带状疱疹的量化风险因素:基于人群的病例对照研究
BMJ2014年;348年doi:https://doi.org/10.1136/bmj.g2911(发表于2014年5月13日)引用这个:BMJ2014;348:g2911
- 哈丽雅特·J福布斯在流行病学研究员,
- Krishnan Bhaskaran流行病学统计,讲师,
- 萨拉·L·托马斯、临床高级讲师,
- 利亚姆Smeeth临床流行病学教授,
- 蒂姆·克莱顿高级讲师在医学统计数据,
- 辛妮M兰甘过世NIHR临床科学家和临床高级讲师
- 函授:H福布斯harriet.forbes在{}lshtm.ac.uk
- 接受2014年4月13日
文摘
目标量化的影响在不同年龄带状疱疹的可能危险因素。
设计病例对照研究。
设置英国临床实践研究Datalink初级保健数据。
参与者144年2000年和2011年之间的959名成年人患带状疱疹;549 336年龄、性别、和实践匹配控制。
主要结果测量条件逻辑回归用于生成调整后的优势比估计每个协会的力量与带状疱疹和评估潜在风险因素影响修改年龄。
结果病例和控制的中值年龄是62岁。带状疱疹的风险增加相关的主要因素包括类风湿性关节炎(3111 (2.1%)188金宝慱官网下载v8029例(1.5%);调整后的优势比为1.46,99%置信区间1.38 - 1.55),炎症性肠病(1851 (1.3%)v5118例(0.9%);1.36,1.26,1.46),慢性阻塞性肺疾病(6815 (4.7%)v201 (3.7%);1.32,1.27,1.37),哮喘(243 (7.1%)v31日865 (5.8%);1.21,1.17,1.25),慢性肾脏疾病(8724 (6.0%)v29日437 (5.4%);1.14,1.09,1.18),和抑郁(6830 (4.7%)v22 052 (4.0%);1.15,1.10,1.20)。类型1,而不是2型糖尿病展示了一些与带状疱疹(调整后的优势比为1.27,1.07,1.50)。许多评估风险因素的相对影响较大的年轻患者。严重免疫抑制患者条件的风险最大zoster-for例,淋巴瘤患者(调整后的优势比为3.90,3.21,4.74)和骨髓瘤(2.16,1.84,2.53),不合格的带状疱疹疫苗接种。
结论一系列的条件与带状疱疹的风险增加有关。一般来说,风险增加在年轻人群比例更大。当前的疫苗是禁忌的人在带状疱疹的最大风险,强调需要另类风险减少策略在这些组。
介绍
带状疱疹(通常被称为带状疱疹)是由潜在的水痘带状疱疹病毒的激活当特定细胞介导免疫妥协。它是一种常见的疾病在老年人,1一生的风险高达30%的那些活到85年将上升至50%。2带状疱疹通常表现为一个痛苦的单边水泡皮区皮疹,导致严重的发病率持续2 - 4周。3严重complication-postherpetic neuralgia-although 50岁以下的患者中少见,发展在12%的带状疱疹患者年龄在50岁或以上14;它会引起剧烈的疼痛,可以持续几个月到几年,伴随着相当大的障碍的生活质量。
活疫苗降低带状疱疹的风险和postherpetic神经痛最近被开发出来。4在很多疫苗许可年龄超过50年。在美国和澳大利亚,建议在60岁或以上的人群中。在英国,这是通常用于患者70岁,追赶竞选72 - 79岁(成本效益的基础上研究5);当前追赶群体是那些享年79岁。表1⇓给出了一些示例,展示recommedations在主要国家疫苗接种。带状疱疹疫苗昂贵,针对疫苗接种对高危群体的带状疱疹是必要的。带状疱疹的年龄是最重要的风险因素和postherpetic神经痛,所以它使疫苗接种政策。带状疱疹发病率的上升从每1000人3.5年在50岁到每1000人7.1年在英国在75 - 79岁。6然而,人们是否与其他危险因素,尤其是在年轻人群中,也可能受益于疫苗接种不清楚。
