身体质量指数和阿尔茨海默氏症的风险:孟德尔随机化研究的399536人gydF4y2Ba

文摘gydF4y2Ba

了解身体质量指数(BMI)之间的联系和痴呆成为公共卫生的优先级是由于增加痴呆的患病率和肥胖在全球范围内(gydF4y2Ba1gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba3gydF4y2Ba)。肥胖和体重过轻与痴呆的风险增加有关,而这些不和谐的结果似乎依赖于肥胖的年龄被记录(gydF4y2Ba4gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba8gydF4y2Ba)。最近,来自英国临床实践研究的2000000人的数据数据链接(CPRD)证实低BMI与痴呆的风险增加有关年龄范围(gydF4y2Ba9gydF4y2Ba)。这是否观察协会反映了因果效应还有待澄清。gydF4y2Ba

尽管近期强劲的观测证据之间低BMI和痴呆的风险增加(gydF4y2Ba9gydF4y2Ba),这些数据不能克服反向因果关系的问题,混淆,因此没有能力建立因果关系(gydF4y2Ba10gydF4y2Ba)。痴呆或认知障碍痴呆诊断成立之前,可能会导致低BMI-so-called反向因果关系。观测协会或者,可能是由于混淆,例如如果同时降低BMI和另一个因素导致痴呆,离开BMI作为标志的其他因素。gydF4y2Ba

孟德尔随机化是一种流行病学方法,旨在避免反向因果关系和混杂在人群中通过遗传变异。因为基因变异是由概念和一生中保持不变,孟德尔随机化不是受到反向因果关系;例如,痴呆不能改变个体的基因型(gydF4y2Ba10gydF4y2Ba)。此外,由于随机怀孕期间发生的各式各样的等位基因,基因变异与效果修改的接触,例如BMI,随机分布在与潜在的混杂因素。换句话说,相关的遗传变异与低体重指数可以作为unconfounded代理研究终身低BMI的影响结果。因此,如果低BMI真正是一个因果因素在老年痴呆症的发展,基因变异导致低体重指数也会导致痴呆的风险很高。gydF4y2Ba

使用孟德尔随机化设计,我们测试的假设有一个因果关联低BMI和高阿尔茨海默氏症的风险,最常见的痴呆症。首先,我们测试低BMI基线是否相关的前瞻性与阿尔茨海默氏症的风险很高。第二,我们测试是否BMI-decreasing等位基因gydF4y2BaFTOgydF4y2Bars9939609,gydF4y2Ba中的gydF4y2Bars17782313,gydF4y2BaTMEM18gydF4y2Bars6548238,gydF4y2Ba脑源性神经营养因子gydF4y2Bars10767664,gydF4y2BaGNPDA2gydF4y2Bars10938397 BMI较低有关,如预期(gydF4y2Ba11gydF4y2Ba)。第三,我们测试是否BMI-decreasing等位基因相关直接与阿尔茨海默氏症的风险高,第四,BMI-decreasing等位基因的效应是否在阿尔茨海默氏症的风险,使用工具变量分析,符合观测BMI和阿尔茨海默氏症的风险之间的联系。最后,我们测试了这些联系的BMI和阿尔茨海默病协会的遗传调查人体测量特征(巨人)和阿尔茨海默氏症的国际基因组学项目(IGAP),包括共有399536人。gydF4y2Ba

材料和方法gydF4y2Ba

研究机构审查委员会批准和丹麦(H-KF-01-144/01)和伦理委员会是根据赫尔辛基宣言的书面知情同意的参与者。所有与会者都白色和丹麦后裔。gydF4y2Ba

参与者gydF4y2Ba

哥本哈根一般人群研究(本金保证产品)是普通人群的研究开始于2003年进行登记(gydF4y2Ba12gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba15gydF4y2Ba)。参与者被随机选择从丹麦国家民事登记系统,以反映成人普通人群年龄在20到100 +年。数据采集包括问卷调查、体格检查和血液采样生化分析和DNA提取。我们在目前的分析包括95578名参与者,其中645人发展为阿尔茨海默氏症和3281 2型糖尿病发展,后者作为积极的控制。gydF4y2Ba

