饮酒与选定心血管疾病结局的关系:系统回顾和荟萃分析
BMJ2011；342doi:https://doi.org/10.1136/bmj.d671(2011年2月22日发布)引用如下:BMJ2011; 342: d671
- 1加拿大阿尔伯塔省卡尔加里大学医学院社区卫生科学系卡尔加里人口与公共卫生研究所T2N 4Z6
- 2美国德克萨斯州圣安东尼奥市德克萨斯大学健康科学中心REACH中心和圣安东尼奥大学卫生系统健康结果研究中心
- 3.美国马萨诸塞州波士顿，贝斯以色列女执事医疗中心，哈佛医学院，全科医学和初级保健部，医学副学士
- 4卡尔加里大学医学院医学系
- 通信:W加利wghali在{}ucalgary.ca
- 接受12月12日
摘要
客观的对评估饮酒对多种心血管结果影响的研究进行全面的系统回顾和荟萃分析。
设计系统回顾和元分析。
数据源检索Medline(1950年至2009年9月)和Embase(1980年至2009年9月)，并辅以手工检索书目和会议记录。
入选标准关于饮酒与心血管疾病总死亡率、冠心病发病率和死亡率、中风发病率和死亡率之间关系的前瞻性队列研究
研究综述对4235项研究的合格性、质量和数据提取进行了审查，其中84项被纳入最终分析。
结果在相关结果的随机效应模型中，饮酒者相对于不饮酒者的合并调整相对危险度为:心血管疾病死亡率(21项研究)为0.75(95%可信区间0.70至0.80)，冠心病发病率(29项研究)为0.71(0.66至0.77)，冠心病发病率(31项研究)为0.75(0.68至0.81)，卒中发病率(17项研究)为0.98(0.91至1.06)，卒中死亡率(10项研究)为1.06(0.91至1.23)。剂量反应分析显示，冠心病死亡风险最低的是每天饮酒1 - 2次，而中风死亡风险最低的是每天饮酒≤1次。所有原因死亡率的二次分析显示，饮酒者的风险低于不饮酒者(相对风险为0.87(0.83至0.92))。
结论轻度到中度饮酒与降低多种心血管疾病的风险有关。
简介
在观察性研究中发现的饮酒可能对心脏有保护作用，在医学文献和大众媒体中继续被激烈争论。在缺乏临床试验的情况下，临床医生在回答患者关于饮酒以降低心血管疾病风险的问题时，必须解释这些数据。系统综述和荟萃分析已经探讨了饮酒与心血管疾病结局的关系123.45678但并没有统一地研究饮酒与心血管疾病死亡率、冠心病和中风发病率和死亡率之间的关系。此外，自2006年以来发表了进一步的研究，当时最新的综述出现了。关于这一问题的持续辩论需要对证据进行深入的重新评估。
在本文中，我们综合了纵向队列研究的结果，比较了饮酒者与不饮酒者在心血管疾病总死亡率、冠心病发病率、冠心病死亡率、卒中发病率和卒中死亡率方面的结果。由于饮酒的许多生物效应，我们也检查了酒精与各种原因造成的死亡率之间的关系。我们对这些结果进行了荟萃分析，并以终身禁酒者为参考类别进行了敏感性分析，以解释不饮酒者参考组内的异质性。我们还检查了混淆对观察到的关联强度的影响。在我们的论文中，110我们将这些心血管结果与饮酒的实验试验在候选因果分子标记上联系起来。
方法
数据源和搜索
我们按照流行病学观察性研究meta分析(MOOSE)报告指南，按照预先确定的方案进行了系统综述和meta分析。9我们通过搜索Medline(1950年至2009年9月)和Embase(1980年至2009年9月)确定了所有潜在相关的文章，而不考虑语言。通过扫描确定的文章和综述文章的书目，以及回顾2007年至2009年间三个主要科学会议(美国心脏协会、美国心脏病学会和欧洲心脏大会)的会议记录，加强了搜索。关于遗漏的、正在进行的或未发表的研究，联系了该领域的专家。
为了搜索电子数据库，我们使用了推荐用于系统回顾观察性研究的策略。10我们指定了三个综合搜索主题:
