟萃分析汇集了之间的关联估计ADH1Brs1229984 (a等位基因携带者v非携带者)和冠心病，并按酒精摄入量分层

虽然rs1229984 a等位基因与合并卒中亚型没有关联(优势比0.98(0.90至1.07))(图3⇓)，当分析仅限于缺血性脑卒中亚型时，rs1229984 a等位基因携带者发生缺血性脑卒中的几率较低(优势比0.83(0.72 ~ 0.95))(附录图S13)。rs1229984 a -等位基因与2型糖尿病之间没有关联(优势比1.02(0.95 - 1.09))(图3⇓)。

">图3

图3荟萃分析汇集了之间的关联估计ADH1Brs1229984 (a等位基因携带者v非携带者)和中风(联合亚型)以及2型糖尿病，并按酒精摄入量分层

关联的随机效应估计ADH1B所有结果与固定效应模型相似(附录图S4-14)。

群体结构的调整并没有改变rs1229984 a等位基因的相关性(图S15-16)。该基因变异与之前报道的任何心血管特征全基因组关联研究的位点均不存在连锁失衡(表S11)。

讨论

主要研究结果

在这项大规模孟德尔随机化分析中，我们发现，与该等位基因的非携带者相比，rs1229984 a等位基因的携带者饮酒水平较低，血压、炎症生物标志物、肥胖指标和非高密度脂蛋白胆固醇水平较低，患冠心病的几率也较低。与之前的观察和实验研究相反，我们的研究表明，具有较少饮酒遗传倾向的个体，无论他们是轻度、中度还是重度饮酒者，患冠心病的几率都更低，而不是更高。此外,ADH1B基因型与2型糖尿病、HDL胆固醇水平或凝血标志物无相关性。

rs1229984 a等位基因与不饮酒和饮酒量有很强的相关性。我们的分析表明，rs1229984 a等位基因在广泛的酒精量范围内对酒精量有恒定的比例影响，这一事实支持了这样一种观点，即大量饮酒文化中的社会压力不太可能压倒遗传变异对酒精消费量的影响。20.值得注意的是，rs1229984 a等位基因是所有类型的自我报告饮酒行为的代表，包括量，在每项研究中处于前三分之一的饮酒者，豪饮和戒酒，它还显示出与肝酶γ-谷氨酰基转移酶(重度酒精摄入的客观标志)水平相关。这证实了rs1229984在孟德尔随机化分析中适合作为酒精消费量的非特异性遗传代理。因此，我们的研究结果并不是针对某一种特定类型的酒精行为，而是反映了不同的酒精接触模式的组合，尽管这些模式在方向上是一致的(即a等位基因导致更低的酒精消费量)。

对于总体上显示出与rs1229984 a等位基因相关的心血管特征，不饮酒者的相关性为零或显著降低，而与轻度或中度饮酒者相比，重度饮酒者的相关性更为明显。在这种基因变异的影响只能通过饮酒来解释的假设下，这是意料之中的。

从观察性研究中看到的U型关联，我们预计，对于低于最低点(12-25单位/周)的饮酒者，减少17.2%的酒精消费量(对应于rs1229984 a等位基因携带)将导致冠心病风险小幅增加，而对于饮酒量高于最低点的人，类似的酒精消费量减少将导致冠心病风险降低。然而，与这些预期相反的是，我们发现低于最低点的个体，具有较少饮酒的遗传倾向，在所有类型的饮酒中，患冠心病的几率都较低(图2)⇑)，这让人们对酒精对心脏的保护作用提出了质疑。

本研究的优点和缺点

这项国际合作的主要优势是样本量大，可获得详细的酒精表型数据，以及心血管危险因素和主要心血管事件的全面资料库。将研究纳入合作的过程，包括主要未发表的数据，意味着研究结果不太可能受到发表偏倚的影响。标准化分析方案的使用进一步提高了研究结果的可靠性。