未列出的几个临床条件作为带状疱疹疫苗的禁忌症与风险增加相关的一些研究带状疱疹;这些包括自身免疫性疾病如类风湿性关节炎、7系统性红斑狼疮,8炎症性肠病,9和糖尿病等慢性病,1011慢性阻塞性肺疾病,1112慢性肾脏疾病,131415哮喘,16和抑郁。217大,充分调查研究协会缺乏这些条件与带状疱疹。
因此本研究旨在量化提出各种风险因素的影响带状疱疹和探索他们的影响是否不同年龄组,帮助识别任何高危组患者不是目前针对接种疫苗。我们旨在添加到现有的文献通过使用一个非常大的数据源和一个一致的方法论的方法来帮助比较各种风险因素。
方法
我们做了一个匹配的病例对照研究量化的影响范围的个人层面因素对带状疱疹在一般人群的风险。
数据源
本研究使用的数据来自英国临床实践研究数据链接,一个初级保健数据库的匿名病人的记录包含完整的处方和诊断信息和反馈从医院转诊。临床诊断编码在临床实践研究数据链接阅读代码。18它最大的来源是一个连续的病人的世界记录,包含大约7%的英国人口的数据,并且是具有广泛代表性的病人在英国和实践的特征。19百分之六十的患者在临床实践研究数据链接在医院数据集统计数据库,这是一个有关电脑的数据库医院上座率从1997年在英格兰。
选择的案例
所有病人的基本研究人群包括18岁或以上,在后续在2000年1月1日和2011年12月31日之间,没有任何证据表明他先前的带状疱疹(没有代码带状疱疹或后续postherpetic神经痛开始之前)。我们确定了带状疱疹病例通过临床实践研究数据链和医院统计。病例临床实践研究Datalink带状疱疹的人阅读代码和至少12个月的随访前第一带状疱疹的诊断,排除过去带状疱疹病例记录回顾注册后在一个惯例。20.事件带状疱疹在医院集统计确定了icd -(国际疾病分类,10日修订)代码(B02、B02.0 B02.1, B02.31, B02.7, B02.8, B02.9, G53.0)出现在初步诊断领域;我们排除了这些代码记录患者在辅助诊断领域,因为这可能反映了事件带状疱疹或过去的带状疱疹后遗症。在确定医院集统计的情况下,我们把住院的日期作为索引日期。如果带状疱疹是确定在两个医院集统计和临床实践研究数据链接,我们最早记录带状疱疹诊断为指数日。
选择的控制
我们确定了所有的潜在控制针对每种情况和使用几率密度抽样随机选择四控制每箱。21控件注册与实践案例的索引日期和至少12个月之前和被实践匹配情况下,性别和年龄(1年内)。我们选择控制敞口状态之前其他风险因素是已知的。通过匹配的实践,我们控制了社会经济地位实践水平。控制了索引日期的匹配情况。控制没有带状疱疹或postherpetic神经痛指数的历史日期,但他们可以继续有带状疱疹,因此也被包括为例。22控制与他们的实践没有联系(没有任何形式的咨询记录,包括重复处方和面对面或电话咨询)之前任何时间从6个月到12个月后,数据库中的索引日期被认为不活跃和排除。
风险因素
信息风险因素是基于记录进入临床实践研究数据链接指针日期前任何时间。对于每个风险因素,我们开发了一个定义和相关阅读代码的列表。临床医生对所有代码列表,这些都可以在请求。病人没有读码临床条件被认为没有条件。
感兴趣的主要危险因素
我们感兴趣的主要危险因素是类风湿性关节炎,系统性红斑狼疮,炎症性肠病、慢性阻塞性肺病、哮喘、慢性肾脏疾病、抑郁,和糖尿病(整体和类型)(见附录部分的完整描述如何确定这些风险因素)。
严重的免疫抑制
模型包括严重免疫抑制免疫实践咨询委员会确定的条件是vaccination-namely禁忌症,近代史(索引日期之前不到两年)的白血病,淋巴瘤,骨髓移植,或任何艾滋病的历史,造血干细胞移植,骨髓瘤,或者“其他未指明的细胞免疫缺陷”(例如,全血细胞减少症)。23我们还包括使用免疫抑制治疗;我们提取所有相关处方处方指数计算日期和时间之前(使用规定数量的平板电脑和数字数据每日剂量)。我们定义口服皮质类固醇接触作为一个14天的高剂量(≥20毫克/天)口服糖皮质激素指数日期前的一个月。我们包括暴露于其他免疫抑制治疗前的月指数日期作为额外的协变量(参见附录部分详情)。
其他特征