疾病的端点gydF4y2Ba

阿尔茨海默病的诊断信息收集从国家丹麦病人注册表的数据对所有病人的联系人在丹麦所有临床医院部门自1977年以来,包括紧急病房和门诊诊所从1995年开始,国家丹麦死因和注册表数据导致的死亡在丹麦,自1977年以来,据医院和全科医生。阿尔茨海默病是世界卫生组织国际疾病分类(ICD) 290年ICD8 ICD10 F00 G30。阿尔茨海默氏症的有效性ICD编码从丹麦注册高(gydF4y2Ba16gydF4y2Ba),进一步保证了著名的协会的存在与载脂蛋白EgydF4y2BaεgydF4y2Ba4个等位基因在当前队列(gydF4y2Ba14gydF4y2Ba)。阿尔茨海默病的患病率的本金保证产品是按照估计国家痴呆的患病率研究中心(gydF4y2Ba17gydF4y2Ba)。2型糖尿病的诊断信息(世界卫生组织;ICD-8 250;和icd - E11 E13和E14灯头)收集类似的,作为一个积极的控制。跟进开始时血液采样(观察分析)或建立的国家丹麦病人注册表(1977年1月1日)或生日的参与者,无论后来(基因分析)。随访结束时发生的事件、死亡、移民,或2014年11月10日(最后更新注册),哪个是第一位的。平均随访7年(范围:0到10年)和36年(范围:0到37年)观测和遗传分析,分别完成100%,也就是说,没有个人失访。事件之前的人被排除在观测分析研究条目。gydF4y2Ba

生化和遗传分析gydF4y2Ba

标准医院化验测定总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯(勃林格曼海姆,曼海姆,德国)。低密度脂蛋白胆固醇使用Friedewald方程计算(gydF4y2Ba18gydF4y2Ba)当血浆甘油三酯≤4更易与L (≤352 mg / dL),和其他(Konelab)直接测量。ABI 7900棱镜ht序列检测系统(应用生物系统公司,培育城市,CA)和Taqman-based分析被用于基因型gydF4y2BaFTOgydF4y2Bars9939609,gydF4y2Ba中的gydF4y2Bars17782313,gydF4y2BaTMEM18gydF4y2Bars6548238,gydF4y2Ba脑源性神经营养因子gydF4y2Bars10767664,gydF4y2BaGNPDA2gydF4y2Bars10938397 (gydF4y2Ba11gydF4y2Ba)。我们选择这五个基因变异,因为他们有最严重的BMI在普通人群共有32个变量(gydF4y2Ba11gydF4y2Ba)。结合所有的基因型,我们生成两个不同的遗传工具BMI。第一个遗传工具计算出每个参与者使用加权和的BMI-decreasing等位基因(gydF4y2Ba19gydF4y2Ba,gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba),随后分为四组的大小接近相等,名叫得分加权等位基因群体。权重对应于个人的总和gydF4y2BaβgydF4y2Ba系数在每个BMI-decreasing等位基因调整年龄和性别(补充表1),第二个基因工具是一个简单的计数BMI-decreasing等位基因的数量在每一个个体,随后分为四组的大小接近相等,名叫简单等位基因分数组。gydF4y2Ba

BMI和协变量gydF4y2Ba

所有则反是入学率在2003年和以后的日子。BMI是衡量测量体重(公斤)除以身高的平方(米gydF4y2Ba^2gydF4y2Ba)。高血压是使用抗高血压药物和/或140毫米汞柱的收缩压或更高版本,和/或舒张压90毫米汞柱。糖尿病是自我报告的疾病,使用胰岛素或口服降糖药物,和/或nonfasting血浆葡萄糖水平> 11更易/ L。吸烟经常吸烟。每周饮酒> 14/21单位对女性/男性[1单位= 12克酒精,相当于一杯葡萄酒或啤酒(33 cL)]。缺乏身体活动是≤4小时每周轻体力活动的休闲时间。女性更年期状态和激素替代疗法的使用。他汀类药物降脂治疗主要是(yes / no),和教育是< 8年的教育。gydF4y2Ba

