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总结
两姐妹在三岁时首次发现明显的发育迟缓。肝肾功能、脂蛋白、尿、血细胞计数等常规生化检查均未发现生化异常。渐渐地，两姐妹表现出奇怪的行为，伴随着性格变化和睡眠节奏的改变，然后被诊断为注意缺陷多动障碍。在第8年，妹妹开始服用利培酮，因为她可能患有精神障碍。就诊前4个月，两姐妹经MRI诊断为遗传性脑白质营养不良。尝试了神经培养治疗，但效果不佳。然后他们被转到我们医院做进一步的咨询。经过系统检查，确认两姐妹都患有苯丙酮尿症。经限制饮食苯丙氨酸及对症治疗后症状缓解。
数据来自Altmetric.com
背景
众所周知，苯丙酮尿症(PKU)是最常见的先天性代谢错误之一。1它是由于肝脏酶苯丙氨酸羟化酶(PAH)或与四氢生物蝶呤(BH4)有关的酶功能障碍，导致苯丙氨酸在血液中聚集，从而对大脑造成损害。2，3.PKU至少有三个显著的可取之处:代谢紊乱可以治愈;饮食调节是控制紊乱的唯一手段;这种疾病可以通过新生儿筛查发现。
在这个病例报告中，我们描述了两姐妹苯丙酮尿症与不寻常的表现谁被误诊多年。如果在生命的早期阶段就做出诊断，新生儿大脑的损伤就可以避免。脑MRI白质信号异常应考虑PKU。最重要的是，应该实施筛查测试，这可以防止疾病诊断的延迟和随后不可修复的脑损伤。
案例展示
报告的病例为两名非近亲父母所生的汉族患者，他们还有另外两名健康的女孩。这两姐妹的分娩史都包括足月妊娠和正常分娩，她们都是母乳喂养和正常的婴儿饮食。相关疾病家族史无显著性。
当这些女孩大约3岁时，父母注意到她们有明显的发育迟缓和反应迟缓。他们在当地医院接受了检查，没有明显的阳性发现。姐姐的症状加重，逐渐引起关节疼痛并妨碍步态协调。妹妹的情况更严重;它表现为固执、暴躁、攻击性、性格变化和偏执。她拒绝进食和换衣服，有睡眠问题(做噩梦)，呼吸短促。两姐妹都没有抽搐、头晕、头痛、恶心、呕吐、皮肤或头发颜色变化或尿臭的病史。在父母的陪同下，这对姐妹到多家医院寻求帮助，但常规检查没有阳性结果。六年后，这对姐妹别无选择，只能接受“癫痫”或“多动症行为”的治疗。他们不得不辍学。 After that, the younger sister was suspected as having schizophrenia and was placed on risperidone 1 mg and trihexane 2 mg, once daily. Because of little improvement of her symptoms, her parents increased her dose of risperidone to 1.5 mg, twice daily. The elder sister did not receive any treatment during that period. In April 2011, both the sisters underwent MRI of the brain. MRI of the elder sister showed moderate-sized areas of hyperintensity, bilaterally in the parieto-occipital periventricular white matter (图1)．在妹妹的MRI中，在相同的区域也有相似的小范围高强度区域(图2)．同时，对妹妹进行了脑部磁共振血管造影，未发现异常。基于这些发现，两姐妹被诊断为遗传性脑白质营养不良，并接受了神经营养药物和维生素的治疗，但结果不理想。
MRI扫描(t1加权)显示双侧顶枕脑室周围白质中等大小的高强度区域。
MRI扫描(T2液体衰减反转恢复)显示双侧顶枕脑室周白质高强度区。