其他特征的患者包括吸烟(烟民、当前吸烟者不吸烟),饮酒(non-drinker、当前饮酒者ex-drinker),和身体质量指数(体重不足(< 18.5),正常体重(18.5 - -24.9)、超重(≥25),肥胖(≥30))(请参阅附录部分详情)。我们捕获的接触指针日期前三个月内吸入糖皮质激素(请参阅附录部分详情),一些证据表明,他们可能会增加带状疱疹的风险。24我们比较随访时间,病例组和对照组(年),检查记录的机会感兴趣的暴露在两组相等。25
探索之间的联系是否感兴趣的风险因素和带状疱疹可能会受到确定偏差的影响(也就是说,访问一个惯例的风险因素可能会增加接收带状疱疹的诊断)的可能性,我们研究了带状疱疹和治疗癫痫的关系(一个癫痫读代码索引日期和一个癫痫治疗前(英国国家规定章4.8.1)索引日期前12个月)。癫痫是一种慢性条件要求高水平医疗使用26;它不认为与带状疱疹。
统计分析
我们描述的特点,研究人群的病例对照状态。分析占匹配设计通过使用条件逻辑回归,因此所有优势比占年龄匹配的因素(1年内),性别、实践,和日历时间。最初,我们计算单变量优势比估计每个协会的力量与带状疱疹潜在风险因素;99%置信区间占多个测试生成,减少的可能性小,临床诊断不重要的关联。然后我们做了多变量分析患者完整的数据对所有变量方法缺失的数据(参见下文)。
我们调查了一个潜在的影响在诊断(指数)日期修改年龄的作用通过计算地层的具体优势比按年龄分组的多变量模型中的每个变量(50 - 59岁年,> 50年,60 - 69岁,和≥70年)。我们添加了年龄和其他风险因素之间的交互项一次到多变量回归模型,用似然比检测调查交互。
量化评估风险因素的影响,我们估计每个因素的特定年龄绝对带状疱疹的速度乘以特定年龄效应估计特定年龄的带状疱疹在2010年的普通人群。我们估计临床实践中的特定年龄人群利率研究Datalink带状疱疹发病病例数除以总人时间贡献在2010年的人口风险在那一年,其中包括所有病人临床实践研究Datalink至少一年的随访和带状疱疹的历史。
然后我们评估到什么程度的组合风险因素可能导致高风险的带状疱疹,特别是在年龄组不是针对疫苗接种。我们计算的预测风险带状疱疹为每个人总结风险因素从最终模型的系数,乘以他们预测的优势比特定年龄的带状疱疹。我们因此能够确定病例数70岁以下,但与带状疱疹的风险预测等于或高于一般人群至少70岁(疫苗接种是目前提供70和79岁在英国)。我们重复这个分析60年年龄截止,反映来自不同国家的疫苗接种政策。我们限制这些计算没有严重免疫抑制的条件。
敏感性分析包括使用更广泛接触其他口服糖皮质激素和免疫抑制治疗的定义(任何人暴露前三个月该指数日期)。我们使用多个由链方程归责缺失的数据占(11%的酒精或吸烟患者缺失的数据)。27协变量包括所有的归责模型主要结果模型,与年龄和性别匹配的变量,和额外的并发症作为额外的标记酒精和吸烟相关的疾病。我们创建了五个估算数据和综合分析。我们进一步调整患者水平的社会经济地位在亚组病人注册英语实践来说,这些数据都可用(更多细节请参阅附录部分罪犯)。我们应用两种不同的定义一个“活跃”控制。首先,我们认为控制是不活跃的,如果他们没有接触他们的惯例在任何时间前一年到两年的时间后,索引日期。其次,我们认为控制是不活跃的,如果他们没有咨询他们的惯例在前面的三年。最后,我们计算的平均年度咨询率索引日期之前(总数除以面对面或电话咨询的总年随访中后续索引日期之前)患者的危险因素之间的利益和癫痫患者。
结果
我们一共发现了145 397例带状疱疹。匹配后,我们删除不活跃的控件(n = 27 928;4.8%的577 264匹配控制)。我们排除了少量的情况下,他们没有资格控制(n = 438;0.3%),很大程度上由于高龄,留下144 959例。
表2⇓显示的描述性细节情况下和控制;59.4%的病例和61.0%的控制是女性(控制之间的比例是由于变量控制每箱的数量)。带状疱疹的诊断年龄中位数(四分位范围48 - 73)62年62例和控制(49 - 74)年。大约有45%的带状疱疹病例发生在60岁以下的病人,这在70年为65%。注册病例随访时间索引日期为等效和控制(8.6(4.3 - -12.1)岁)。