为确定与利害关系暴露相关的相关术语(主题1)，第一次布尔搜索使用“或”一词进行爆炸(按主题标题搜索)和映射(按关键字搜索)医学主题标题“乙醇”或“酒精”或“酒精饮料”或“饮酒行为”或“饮酒”或文本词“喝美元”或“酒美元”或“乙醇摄入量”或“酒精饮料美元”或“乙醇饮料美元”
为了确定相关结果(主题2)，使用术语“或”进行第二次布尔搜索，以爆炸和映射医学主题标题“中风”或“心血管疾病”或“心肌梗死”或“心肌缺血”或“冠状动脉疾病”或“心肌梗死”或文本单词“cva$”或“梗死$”或“ischem$”或“cvd”或“ami”或“ihd”或“cad”
为了确定相关的研究设计(主题3)，使用术语“或”进行最后的布尔搜索，以爆炸和映射医学主题标题“队列研究”或“随访研究”或“发病率”或“预后”或“早期诊断”或“生存分析”或文本单词“病程”或预测“或预后”。
然后使用布尔运算符“and”以不同的组合组合这三个综合搜索主题。
研究选择
两个人(SEB和PER)独立审查了所有确定的摘要的资格。所有报道酒精摄入与心血管疾病事件之间关系的摘要都被选择进行全文审查。这个阶段有意表现得自由。我们只丢弃了那些明显不符合上述标准的摘要。评价者之间的一致性很高(κ=0.86(95%可信区间0.80 - 0.91)。分歧以协商一致方式解决。
同一组审稿人对符合纳入标准的文章和资格不确定的文章进行全文审查。符合研究设计(前瞻性队列设计)、研究人群(≥18岁无既往心血管疾病的成年人)、暴露程度(当前饮酒与不饮酒的对照组)和结局(心血管疾病总死亡率或动脉粥样硬化性血栓形成情况，特别是偶发冠心病、冠心病死亡率、偶发卒中或卒中死亡率)的文章被保留。已发表和未发表的研究均符合纳入条件。如果队列的风险状况不清楚，则联系作者。
数据提取和质量评估
与不饮酒者的参照组相比，主要暴露变量是基线时主动饮酒的存在。由于这一参照组的异质性，我们确定了使用终身禁酒者的研究子集作为参照组，以及区分前饮酒者和不饮酒者的研究。只要有可能，我们就提取饮酒量的信息，以每天的酒精克数作为常用的测量单位。当一项研究没有具体报告每单位酒精的克数时，我们使用12.5克/杯进行分析。11我们将其标准化为一瓶12盎司(355毫升)的啤酒，一杯5盎司(148毫升)的葡萄酒，一杯1.5盎司(44毫升)的80度(40%酒精)蒸馏酒。摄入量分为<2.5 g/天(<0.5杯)、2.5 - 14.9 g/天(约0.5 - 1杯)、15-29.9 g/天(约1-2.5杯)、30-60 g/天(约2.5 - 5杯)、> - 60 g/天(≥5杯)。
感兴趣的结局变量被定义为是否存在心血管疾病死亡(即致命心血管或中风事件)、突发冠心病(致命或非致命突发心肌梗死、心绞痛、缺血性心脏病或冠状动脉血管重建术)、冠心病死亡(致命心肌梗死或缺血性心脏病)、突发中风(缺血性或出血性事件)或中风死亡。在这些选定的研究中进行了二次分析，以确定饮酒与各种原因导致的死亡风险之间的关系。
两位审稿人都独立地从所有符合纳入标准的研究中提取数据，任何分歧都通过协商一致解决。我们提取了队列名称、样本量和人口统计学(国家、男性百分比、平均年龄或年龄范围)的数据元素。我们还从Egger等人提出的观察性研究中提取了研究质量关键指标的信息10Laupacis等人。12具体而言，我们评估了潜在混杂变量的数量和参与者随访的年数对每个结果的影响。
数据综合与分析
相对风险被用作跨研究关联的通用衡量标准。直接考虑危害比和发病密度比作为相对危险度。必要时，利用以下公式将优势比转化为相对风险:
相对风险=优势比/[(1-Po) + (Po×odds ratio)]，其中P .o为非暴露组中感兴趣结果的发生率。13
由此产生的转换相对风险的标准误差由以下公式确定:
SElog(相对风险)=SElog(优势比)×log(相对风险)/log(优势比)。