缺乏联想的ADH1Brs1229984 a -等位基因与HDL胆固醇水平的关系是意外的。原则上，未能检测到与高密度脂蛋白胆固醇的联系可能是由于缺乏动力。然而，这是不太可能的，因为rs1229984与一些性状(如C反应蛋白或白介素6)相关，而酒精摄入对这些性状的影响较小，而且遗传分析的样本量比高密度脂蛋白胆固醇的样本量小几倍(附录图S2)。我们广泛的亚组和硅片分析也表明，实验室技术、研究中使用的酒精问卷类型或连锁不平衡的混杂不太可能解释总体的零效应。在北欧的研究中，我们确实发现了rs1229984 a等位基因携带与HDL胆固醇的关联。尽管这表明非北欧研究中缺乏相关性可能是由于人口分层造成的，但使用主成分分析对人口结构进行调整并没有揭示相关性，因此这是一个不太可能的解释。

我们也没有发现rs1229984 a等位基因与凝血标记物、2型糖尿病和中风的联合亚型之间的关联。关于凝血标记，这些结果似乎更可靠的纤维蛋白原，亚组分析证实。对于因子VII和血管性血友病因子，样本量的减少限制了我们排除小影响的能力。

虽然我们观察到rs1229984 a等位基因与2型糖尿病和血糖浓度的总体无相关性，但一项基于饮酒量的分层分析显示，在重度饮酒者中，rs1229984 a等位基因携带者的血糖水平较低，且与2型糖尿病存在方向一致的关系。有趣的是，我们并没有观察到重度饮酒者对冠心病携带者有更强的保护性关联ADH1B正如我们观察到的心血管危险因素。这可能反映了由于大量饮酒阶层中冠心病事件较少而导致的权力下降。中风事件的数量相对较少是一个重要的限制，合并中风亚型的使用也可能掩盖了酒精在病理或病因亚型上的一些差异关联，正如最近观察性研究的概述所表明的那样。7在这种情况下，值得注意的是，在一个子集的研究中，我们发现rs1229984 a等位基因与减少缺血性中风的几率有关，但这需要复制。

孟德尔随机化研究的优点之一是，这种设计不太容易出现观察性研究的一些偏差。与观察性分析显示酒精与体育活动和不同程度的吸烟有关相比，32rs1229984 a等位基因与身体活动或任何更精确的吸烟暴露测量(香烟/天、包年或可替宁水平)无关。然而，观察到与二元吸烟/从不吸烟特征的关联，但这与与冠心病的关联方向相反，因此不太可能解释rs1229984 a等位基因与降低冠心病风险的关联。还有一些证据表明受教育年限的差异，虽然影响的大小很小，但这需要进一步的调查。

与其他研究相比较的优点和缺点

我们的研究结果与东亚人的研究结果进行了比较，使用了乙醛脱氢酶2基因的rs671遗传变异(ALDH2)，这些研究也表明酒精与血压、体重指数和非高密度脂蛋白胆固醇水平有关。2122然而，其与冠心病事件的相关性尚不清楚ALDH2只在小型研究中进行了分析。2122与我们的发现相反，ALDH2在亚洲血统的个体中，rs671与HDL胆固醇水平有关。21在欧洲ALDH2Rs671变异是单形的，不能用于孟德尔随机化，因此以前的研究使用了ADH1B基因型研究酒精对心血管疾病的影响。20.233334我们的结果不仅重复了ADH1B血压和体重指数从较小的数据收集，但扩大心血管特征的数量，并包括主要的血管事件。金宝搏188手机app鉴于我们的大样本量，我们能够确定与其他心血管特征(非高密度脂蛋白胆固醇、白介素6和C反应蛋白)的关联，最值得注意的是，我们能够首次检测到与冠心病的关联。

两者有一个共同的特征ALDH2和AHD1B孟德尔随机化是在编码酒精代谢酶的基因位点内使用遗传变异。在这两个例子中，基因变异导致接触乙醛的改变，乙醛是一种酒精的代谢物，会引起不愉快的症状，被认为是拥有等位基因的个体不同饮酒行为的原因。35因此，对使用酒精代谢酶基因变异的孟德尔随机化分析的简单解释是，它类似于对更多与更少酒精接触的长期随机试验。