协会的数据gydF4y2Ba

我们下载摘要估计遗传变异的影响体重指数在249796个人(gydF4y2Ba11gydF4y2Ba)获得的大财团和总结有关阿尔茨海默氏症的风险同样BMI-decreasing变种54162个人从IGAP财团。巨人财团是一个国际合作,旨在识别基因位点,调节人体尺寸和形状,包括身高和肥胖的措施。IGAP是一个大型的两阶段研究基于全基因组关联研究对个人的欧洲血统。我们使用数据从第一阶段,IGAP基因分型和估算数据7055881个单核苷酸多态性meta-analyze四以前公布的全基因组关联研究的数据集组成的17008例阿尔茨海默氏症病例和37154例对照(欧洲阿尔茨海默病,阿尔茨海默病遗传学财团,心脏和衰老研究的群体基因流行病学协会,和阿尔茨海默病协会的遗传和环境风险)。gydF4y2Ba

统计分析gydF4y2Ba

数据分析使用占据/ SE版本13.0和14.0(占据Corp .,大学城,TX)。gydF4y2BaPgydF4y2Ba值< 0.001给出的10。卡方检验评估哈迪温伯格平衡。对于趋势测试,受试者编码由加权/ BMI在四分位数或简单的等位基因分数组1,2,3,4第一四分位数,组1或0到3为参照组。gydF4y2Ba

首先,在观测分析研究BMI水平之间的关系和阿尔茨海默氏症的风险,我们使用Cox比例风险随着年龄增长回归模型作为时标和延迟条目(左截断)估计危险比率为95%置信区间(CIs)。规模连续,BMI和阿尔茨海默病之间的关系是评估使用限制三次样条函数。五节的数量被选为平衡最适合和过度拟合(gydF4y2Ba21gydF4y2Ba)。模型多因子的调整年龄(时间尺度),性别、高血压、糖尿病、吸烟、饮酒、缺乏运动、绝经状态和激素替代疗法的女性,降脂治疗和教育水平。趋势测试是根据Cox回归趋势检验。第二,评估加权分数组/简单的等位基因是否与BMI水平相关,我们使用线性回归。我们使用的风险比1 / mgydF4y2Ba^2gydF4y2Ba降低BMI在观察分析计算理论上预测阿尔茨海默氏症的风险对应身体质量指数的变化由加权分数组/简单的等位基因引起的。第三,在基因分析,我们研究了加权/简单的等位基因之间的关系分数组和阿尔茨海默氏症的风险使用Cox比例风险回归模型和多因子的调整。在敏感性分析,我们确定阿尔茨海默病的危险比个人的遗传变异。在进一步的敏感性分析,我们测试了加权协变量/分数组和简单的等位基因之间的相互作用(如前所述)阿尔茨海默氏症。这些协变量和加权/简单的等位基因之间的相互作用阿尔茨海默氏症的风险评分小组评估了双因素交互条款纳入Cox回归模型,利用似然比检验模型之间的排除和包括交互项。gydF4y2Ba

潜在的因果关系基因低BMI和阿尔茨海默氏症的风险评估工具变量分析(gydF4y2Ba22gydF4y2Ba)使用“ivreg2”和“ivpois”占据。最后提高统计能力,我们检查了基因之间的关联低BMI和阿尔茨海默氏症的风险独立组包括巨大的数据和IGAP财团。我们使用了反变量加权方法(gydF4y2Ba23gydF4y2Ba)计算因果优势比为阿尔茨海默病1个偏差(SD)降低BMI。gydF4y2Ba

结果gydF4y2Ba

95578名研究参与者的基线特征阿尔茨海默病状态所示gydF4y2Ba表1gydF4y2Ba。36年的随访期间,我们观察了645阿尔茨海默病事件和3956人死亡;159人死于阿尔茨海默氏症。年龄中位数为76(四分位范围= 70 - 80)和58(四分位范围= 48 - 67)年对于那些没有阿尔茨海默氏症,分别反映,阿尔茨海默病是老年人的疾病。gydF4y2Ba

BMI和阿尔茨海默氏症的风险:观测估计gydF4y2Ba

阿尔茨海默氏症的风险逐步增加的函数降低BMI在四分位(gydF4y2BaPgydF4y2Ba趋势= 5×10gydF4y2Ba^{−7gydF4y2Ba};gydF4y2Ba图1gydF4y2Ba)。个人第四(BMI)最低与第一个四分位数(BMI)最高,风险比为1.89 (95% CI, 1.46 - 2.43)阿尔茨海默氏症。世界卫生Organization-defined类别,结果是相似的(补充图。1)。使用三次样条函数的限制,我们观察到类似的协会在线性范围内(补充图。2)。gydF4y2Ba