因为这些转换可以低估由优势比得出的相对风险的方差，1415我们进行了敏感性分析，排除了四项应用了这种转换的研究。所有分析均使用Stata 10.0 (StataCorp, College Station TX, USA)进行。根据DerSimonian和Laird随机效应模型，Stata“metan”命令用于汇集各研究的ln(相对风险)。16
在一些研究中，饮酒者与不饮酒者之间没有单一的相对风险(或优势比)，因为数据只显示了剂量反应(即相对于不饮酒者的几个酒精消费水平)。在这些情况下，我们首先在研究中使用随机效应模型汇总摄入水平，得出饮酒者与不饮酒者的单一相对风险。由此得出的单一的、特定于研究的相对风险与其他研究的相对风险合并。
为了直观地评估各研究的相对风险估计值和相应的95%置信区间，我们生成了按发表年份排序的森林图。分析根据研究质量标准和参与者特征进行分层。
为了评估各研究之间相对风险的异质性，我们检查了森林样地并计算Q (P≤0.10的显著性水平)和I2统计数据。1718在存在异质性的情况下，使用随机效应模型(而不是固定效应模型)来获得跨研究的汇总效应估计。进行敏感性分析和分层分析，以评估所选研究质量和临床因素对心血管风险的相关性，包括按中位数一分为二的混杂因素数量和随访时间。我们还进行了敏感性分析，排除了仅报告优势比的研究。我们对按时间顺序排列的研究进行了累积元分析，以评估随着时间的推移发表的研究的顺序贡献。19最后，我们通过漏斗图的视觉检查和Begg的不对称等级相关检验来评估发表偏倚的证据。20.21
结果
研究的确定
我们最初的搜索总共产生了4235个独特的引用(图1⇓)．经过两轮回顾和搜索保留文章的引用，我们确定了131项可能与分析相关的研究。我们排除了预先定义为不合格的心血管结局(如慢性充血性心力衰竭或稳定性心绞痛)、非动脉粥样硬化性血栓终点(如心律失常)、复合终点或非心血管结局(如癌症)和重复报告的研究。这为我们的系统回顾和荟萃分析留下了84项研究。表1⇓提供所包含研究的详细信息。222324252627282930.313233343536373839404142434445464748495051525354555657585960616263646566676869707172737475767778798081828384858687888990919293949596979899One hundred.101102103104105在这84项研究中，34项(40%)报告了全男性队列，6项(7%)报告了仅女性，44项(52%)包括男性和女性。
研究质量
我们评估了研究质量的两个主要特征——参与者被跟踪的年数和对混杂因素的调整。研究终点的随访时间为2.5年至35年，平均随访时间为11年(标准差为6年)(表1)⇑)．纳入的研究中，13项(15%)随访≤5年。同样，研究在混杂因素调整的程度上也有所不同，从无到18个变量，平均为6个(SD 4)。大多数研究(68项)提出了调整后的估计，但8项仅报告了未经调整的估计，另有8项仅对基本人口统计信息进行了调整。每项研究中使用的调整方法、效应测量和混杂变量在bmj.com上的附录表1-5中列出了我们的每项主要结果。
相比之下，在最低限度调整和高度调整的模型中，酒精摄入量与中风发病率和死亡率的总体相关性接近于零(表2)⇑，图5⇓和6⇓)．然而，这种零关联似乎掩盖了与突发中风亚型之间几乎显著但相反的关联。在12项关于出血性中风的研究中，当前饮酒者与不饮酒者的汇总相对风险为1.14(95%置信区间为0.97至1.34)，而关于缺血性中风的8项研究显示汇总相对风险为0.92(0.85至1.00)。饮酒与中风死亡率无关，但很少有研究分别评估出血性或缺血性中风的死亡风险。此外，只有两项研究报告了前饮酒者与不饮酒者中风终点的相对风险。
剂量反应分析