研究的意义:可能的解释和临床医生和政策制定者和其他研究人员的影响;你的研究如何促进更好的决策

这些数据表明，具有较少饮酒遗传倾向的欧洲血统个体患冠心病和缺血性中风的风险较低，几种既定和新出现的心血管疾病危险因素的水平较低。这些发现表明，减少饮酒量，即使是轻度或中度饮酒者，也可能有益于心血管健康。因此，我们的研究结果挑战了观察性研究中报道的轻度至中度饮酒对心脏保护作用的概念，并表明这种作用可能是由于残留混杂或选择偏差造成的。

悬而未决的问题和未来的研究

虽然联想了ADH1B在不饮酒者中，与冠心病的变异与不饮酒者为零相容，而在饮酒者中，这种相关性更明显。未来获得大规模人群研究，如英国生物银行和中国嘉多利生物银行研究，将有助于最大限度地减少酒精暴露的潜在测量误差，并提供足够多的冠心病事件，以复制我们的发现，特别是按酒精状态分层的分析。但也将允许对中风亚型进行更详细的检查。

关于这个话题我们已经知道了什么

  • 观察性研究表明，大量饮酒对心血管健康有害，而少量或适量饮酒可能具有保护作用

  • 然而，对于轻度和中度饮酒者的研究结果可能是由于无法解释的偏见

这项研究补充了什么

  • 在对超过26万名参与者的分析中使用的遗传方法表明，酒精脱氢酶1B基因变异的携带者(ADH1B研究发现，与较少饮酒量相关的人患冠心病的风险降低，并且在所有水平的饮酒量中都保持了这一情况

  • 根据孟德尔随机化原则，这些研究结果表明，减少饮酒量，即使是轻度或中度饮酒者，也有益于心血管健康

笔记

引用如下:BMJ2014; 349: g4164

脚注

  • InterAct联盟和IMPROVE研究小组的成员在补充附录中列出。

  • 我们感谢Kieran McCaul博士(西澳大利亚健康与老龄化中心，西澳大利亚大学医学研究中心，珀斯，西澳大利亚，澳大利亚)帮助分析男性健康研究(HIMS)队列。

  • 贡献者:所有共同作者都满足ICMJE 2013年建议中概述的建议。所有共同作者都为工作的概念或设计或工作数据的获取、分析或解释提供了实质性的贡献，并帮助起草工作或对重要的智力内容进行批判性的修改。所有合著者都同意这一版本的手稿，并同意对所有方面的工作负责，以确保与工作的任何部分的准确性或完整性相关的问题得到适当的调查和解决。MVH、CED和JPC是本研究的担保人，对本研究的所有数据均有充分的访问权，并对数据的完整性和数据分析的准确性负责。