然后他们来到我们医院。姐姐12岁，身高159厘米，体重38公斤，面无表情，对刺激无反应。妹妹10岁，身高126厘米，体重35公斤，倔强，脾气暴躁，不合作，一副可怕的表情。两姐妹的肌肉张力和肌腱反射正常，头发和皮肤颜色正常，她们的尿液没有任何异味。其余的体检，包括心脏、胸部、腹部、外生殖器等的体检，均无显著性变化。血、尿、便常规检查正常。肝功能检查、肾功能检查、甲状腺检查、电解质测试和脂蛋白测试都在正常范围内。心电图、腹部超声及胸部x线未见异常。睡眠时脑电图显示轻度至中度异常(额半球出现轻度异常阵发性节律，振幅中-高)。氯化铁试验阳性，松本生命科学研究所(MILS)国际试验显示尿中苯丙氨酸超出正常浓度范围。 The urine catecholamine and blood phenylalanine concentration (performed with MILS tandem mass spectrometry) was abnormally high, while the serum adrenocorticotropic hormone (ACTH) and blood tyrosine concentration (performed with MILS tandem mass spectrometry) was normal (表1)．经严格限制饮食苯丙氨酸20天治疗后，妹妹尿蝶呤特征模式及红细胞二氢蝶啶还原酶()活性均正常，而姐姐因缺乏有效标本未进行上述检测。
鉴别诊断
注意缺陷多动障碍，精神障碍，遗传性脑白质营养不良，PKU。
治疗
确诊为PKU，并对患者进行苯丙氨酸饮食限制。
结果和随访
出院7个月后，姐姐走路逐渐平稳，关节不适明显减轻。她的月经周期变得有规律了。2011年9月，在辍学一年后，她将重返课堂，在小学五年级继续学习。妹妹开始接受建议并配合饮食治疗。她逐渐表现出愿意干净整洁，她的偏执也在改善。然而，她的攻击性行为并没有改善，这使她无法重返学校。在开始治疗后，两姐妹都没有患上其他相关疾病。
讨论
PKU是少数几种可治愈的先天性代谢错误之一。关键是早期诊断。新生儿筛查可检测到PKU。据报道，从1985年到2007年，在中国筛查的1900万新生儿中，有1638人被确定患有PKU，患病率为1 / 11572。4在中国，新生儿筛查始于1981年10月的上海。目前，中国几乎所有省份都启动了北大新生儿筛查项目。4 - 6然而，2007年接受筛查的新生儿数量仅占中国官方报告的活产数量的25%。4只有少数经济发达地区筛查率较高，如浙江省(94.55%)。7因此，应加强对新生儿筛查的管理，加大对欠发达地区和低收入家庭的资金支持。
PKU的早发现早治疗可以使患者有正常的智力和生活，而在没有准确诊断的情况下，没有选择适当治疗的依据。此外，PKU诊断的任何延误都可能导致永久性脑损伤和其他长期后遗症。神经影像学研究表明，对于大多数PKU患者，如果不限制苯丙氨酸的饮食，就会发生严重和不可逆的智力残疾。8此外，大多数PKU患者脑室周围白质的高信号强度在更严重的情况下可延伸到皮质下和额叶区。9这两姐妹就是最好的例子。
由于这些患者头发和皮肤颜色正常，没有异常的尿液气味，所以在过去7年和9年没有考虑PKU的诊断。在这两姐妹中，正常的血液酪氨酸浓度和未抑制的酪氨酸羟化酶维持了与头发/皮肤颜色直接相关的黑色素的产生。非典型的临床表现导致了延误诊断。我们没有检查PAH水平的活性。两例非典型PKU患者的PAH活性可能略高于典型PKU患者。
除了MRI提示白质脑病外，这两个有学习障碍的姐妹在早期被误诊为遗传性脑白质营养不良。我们知道，白质脑病可以分为原发性和继发性两种类型。继发型除了常见的中枢神经系统感染、中毒、退行性变、创伤等原因外，还有一些不常见的原因，如PKU、遗传性酪氨酸血症、Hartnup病等，可损害中枢神经系统，使白质发生改变。10，11在这两姐妹中，大脑MRI异常实际上是由于高苯丙氨酸血症，而不是遗传性脑白质营养不良。
误诊的可能原因为:发色、肤色无变化，尿味无变化;除MRI提示有脑白质病变外，往年各项检查均正常。此外，治疗反应的缺乏不能排除遗传性脑白质不良的诊断，因为遗传性脑白质不良没有特异性的治疗方法，器官损害早已存在。
学习点
这种容易治疗的苯丙酮尿症需要提高怀疑指数，特别是对于有神经精神表现且没有头发或皮肤颜色变化的患者。
在中国，特别是在欠发达地区和农村地区，需要更集中的努力，使新生儿筛查测试更广泛地提供。
当你感到困惑时，在你的临床工作中获得更详细的家族史信息。
致谢
作者要感谢Richard Bae教授对医学文献写作的有益建议。
脚注
贡献者XL, HG, MD和BS对数据的概念和设计，数据的获取和解释做出了类似的个人贡献;起草文章，并对重要的知识内容进行批判性的修改;以及出版版本的最终批准。
相互竞争的利益一个也没有。
病人的同意获得的。
出处和同行评审不是委托;外部同行评审。