对饮酒剂量的分析表明，与不饮酒相比，每天2.5-14.9 g酒精(约≤1杯)对所有五种结果都具有保护作用(表2)⇑)．对于冠心病结局，所有水平的摄入量>2.5 g/天具有相似程度的风险降低。对于心血管疾病死亡率以及中风发病率和死亡率，剂量-反应关系不太明显，更符合U型或J型曲线，这表明大量饮酒者的风险增加。具体来说，每天摄入>60 g的人与不摄入>的人相比，突发中风的风险显著增加(相对风险为1.62(1.32至1.98))。
敏感性分析
在一项性别相关性差异的分析中，与男性相比，任何数量的酒精消费与女性心血管疾病死亡率、中风发病率和中风死亡率的降低更大相关。然而，应谨慎解释其与中风的关系，因为对女性的风险估计仅基于三项汇总研究。另一方面，在冠心病发病率和死亡率方面也观察到类似的性别相关性(表2)⇑)．
敏感性分析仅限于控制吸烟、年龄和性别等重要混杂因素的研究，结果显示所有结果大体相似。在纳入研究的多变量分析中，解释混杂变量中位数的附加敏感性分析显示，那些混杂变量较少(小于中位数)的研究通常报告的相对风险估计略低。然而，这种模式在结果中是不一致的。具体而言，在对混杂因素进行有限调整的研究中，观察到中风死亡风险增加。在考虑随访时间时也观察到类似的趋势。使用汇总中位数年数作为切点，我们发现随访时间较短的研究报告了除心血管疾病和冠心病死亡率外的所有结局的风险降低幅度更大(表2)⇑)．
在那些使用长期禁酒者作为参照类别，排除前饮酒者或单独评估他们的研究中，饮酒与发病率和死亡率估计之间的估计关系没有实质性变化(表2)⇑)．在单独评估前饮酒者的研究中，前饮酒者的死亡风险(心血管疾病和冠心病)明显高于饮酒者。然而，以前喝酒的人患心血管疾病(冠心病或中风)的风险并没有增加。
最后，敏感性分析排除了少数只有优势比而不是相对风险的研究，对结果影响不大。在心血管疾病和冠心病结局的累积荟萃分析(bmj.com的附录图1-3)中，1999年之后的新研究发现，与饮酒有关的心血管疾病死亡率或冠心病发病的相对风险变化不大;对于冠心病死亡率而言，早在1992 - 1993年就出现了这种增量变化的平台期。
发表偏倚
对每个结果的漏斗图进行目视检查均未显示不对称，这表明不太可能存在显著的发表偏倚。每项结果的非显著性Begg检验进一步证实了这一点(心血管疾病死亡率，P=0.40;冠心病发生率，P=0.75;冠心病死亡率，P=0.089;突发脑卒中，P=0.33;中风死亡率，P=0.59;全因死亡率，P=0.26)。
讨论
在这项对84项饮酒与心血管疾病研究的综述中，与不饮酒相比，2.5-14.9克/天的饮酒(约≤1杯/天)与所有评估结果的风险降低14-25%一致相关。这种风险的降低具有潜在的临床意义，但大量饮酒与中风发病率和死亡率的较高风险相关。
据我们所知，这项系统综述和荟萃分析是迄今为止最全面的。尽管在之前的冠心病和中风荟萃分析中观察到大致相似的较低风险估计，123.45678我们的综述通过评估更广泛的相关心血管结局，并增加了几项新的重要研究，扩展了研究结果。我们的审查澄清了先前报告中的几处不符之处。Corrao等人报道了酒精摄入量与冠心病之间的J型关系，2而Maclure的评论将这种关系描述为L型，因为他没有观察到与高饮酒量相关的冠心病风险增加。6我们最新的荟萃分析支持后者与冠心病的关联，少量或适量饮酒可降低25-35%的风险106酗酒也同样如此。
我们对多种心血管结局的分析也显示了饮酒研究固有的复杂性。适度饮酒与较低的中风发病率和死亡率相关，但大量饮酒会显著增加风险(即J型关系)。此外，饮酒与中风的关系很复杂，不同亚型的中风也不同，缺血性中风的风险略低，但出血性中风的风险较高。这些不同的关联可能反映了酒精已知的抗血栓作用。107饮酒，特别是大剂量饮酒，似乎也与血压有不良关联，这可能部分解释了与大量饮酒相关的出血性中风风险较高的原因。108此外，我们的分析没有考虑到大量饮酒的其他已知有害影响。3.因此，我们的研究结果为限制饮酒提供了进一步的支持。106109