  • 个人资助

  • Michael V. Holmes博士由英国医学研究委员会(MRC)人口健康科学家奖学金(G0802432)资助。Abbas Dehghan博士得到了NWO赠款(veni, 916.12.154)和EUR Fellowship的支持。James Meschia博士获得了梅奥医学教育和研究基金会临床研究员的资助。Mika Kivimaki教授得到了医学研究委员会的支持;英国心脏基金会;经济和社会研究理事会;国家心肺血液研究所(NHLBI: HL36310);以及美国国立卫生研究院国家老龄化研究所(AG13196)。J. W. Jukema教授博士是荷兰心脏基金会的临床研究员(资助2001 D 032)。欧文·罗斯博士是由詹姆斯和艾斯特·金基金会、佛罗里达州卫生部、美国心脏协会和迈伦和简·汉利中风研究奖资助的。 Prof Sir Michael Marmot is supported by a Medical Research Council Professorship. Dr Johan Sundstrom is supported by the Swedish Heart-Lung Foundation (grant 20041151), the Swedish Research Council (grant 2007-5942). Dr. Alex Reiner was supported by a contract HHSN268200900009C from the NIH National Heart Lung and Blood Institute. Dr James Y. Dai was supported by a R01 grant from the National Heart Lung and Blood Institute (HL 114901). Prof Hugh Watkins and Prof Martin Farrall are members of the Oxford British Heart Foundation (BHF) Centre of Research Excellence. Dr Daniel Swerdlow was supported by a MRC doctoral training award, and acknowledges support of the UCL MBPhD programme. Prof Frank Dudbridge is supported by a MRC grant (G1000718). Dr Jaroslav Hubacek was supported by MH CZ - DRO („Institute for Clinical and Experimental Medicine - IKEM, IN 00023001“). Dr Richard Silverwood is supported by the UK Economic and Social Research Council (NCRM Pathways node, ES/I025561/2). Professor Steve E. Humphries is supported by the British Heart Foundation (PG/2008/008). Prof Kuh, Prof Hardy and Dr Wong were supported by the Medical Research Council (MC_UU_12019/1). Dr Folkert W. Asselbergs is supported by National Institute of Health Research University College London Hospitals Biomedical Research Centre and Netherlands Heart Foundation (2014T001). Dr. Jorgenson is supported by the National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism (NIAAA: AA021223-01). Ajna Hamidovic was funded by MD Scientist Fellowship in Genetic Medicine (Northwestern Memorial Foundation) and the National Research Service Award F32DA024920 (NIH/NIDA; Ajna Hamidovic). Dr. Spring’s work is supported by NIH HL075451. This work was supported in part by BHF Programme Grant RG/10/12/28456. Professors Lawlor and Davey Smith and Dr Zuccolo work in a research unit that receives funding from the UK Medical Research Council (MC_UU_12013/1 and MC_UU_12013/5). Dr. Buxbaum’s research is supported in part by P20MD006899 awarded by the National Institute on Minority Health and Health Disparities of the National Institutes of Health. Professors Aroon D. Hingorani and Juan P Casas are supported by the National Institute of Health Research University College London Hospitals Biomedical Research Centre.