表3⇓显示案件的比例和控制与我们感兴趣的关键风险因素和其他协变量。带状疱疹的最强的风险因素的严重免疫抑制条件下,虽然他们的总体发病率很低,2.8%的病例和1.2%的控制(表3所示⇓)。优势比变化从1.78到13.46,尽管后者估计(造血干细胞移植)有一个特别宽的99%置信区间,因为它是基于只有29接触病人。
在我们感兴趣的关键风险因素,系统性红斑狼疮的最强的相对风险带状疱疹(调整后的优势比为1.72,99%置信区间1.45 - 2.04)(表3所示⇑),但条件是非常罕见的(0.3%的病例和0.1%的控制)。带状疱疹的风险增加了30%以上患者风湿性关节炎(调整后的优势比为1.46,1.38,1.55)和慢性阻塞性肺疾病(1.32,1.27,1.37)。哮喘、慢性肾脏疾病和抑郁与大于10%的风险增加有关带状疱疹。虽然没有协会之间存在带状疱疹和糖尿病整体(调整后的优势比为1.02,0.99 - 1.05),我们发现强有力的证据表明,患者分为有1型糖尿病的风险在增加带状疱疹(1.27,1.07,1.50)。
评估的一些总体效果这些条件是否由他们的治疗,我们另外调整免疫抑制治疗和吸入糖皮质激素(表3⇑,最后一列)。带状疱疹之间的关联和风湿性关节炎,系统性红斑狼疮,炎症性肠病,慢性阻塞性肺疾病,哮喘被调整后减弱但没有消失。条件中一般不接受这些药物(慢性肾脏疾病、抑郁症和糖尿病),协会这个额外调整后没有变化。
治疗癫痫,而不是将与带状疱疹,普遍情况下略超过控制(1420 (0.98%)v5142 (0.94%))。我们没有发现证据与带状疱疹的原油(优势比为1.05,0.97 - 1.14)或(1.06,0.97,1.15),调整分析表明其他协会在这项研究中观察到不太可能解释为确定的偏见。
我们探索我们的风险因素不同年龄的影响(表4所示⇓和5⇓)。我们发现一些证据的交互。一般来说,这些风险因素的相对影响带状疱疹随年龄增加而降低。例如,在慢性肾脏疾病患者的优势比点估计为1.53,1.21,和1.11在患者的18 - 49岁,分别50-59,60 - 69年。
量化的影响我们的利益的关键风险因素,尤其是年龄不是针对接种疫苗,我们估计绝对的带状疱疹(表6所示⇓)。患者年龄在18 - 49岁之间的利率保持低年(例如,对于类风湿性关节炎:3.51(99%可信区间2.40到5.13)每1000人年),尽管这个年龄段相对风险高。绝对的带状疱疹患者60 - 69岁是相对较高的,特别是对于那些有慢性阻塞性肺疾病和风湿性关节炎。
我们计算的预测风险带状疱疹在143 620例带状疱疹患者(排除1339严重免疫抑制条件)的基础上他们的风险因素。在这些情况下,40 409(28.1%)至少有一个风险因素。97岁以下的789例带状疱疹病例70年,3619名(3.7%)的预测风险高达总人口70岁或以上;643(0.96%)的67 000例60岁以下风险预测高达60 - 69岁。
敏感性分析对吸烟和酒精将丢失的数据(见附录B部分),使用不同的免疫抑制治疗的定义(见附录部分C),调整患者社会经济地位(请参阅附录部分D)水平,并应用主动控制的不同的定义(参见附录E)部分研究结果并没有改变。咨询率类似癫痫患者和那些我们感兴趣的风险因素(见附录部分F)。
讨论
在这个大匹配病例对照研究中,一系列的条件与带状疱疹的风险增加有关,包括类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、炎症性肠病、慢性阻塞性肺病、哮喘、慢性肾脏疾病、1型糖尿病和抑郁症。许多这些风险因素的相对影响较大的年轻患者。这就提出了一个问题:是否某些年轻的疫苗接种,高危人群可能是有益的;成本效益研究,也考虑postherpetic神经痛的风险,需要回答这个问题。在各种风险因素,患有禁忌症目前可用的疫苗在带状疱疹的风险最高,突显出需要识别策略来降低带状疱疹的风险在这些组。
优点和局限性的研究