我们的综述还强调了饮酒与心血管疾病之间关系的其他重要方面。首先，与饮酒相关的冠心病风险较低，至少在女性和男性中同样明显。有限的证据表明，女性与酒精相关的中风风险低于男性，但这可能只是反映了女性的酒精摄入量较低。其次，纳入前饮酒者似乎并没有使饮酒与心血管疾病之间的联系产生偏见。第三，当按时间顺序总结研究时，我们发现饮酒与心血管疾病和冠心病之间的总体联系至少在十年前就变得明显了，而正在进行的研究几乎没有对估计的联系进行修正。
因果关系的论证
从本文总结的大量文献来看，饮酒与降低心血管疾病风险之间的关系是毋庸置疑的，因为其他研究也没有改变这一结论。更确切地说，挥之不去的问题是这种联系是否具有因果关系。显然，观察性研究不能确定因果关系。然而，当目前的结果与我们的同伴综述论文的结果相结合时，综述论文总结了专注于心血管疾病相关生物标志物的介入机制研究，110因果关系的论证变得更加令人信服。事实上，机制生物标志物审查通过显示病理生理相关分子的有利变化，显示了因果关联的生物学合理性。
因此，我们现在可以根据希尔的标准来检验因果关系的论点。188金宝慱官网下载除了上述讨论的生物学合理性之外，饮酒预防心血管疾病也存在适当的时间关系。其次，我们观察到随着剂量的增加有更大的保护性关联，但似乎与出血性中风风险的负相关在某种程度上抵消了这种关联。第三，在不同的患者群体中，无论是女性还是男性，都一致观察到酒精的保护作用。第四，这种关联是具体的:适度饮酒(女性每天最多喝1杯或12.5克酒精，男性每天最多喝2杯或25克酒精106)与较低的心血管疾病发病率相关，但对其他疾病，如癌症，并不是都有保护作用。112最后，即使控制了已知的混杂因素(如吸烟、饮食和运动)，风险的降低也是显著的。任何潜在的未测量的混杂因素都需要非常强大才能解释清楚这种明显的保护性关联。
研究局限性
我们的荟萃分析的结果应该在现有数据的局限性的背景下进行解释。首先，个别研究的质量各不相同，一些研究随访有限，对潜在混杂的调整有限。在研究随访方面，由于饮酒习惯随时间的变化，酒精消费量的错误分类可能会随着研究时间的延长而增加。酒精的潜在生物效应也可能随着接触时间的变化而变化。然而，反对这两种可能性的是，按随访时间长短分层的分析并没有显示酒精摄入量与随访时间长短之间的不同关联。
其次，只有有限的研究提供了不同饮料的具体风险估计。尽管人们对啤酒、葡萄酒和烈性酒之间的差异很感兴趣，但酒精饮料通常对高密度脂蛋白胆固醇有相似的影响，113而且，葡萄酒的任何特定好处很可能都容易被饮食和社会经济地位所混淆。114115尽管如此，这仍然是一个值得进一步研究的有趣话题。
第三，我们只发现了关于酒精摄入与中风亚型死亡率之间关系的有限信息，因此这一主题对于大型观察队列研究仍然很重要。最后，我们观察到我们的几个汇总分析的研究之间存在显著的异质性。这在很大程度上可能是由于大的研究样本量，这可以赋予异质性检验更大的统计力，而这种异质性的临床相关性可能相当有限。10对我们的各种森林图的目视检查以及临床和方法学变量中汇总的相对风险的相对一致性表明，在不同研究和不同地层中，相对风险的发现有相当大的一致性。
影响
考虑到我们研究结果的一致性，以及我们同伴综述中令人信服的指向因果关系的机制数据，除了更精确地阐明酒精和中风之间的关系外，其他观察性研究的价值有限。116相反，现在的争论应该集中在如何将这些证据整合到临床实践和公共卫生信息中。在临床实践领域，这些证据可以形成一个基础，为选定的患者提供咨询，让他们在饮食中加入适量的酒精，以提高他们患冠心病的风险。然而，这样的临床策略需要在实际的临床试验中进行正式的评估，以评估最佳患者选择、依从性、风险和收益等问题。这些试验的重点将从评估酒精和疾病结果之间的关系转移到评估医生和患者对治疗目的推荐的酒精消费量的接受度，以及它可以成功和安全实施的程度。为了支持实施试验，我们的两篇论文表明，适度饮酒对冠心病风险的标志物具有可重复和合理的影响。