  • 研究经费

  • 是面向:我们非常感谢所有参与这项研究的家庭，招募他们的助产士，以及整个ALSPAC团队，其中包括面试官、计算机和实验室技术人员、文书工作人员、研究科学家、志愿者、经理、接待员和护士。本文中ALSPAC的具体研究结果得到了Wellcome Trust的资助(WT088806和WT087997MA)。英国医学研究理事会和威康信托基金会(092731)与布里斯托尔大学一起为ALSPAC研究提供核心支持。ARIC社区动脉粥样硬化风险研究是由美国国家心肺血液研究所(HHSN268201100005C, HHSN268201100006C, HHSN268201100007C, HHSN268201100008C, HHSN268201100009C, HHSN268201100010C, HHSN268201100011C, HHSN268201100012C)， R01HL087641, R01HL59367和R01HL086694支持的合作研究;国家人类基因组研究所合同U01HG004402;和美国国家卫生研究院的合同HHSN268200625226C。作者感谢ARIC研究的工作人员和参与者的重要贡献。基础设施部分由拨款号UL1RR025005支持，这是美国国立卫生研究院和NIH医学研究路线图的一个组成部分;BWHHS英国妇女心脏与健康研究得到了英国心脏基金会(BHF)(赠款PG/09/022)和英国卫生政策研究计划(英格兰)(赠款0090049)的资助。BWHHS HumanCVD数据由BHF资助(PG/07/131/24254);我们感谢所有BWHHS参与者、全科医生及其工作人员，他们自研究开始以来一直支持数据收集;brh:英国区域性心脏研究由英国心脏基金会资助(RG/08/013/25942);护理:感谢国家心肺血液研究所的支持以及研究机构、研究调查员、现场工作人员和研究参与者在创建生物医学研究资源方面的贡献(NHLBI合同号HHSN268200960009C);贲门CARDIA由美国国家心肺和血液研究所/美国国立卫生研究院的N01-HC-48047、N01-HC-48048、N01-HC-48049、N01-HC-48050和N01-HC-95095合同支持;慢性疲劳综合症克利夫兰家庭研究(CFS)由美国国家心肺血液研究所(NHLBI)资助HL46380;本金保证产品这项研究得到了Herlev医院、哥本哈根大学医院、哥本哈根县研究基金和丹麦医学研究委员会的支持;CHS本研究由合同HHSN268201200036C, HHSN268200800007C, N01 HC55222, N01HC85079, N01HC85080, N01HC85081, N01HC85082, N01HC85083, N01HC85086, N01HC65226支持，并由国家心脏，肺和血液研究所(NHLBI)拨款HL080295，以及国家神经疾病和中风研究所(NINDS)的额外贡献。国家老龄化研究所(NIA)的AG023629提供了额外的支持。主要CHS调查员和机构的完整名单可在CHS-NHLBI.org上找到;塞浦路斯塞浦路斯研究得到了塞浦路斯心血管疾病教育和研究信托基金(CCDERT)、塞浦路斯联合研究促进基金会、卫生部和塞浦路斯心脏基金会第41/5PE号赠款以及研究促进基金会赠款(PENEK 05/04和YGEIA 04/06)的支持;东亚峰会:EAS由英国心脏基金会(项目资助RG/98002)资助;埃尔莎:样本来自英国老龄化纵向研究(ELSA) DNA库(EDNAR)，由英国国家老龄化研究所(NIA)资助(AG1764406S1)。ELSA是由国家社会研究中心、伦敦大学学院和财政研究所的一组研究人员开发的。这些数据是由国家社会研究中心收集的。史诗般的互动:我们感谢所有参与研究计划的参加者及职员为研究作出的贡献。我们感谢英国剑桥MRC流行病学股技术、现场流行病学和数据功能小组的工作人员，他们进行了样本制备、DNA提供和质量控制、基因分型和数据处理工作。InterAct研究获得了欧洲联盟的资助(欧洲共同体框架计划6中的综合项目LSHM-CT-2006-037197);荷兰的史诗:我们感谢荷兰统计局和荷兰癌症登记处提供关于癌症、心血管疾病、生命状况和死亡原因的后续数据。欧洲委员会支助:公共卫生和消费者保护局，1993-2004年;研究总局2005年;荷兰公共卫生、福利和体育部;荷兰癌症登记处;LK研究基金;荷兰预防基金;荷兰佐尔格昂德佐克;世界癌症研究基金会(荷兰)(欧洲癌症与营养前瞻性调查-荷兰研究)。EPIC-NL研究由欧盟委员会(SANCO)、荷兰公共卫生、福利和体育部(VWS)、荷兰癌症登记处(NKR)、LK研究基金、荷兰预防基金、荷兰癌症协会资助; ZonMW the Netherlands Organisation for Health Research and Development, World Cancer Research Fund (WCRF) (The Netherlands). Genotyping was funded by IOP Genomics grant IGE05012 from Agentschap NL;史诗诺福克:我们感谢所有研究参与者、全科医生和EPIC-Norfolk研究团队的帮助。epic -诺福克研究得到了医学研究委员会和英国癌症研究中心的项目资助;史诗波茨坦epic -波茨坦研究的招募阶段得到了德国联邦科学部(01 EA 9401)和欧盟(SOC 95201408 05F02)的支持。后续研究得到了德国癌症援助(70-2488-Ha I)和欧洲共同体(SOC 98200769 05F02)的支持。本研究由联邦教育和研究部(0312750B)支持。