这个大型研究包括所有事件例带状疱疹的临床实践研究数据链接在11年期间,提供高功率检测小效果,除了罕见的潜在风险因素。我们评估各种因素,允许调整许多已知的以及潜在的混杂因素,随着年龄的增长,除了探索交互的主要公共卫生相关的疫苗接种政策。
这项研究可能会确定偏差;常规惯例访问对一种慢性病如糖尿病会增加诊断患上带状疱疹的可能性。然而,我们相信,大多数带状疱疹的情况下将他们的惯例,由于广泛的皮疹和相当大的痛苦与带状疱疹和自由在英国惯例出席。28在美国一项调查关于免疫实践中60岁以上的人发现,95%的人知道他们有带状疱疹寻求治疗。29日此外,我们没有发现证据表明,癫痫患者(他们经常拜访他们的惯例是我们感兴趣的一个危险因素)患者在带状疱疹的风险增加。
对于任何观察研究,可能存在残余混杂。例如,接触水痘接触,提出自然提高水痘带状疱疹病毒特异性免疫的人潜在的水痘带状疱疹病毒感染,因此预防带状疱疹,30.没有可用的。
一些错误分类的带状疱疹是可能的。在英国初级保健,带状疱疹的诊断是基于临床实验室检测。验证带状疱疹的诊断在初级保健在荷兰发现,90.8%的情况下提高了抗体表明最近的带状疱疹感染,表明带状疱疹的诊断有较高的阳性预测值。31日全科医生的频率错误拒绝带状疱疹的诊断并没有,然而,被调查;这可能是更常见的在年轻的带状疱疹的病人是不常见的。然而,最常见的误分类带状疱疹复发性单纯疱疹,很少提出在皮区的分布。32带状疱疹通常是一个简单的临床诊断,所以误分类的程度可能是最小的。任何错误分类可能是non-differential对接触状态,从而导致低估的关联。
最后,不包括“不活跃”控制消除病人不会出席他们的惯例如果他们开发带状疱疹,可能导致健康控制不包括导致低估的优势比。
与其他研究相比
协会的力量自身免疫性本研究条件和风险之间的带状疱疹与先前的研究大体一致。78933与这些条件相关联的风险敞口可能在一定程度上反映了免疫抑制药物,以及环境本身。当我们调整免疫抑制治疗,带状疱疹是减毒的风险增加,这表明这些药物导致整个带状疱疹在这些患者的风险增加。
慢性阻塞性肺疾病的影响也与以前的研究一致。1112调整后一般为口头和吸入糖皮质激素用于治疗慢性阻塞性肺疾病,减少这些患者协会再次表明这些治疗带状疱疹的整体风险。较大的带状疱疹和抑郁之间的联系已报告。111734不存在共识如何捕获电子记录的抑郁症;之前的研究使用不同的定义,这可能导致不同的结果。例如,使用商业索赔和遇到匹配的病例对照研究数据在美国发现的风险更高带状疱疹患者年龄超过65岁的人与抑郁症(优势比为1.52,95%可信区间1.46到1.58)但只包括非常严重的情况下(抑郁症、慢性抑郁人格障碍,或情绪障碍)。11带状疱疹的协会与慢性肾脏疾病也小于先前的研究建议。15
据报道带状疱疹增加的风险未指定类型的糖尿病患者。10113435我们发现一些证据表明1型,但不是2型糖尿病与带状疱疹的风险增加(尽管区分类型不是基于诊断代码,所以误分类是可能的)。1型糖尿病患者可能是带状疱疹的风险由于免疫失调引起的自身免疫发病机制。36缺乏效果的发现2型糖尿病患者必须被谨慎地,消极的混杂的民族是可能的;2型糖尿病人群可能包括南亚病人(带状疱疹的风险较低237和更高的患糖尿病的危险)。种族是老年患者不良记录不是最近注册的临床实践研究数据链接,所以我们不能抓住这一特点。
观察到的风险增加的带状疱疹表明所有这些条件都与一些细胞介导免疫抑制有关。疾病提出了诱导免疫抑制慢性阻塞性肺疾病和哮喘病人,3839404142虽然在这些患者长期暴露于糖皮质激素也可能导致免疫抑制。慢性肾脏疾病患者已知的免疫功能障碍,43特别是当这种疾病达到结束阶段。抑郁,压力可能会增加带状疱疹的风险,因为它会影响一些神经内分泌功能,可以影响细胞介导免疫性,44和抑郁本身与贫穷的带状疱疹免疫有关。4546
结论和政策含义
严重的免疫抑制是与带状疱疹的风险增加有关。11474849不过,这项研究突显了是带状疱疹的最强的临床危险因素是其疫苗的禁忌症;最需要的人可以说是目前预防带状疱疹不能受益于疫苗接种。另类风险减少策略在这些患者将帮助那些最危险的这种疾病及其并发症。