关于公共卫生信息，现在可能有动力更好地向公众宣传，适量饮酒对某些特定患者的整体健康益处可能超过其风险。同样，任何此类战略都需要伴随着对影响的严格研究和监督。一种方法是针对明确的目标人群(如工作场所或小辖区)开展公共卫生信息传播试点研究，以便详细评估对知识、态度、自我报告的饮酒行为等措施的影响，其次可能是对健康结果的影响。
关于如何将这些证据整合到临床实践和公共卫生信息的辩论将需要整合酒精所有可能的影响——从伤害和暴力到葡萄糖代谢和炎症——并认识到这些影响可能在人群中分布不均匀。例如，伤害风险对年轻人的影响可能不成比例，而心血管疾病主要影响老年人。需要同时检查多种结果的可靠研究，以确定哪些人群的心血管风险降低可能占主导地位，而哪些人群的社会和医疗问题风险(包括几种癌症和损伤)占主导地位112117)太伟大了。尽管存在后一种担忧，我们对总死亡率的二次分析结果(图5⇑)支持适度饮酒与净收益相关的观点，至少在与现有文献中研究的人群相似的人群中是如此。
我们的两篇系统综述论文总结了大量关于酒精和心血管疾病之间关系的文献。我们的研究结果指出，需要定义临床和公共卫生实践的影响。这些审查和上述观点为对话奠定了基础。
关于这个主题已经知道的是:
系统的综述阐述了饮酒与各种心血管结果之间的关系
然而，这些综述有些过时，没有一篇综述全面研究了广泛的相关心血管终点
这项研究补充了什么
这项荟萃分析总结了目前关于酒精与六个有意义的临床终点(心血管疾病死亡率、冠心病发病率和死亡率、中风发病率和死亡率以及全因死亡率)之间关系的知识
结果证实了适度饮酒的有益作用，并需要阐明潜在的病理生理机制
笔记
引用如下:BMJ2011; 342: d671
脚注
该手稿的初步结果于2009年5月14日在佛罗里达州迈阿密举行的第32届内科学会年会上发表。
贡献者:所有作者都构思了这项研究并制定了该方案。PER和SEB进行搜索，提取数据进行分析，并进行统计分析。PER, SEB和WAG撰写了手稿的初稿。所有作者都可以访问数据，对重要的知识内容进行严格的审查，并批准了手稿的最终版本。WAG将作为票据的保证人。
资金:这项工作得到了罗伯特·伍德·约翰逊基金会资助的将物质使用信息整合到主流医疗保健(PRISM)研究项目的合同运营拨款的支持，项目编号58529，由物质滥用和精神健康服务机构和物质滥用治疗管理中心共同资助。PER由加拿大卫生研究所的弗雷德里克·班廷和查尔斯·贝斯特加拿大研究生奖学金资助。SEB由阿尔伯塔省传统医学研究基金会的博士后奖学金资助。WAG由加拿大卫生服务研究研究主席和阿尔伯塔传统医学研究基金会的高级卫生学者奖支持。这项研究是独立于资助机构进行的。没有一个资助机构在这篇手稿的准备、审查或编辑中发挥了积极的作用。
利益竞争:所有作者均于www.icmje.org/coi_disclosure.pdf(可由通讯作者索取)并声明:罗伯特·伍德·约翰逊基金会、药物滥用和精神健康服务机构以及药物滥用治疗管理中心(如上所述)对所提交的工作提供支持，在过去三年里与任何可能对所提交的工作有兴趣的组织没有财务关系，没有其他可能影响所提交的工作的关系或活动。
伦理认可:不需要。
数据共享:统计代码和数据集可从通讯作者wghali@ucalgary.ca
这是一篇根据创作共用署名非商业许可协议发布的开放获取文章，该协议允许在任何媒介上使用、分发和复制，前提是原始作品被正确引用，使用是非商业性的，并且在其他方面符合许可。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/2.0/而且http://creativecommons.org/licenses/by-nc/2.0/legalcode．