Mercodia免费提供oxLDL试剂盒。JS和AFHP得到了德国联邦研究部(BMBF)的支持，JS得到了海森堡教授(SP716/1-1)和德国研究基金会(DFG;KFO192/1和218/1)。JS, AFHP和MM也得到了DFG研究生院的支持(GK1208);史诗都灵: EPIC都灵研究由意大利cancano地区意大利Ricerche协会和意大利都灵圣保罗协会资助;FHS弗雷明汉心脏研究开始于1948年，招募了5209名男性和女性(平均年龄44岁;55%为女性)。1971年，第二代研究参与者被招募;该队列由5124名原队列的子女和子女的配偶组成。后代队列的平均年龄为37岁;其中52%是女性。第三代队列的4095个子女的后代队列参与者(平均年龄40岁;53%的女性)从2002年开始注册。在每次门诊就诊时，获得病史，重点是心血管内容，参与者进行了体格检查，包括测量身高和体重，并据此计算BMI;HAPIEE这项研究得到了威康基金会“东欧心血管疾病的决定因素:多中心队列研究”的支持[资助064947/Z/01/Z;081081 / Z / 06 / Z];麦克阿瑟基金会“麦克阿瑟社会动荡与健康倡议”[赠款712058];国家老龄化研究所“转型期社会的健康差异和老龄化(HAPIEE研究)”[资助1R01 AG23522];以及捷克共和国卫生部为发展第00023001号研究组织(捷克共和国布拉格IKEM)而开展的一个项目。我们要感谢在新西伯利亚、克拉科夫、考纳斯、Havířov/Karviná、吉赫拉瓦、Ústí纳德·拉贝姆、利伯雷茨、赫拉德克Králové和Kromĕříz的研究人员、采访者和参与者;希姆斯国家卫生和医学研究委员会(NHMRC)项目拨款279408、379600、403963、513823和634492;HPFS分区/国民健康保险制度:我们要感谢DF/HCC基因分型核心的Hardeep Ranu和Pati Soule对基因分型和数据管理的贡献。这项研究得到了来自贝塞斯达国家卫生研究所的HL35464、CA55075、CA87969、AA11181和HL34594研究基金的支持;188金宝慱官网下载医学博士;改善:本研究由欧盟委员会(合同号:QLG1- CT- 2002- 00896)、意大利Ministero della Salute Ricerca Corrente、瑞典心肺基金会、瑞典研究理事会(项目8691和0593)、战略研究基金会、斯德哥尔摩郡议会(项目562183)、战略研究基金会、芬兰科学院(授权号:110413)和英国心脏基金会(RG2008/014)支持。上述资助机构或赞助者均未在研究的设计或实施、数据的收集、管理、分析或解释，或手稿的准备、审查或批准方面发挥特定作用;Inter99Inter99研究得到了丹麦医学研究理事会、丹麦评价和卫生技术评估中心、哥本哈根县、丹麦心脏基金会、丹麦制药协会、健康保险基金会、奥古斯丁基金会、Ib Henriksens基金会和贝克特基金会的支持。本研究得到丹麦糖尿病协会(2005年12月第32号拨款)和健康保险基金会(第2010 B 131号拨款)的进一步支持;isg /瑞士ISGS(批准号R01 42733)和SWISS(批准号R01 NS39987)由美国国家神经疾病和中风研究所资助;连年伊热夫斯克家庭研究项目由英国威康基金会资助(078557);争取民主变革运动这项工作得到了瑞典医学研究理事会的支持;由瑞典心肺基金会资助;隆德大学医学院马尔默大学医院;Albert Pahlsson研究基金会;由Crafoord基金会资助;恩霍尔德·伦德斯托姆斯研究基金会，斯科讷地区;Hulda and Conrad Mossfelt基金会;古斯塔夫五世国王和维多利亚女王基金会;由伦纳特·汉森纪念基金资助;以及玛丽安和马库斯·瓦伦堡基金会。 Genotyping was supported by the British Heart Foundation (grant number CH/98001 to A.F.D., RG/07/005/23633 to A.F.D., S.P.);台面动脉粥样硬化多种族研究(MESA)是一项多中心前瞻性队列研究，旨在研究亚临床心血管疾病的发展。在2000年至2002年期间，共有6814名年龄在45岁至84岁之间的男女参加了首次考试。参与者来自美国6个城市(巴尔的摩，马里兰州;芝加哥,IL);北卡罗来纳州福赛斯县;加州洛杉矶县;纽约曼哈顿北部;以及明尼苏达州圣保罗)。本研究由每个研究地点的机构审查委员会批准，并获得所有参与者的书面知情同意。作为国家心肺血液研究所(NHLBI)候选基因关联资源(CARe)的一部分，该队列进行了基因分型(Musunuru, K.， Lettre, G.， Young, T.， Farlow, d.n.， Pirruccello, j.p.， Ejebe, k.g.， Keating, b.j.， Yang, Q.， Chen, m.h.， Lapchyk, N.等)。 Candidate gene association resource (CARe): design, methods, and proof of concept. Circ. Cardiovasc. Genet, 3, 267-275.);MRC公元前1958年:感谢Sue Ring博士和Wendy McArdle博士(布里斯托尔大学)和Jon Johnson先生(伦敦教育学院纵向研究中心)在数据链接方面提供的帮助。这项研究得到了芬兰科学院(12926)和医学研究委员会(MRC G0601653和SALVE/PrevMedsyn)的支持。医学研究理事会资助了1958年出生队列的2002-2004年临床随访(赠款G0000934)。