另一个重要的考虑关于疫苗接种政策是带状疱疹的风险因素是否也为带状疱疹发病率的主要风险因素,postherpetic神经痛。到目前为止,很少有研究看着这一研究问题,和大多数动力不足。严重的免疫抑制的作用作为postherpetic神经痛的风险因素是不确定的;三项研究发现“将军”postherpetic神经痛的免疫抑制是一个风险因素,355051而另一项研究发现没有联系。52自身免疫状况几乎被评估;280年34岁的一个大型队列研究带状疱疹患者中确定台湾健康保险记录发现患有系统性红斑狼疮postherpetic神经痛的风险更高(率比为2.27,95%可信区间1.75到2.94)。35三个研究发现点估计之间的关系糖尿病和postherpetic神经痛大于1的多元变量分析,尽管证据不足确认协会。515354一些证据表明,抑郁症与postherpetic神经痛。55更大规模的研究评估这些以及其他的风险因素postherpetic神经痛需要改善我们的理解postherpetic神经痛的危险因素。
本研究也提出了一个问题:是否年轻人群高危带状疱疹可能受益于接种疫苗。大多数情况下的带状疱疹发生在疫苗接种年龄太年轻;这是因为疫苗接种政策认为带状疱疹和postherpetic神经痛的风险,在50岁以下的病人非常罕见。决定是否接种疫苗接种组患者目前太年轻的将是有效的成本将因此需要额外的风险因素研究postherpetic神经痛,特别在50岁以下的病人中。
我们的研究已经发现了一系列条件,与带状疱疹的风险增加相关,提高的问题是否有针对性的带状疱疹疫苗接种特定高危人群的年龄是十分必要的。然而,本研究也表明,病人的风险最大的带状疱疹目前不有资格获得疫苗。
已知关于这个主题是什么呢
一个新的带状疱疹疫苗接种运动引入2013年9月在英国只专注于老年人
最近的文献表明,一系列的临床条件与带状疱疹的风险增加相关,提高的可能性,一些年轻人可能在高的风险
然而,大型、高动力的研究调查这些协会与带状疱疹临床条件缺乏
这个研究增加了
带状疱疹的风险增加相关的条件包括类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、炎症性肠病、慢性阻塞性肺病、哮喘、慢性肾脏疾病、1型糖尿病和抑郁症
所增加的风险通常是更大的在年轻的年龄组
最强的风险因素是疫苗接种的禁忌症,强调需要另类风险减少策略在这些组
笔记
引用这个:BMJ2014;348:g2911
脚注
贡献者:所有作者都参与的设计研究。HJF做了统计分析和写了初稿。所有作者的贡献进一步草稿和批准最后的手稿。HJF担保人。
资金:本文提出了独立研究由国家卫生研究所(NIHR)临床科学家奖学金(SML;格兰特NIHR数量/ CS / 010/014)。KB NIHR支持的博士后奖学金(pdf - 2011 - 04 - 007)。LS支持威康信托基金会高级临床科学研究奖学金。SLT NIHR职业发展支持的奖学金(cdf - 2010 - 03 - 32)。所有作者独立进行这项研究的资助机构。这份报告的调查结果和结论是作者的,不一定代表英国卫生部的意见。
利益冲突:所有作者已经完成了国际统一的披露形式www.icmje.org/coi_disclosure.pdf(可以在请求从相应的作者)和声明:不支持任何提交的组织工作;没有金融关系可能有兴趣的任何组织提交的工作前三年;似乎没有其他关系或活动可能影响提交的工作。
伦理批准:批准从临床实践研究数据链接获得独立的科学咨询委员会(11 _028a2ra)和LSHTM研究伦理委员会(A241 5930)。
透明度声明:第一作者(手稿的担保人)肯定这手稿是一个诚实的,准确的,和透明的研究报告;,没有省略研究的重要方面;按计划,任何差异的研究(如果相关,注册)解释说。
数据共享:没有额外可用的数据。
这是一个开放的分布式条依照Creative Commons归因(CC - 3.0)允许别人分发,混音,适应和发展这项工作,为商业使用,提供原工作正确地引用:http://creativecommons.org/licenses/by/3.0/。