这项研究使用了由1型糖尿病遗传学联盟提供的资源，这是一项由国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究所(NIDDK)、国家过敏和传染病研究所、国家人类基因组研究所、国家儿童健康和人类发展研究所以及国际青少年糖尿病研究基金会(JDRF)赞助的合作临床研究，并得到了U01 DK062418的支持。本研究使用了威康基金会病例控制联盟的数据。为生成数据做出贡献的完整调查人员名单可从威康信托病例-控制联盟网站(www.wtccc.org.uk)。该项目的资金由威康基金会提供，资助金额为076113。儿童流行病学和生物统计中心的工作得益于MRC作为MRC儿童健康流行病学中心的资助。伦敦大学学院儿童健康研究所和大奥蒙德街儿童医院NHS信托基金的研究受益于NHS执行部门提供的研发资金;MRC NSHD:由医学研究委员会资助——MC_UU_12019/1。我们非常感谢这一出生队列的成员对这项研究的持续兴趣和参与。我们要感谢Swallow小组，UCL，他们进行了DNA提取;NHANES III:本报告中的发现和结论仅代表作者的观点，并不代表疾病控制和预防中心的观点;NORDIL:这项工作得到了英国心脏基金会(资助号CH/98001给A.F.D, RG/07/005/23633给A.F.D, S.P.)和一个特殊项目的支持，用于对来自NORDIL和MDC队列的瑞典极端基因分型;法玛西亚。我们感谢Thomas Hedner教授(瑞典哥德堡Sahlgrenska学院临床药理学系)和Sverre Kjeldsen教授(挪威奥斯陆大学Ullevaal大学医院)，他们是NORDIL研究的研究者。凯尔森教授也是ASCOT试验的调查员;NPHS二世: NPHS-II得到了英国医学研究委员会、美国国立卫生研究院(拨款NHLBI 33014)和特拉华州威尔明顿杜邦制药公司的支持;葡萄牙中风:国家沙特科学院里卡多·豪尔赫;PREVENDPREVEND遗传学由荷兰肾脏基金会(赠款E033)、荷兰健康研究与发展组织(ZonMw赠款90.700.441)和荷兰国际大学心脏病研究所(ICIN)支持;PROCARDIS:PROCARDIS得到了欧盟FP7计划(LSHM‐CT‐2007‐037273)、阿斯利康、英国心脏基金会、牛津BHF卓越研究中心、威康信托核心奖(090532/Z/09/Z)、瑞典研究委员会、克努特和Alice Wallenberg基金会、瑞典心肺基金会、Torsten和Ragnar Söderberg基金会、卡罗林斯卡学院战略心血管计划和斯德哥尔摩县议会的支持，战略研究基金会和斯德哥尔摩郡议会(560283);繁荣:PROSPER研究得到了来自百时美施贵宝(Bristol-Myers Squibb)、荷兰校际心脏病研究所(ICIN)和Durrer心脏病学研究中心、荷兰皇家艺术与科学学院(KNAW)、荷兰心脏基金会、医疗系统生物学中心(CMSB)、一个由荷兰基因组学计划/荷兰科学研究组织(NWO)、荷兰健康老龄化联盟(NCHA)批准的卓越中心。导致这些结果的研究已根据拨款协议n°HEALTH-F2-2009-223004和荷兰基因组学计划(荷兰健康老龄化联盟拨款050-060-810)从欧盟第七框架计划(FP7/2007-2013)获得资金;鹿特丹鹿特丹研究由伊拉斯谟医学中心和鹿特丹伊拉斯谟大学支持;荷兰科学研究组织;荷兰卫生研究与发展组织;老年人疾病研究所(RIDE);荷兰心脏基金会;教育、文化和科学部;卫生、福利和体育部;欧洲委员会;鹿特丹市政府。对基因分型的支持由荷兰科学研究组织NWO投资公司(编号175.010.2005.011,911-03-012)、老年疾病研究所(014-93-015; RIDE2), the Netherlands Genomics Initiative (NGI)/Netherlands Consortium for Healthy Aging (NCHA) project nr. 050-060-810;聪明的: SMART GENETICS由荷兰政府资助的研究基础设施BBMRI-NL资助(NWO 184.021.007);课程的TPT由医学研究理事会、英国心脏基金会、杜邦制药公司和拜耳公司资助;跟单信用证UCP的研究是由Veni科学研究组织(NWO)资助的。2001.064荷兰心脏基金会(NHS)， TI Pharma Grant T6-101 Mondriaan。乌得勒支药物科学研究所药物流行病学和临床药理学系获得了来自荷兰卫生研究与发展组织(ZonMW)、荷兰医疗保险委员会(CVZ)、荷兰皇家药剂师协会(KNMP)、公私资助的顶级药物研究所(www.tipharma.nl包括来自大学、政府和工业界的联合资助)、欧盟创新药物倡议(IMI)、欧盟第七框架计划(FP7)、荷兰药物评估委员会、荷兰卫生和工业部(包括葛兰素史克、辉瑞和其他公司);白厅二世白厅第二研究和Mika Kivimaki得到了医学研究理事会的支持;英国心脏基金会;经济和社会研究理事会;国家心肺血液研究所(NHLBI: HL36310);美国国立卫生研究院国家老龄化研究所(AG13196);WHIWHI计划由美国国家心脏、肺和血液研究所、国家卫生研究院、美国卫生与公众服务部通过HHSN268201100046C、HHSN268201100001C、HHSN268201100002C、HHSN268201100003C、HHSN268201100004C和HHSN271201100004C合同资助。WHI调查人员的名单可在https://cleo.whi.org/researchers/Documents%20%20Write%20a%20Paper/WHI%20Investigator%20Short%20List.pdf．

  • 独立于资助者的声明:所有研究人员都独立于研究资助者。研究资助者在研究设计、数据的收集、分析和解释、文章的撰写和是否发表的决定中没有发挥作用。没有任何资助者影响数据分析或结果解释。本文仅代表作者观点，不代表任何资助者。

  • 竞争利益:所有作者均已在以下地址填写ICMJE统一披露表www.icmje.org/coi_disclosure.pdf并宣布:惠特克教授90%受雇于葛兰素史克，并拥有葛兰素史克的股份。所有其他合著者报告称，他们所提交的工作没有得到任何组织的支持;在过去三年内，与任何可能与所提交作品有利益关系的组织没有财务关系;没有其他关系或活动似乎影响了所提交的工作。

  • 数据共享声明:无其他可用数据

  • 透明声明:主要作者MVH、CED和JPC(稿件保证人)确认稿件是对所报道的研究的诚实、准确和透明的描述;研究的重要方面没有被遗漏;任何与计划中的研究不符之处(如果相关，已登记)都已解释清楚。

这是一篇开放获取文章，根据创作共用属性非商业(CC BY-NC 3.0)许可证发布，该许可证允许其他人以非商业方式分发、混音、改编、在此作品的基础上进行构建，并以不同的条款许可其衍生作品，前提是原始作品被正确引用且使用是非商业性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/3.0/．

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