图1所示。gydF4y2Ba

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阿尔茨海默氏症的风险的函数BMI在本金保证产品的四分位数。阿尔茨海默氏症患者血液采样前被排除在外,留下95526人这一分析。多因子的调整是年龄(时间尺度),性别、高血压、糖尿病、吸烟、饮酒、缺乏运动、绝经状态和激素替代疗法的女性,降脂治疗和教育水平。gydF4y2BaPgydF4y2BaCox回归趋势的趋势测试。gydF4y2Ba

基因型和体重指数gydF4y2Ba

BMI水平逐步减少与增加加权/简单的等位基因分数组高达2.8% (gydF4y2BaPgydF4y2Ba趋势= 10gydF4y2Ba^{−4gydF4y2Ba})为个人在4和1组或组6到10 vs 0到3 (gydF4y2Ba图2gydF4y2Ba左面板)。gydF4y2Ba

图2。gydF4y2Ba

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BMI(左)和相应的理论预测(中)和(右)观察阿尔茨海默病的危险比体重指数的函数加权等位基因分数/简单的等位基因分数组。从理论上预测风险比率计算从三角洲BMI和已知的BMI协会与阿尔茨海默氏症的风险观察研究(见gydF4y2Ba图1gydF4y2Ba)。观察风险比率是多因子的调整年龄(时间尺度),性别、高血压、糖尿病、吸烟、饮酒、缺乏运动、绝经状态和激素替代疗法的女性,降脂治疗,和教育水平。作为一个积极的控制,估计也提出了2型糖尿病(下方gydF4y2Ba图2gydF4y2Ba;多因子的调整省略糖尿病作为协变量)。BMI值意味着(±标准平均误差)。gydF4y2BaPgydF4y2Ba值测试的趋势。gydF4y2Ba

基因型和阿尔茨海默氏症的风险gydF4y2Ba

体重指数降低2.8%加权等位基因在个人得分4和1组和简单的等位基因分数组6到10 vs 0到3理论上预测阿尔茨海默氏症的风险比率增加为1.05 (gydF4y2Ba图2gydF4y2Ba中上面板)。然而,无论是得分加权等位基因的还是简单的等位基因分数组与阿尔茨海默氏症的风险(gydF4y2BaPgydF4y2Ba对于趋势= 0.37和0.52;gydF4y2Ba图2gydF4y2Ba面板右上角)。在敏感性分析,缺乏与阿尔茨海默病协会仍在个体遗传变异和地层的阿尔茨海默病的危险因素(补充无花果。3 - 5)。gydF4y2Ba

体重指数与2型糖尿病的风险有关。因此,测试方法使用积极的控制,我们检查了加权/简单的等位基因之间的关联分数组和2型糖尿病的风险。2.8%的低体重指数加权等位基因集团4分和1和简单的等位基因分数组6到10 vs 0到3,理论上预测风险比为0.91 (95% CI, 0.90 - 0.92), 2型糖尿病(gydF4y2Ba图2gydF4y2Ba较低的面板)。相应的观察2型糖尿病的风险比为0.84 (95% CI, 0.76 - 0.92)加权和简单的等位基因分数组,表明因果关系(gydF4y2BaPgydF4y2Ba= 6×10的趋势gydF4y2Ba^{−5gydF4y2Ba}和3×10gydF4y2Ba^{−4gydF4y2Ba})。gydF4y2Ba

基因型和潜在的混杂因素gydF4y2Ba

我们测试了潜在的混杂因素是否与观测BMI,阿尔茨海默氏症和加权/简单的等位基因分数组。年龄、性别、高血压、身体活动、教育、和更年期都与BMI和阿尔茨海默氏症的风险,从而构成了潜在的混杂因素观察BMI-Alzheimer病协会。相比之下,加权分数组/简单的等位基因不与任何这些潜在的混杂因素,除了高血压(gydF4y2Ba图3gydF4y2Ba,两个右面板)。gydF4y2Ba

图3。gydF4y2Ba

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协会与BMI潜在的混杂因素,阿尔茨海默氏症,体重指数加权等位基因分数/简单的等位基因分数组。潜在的混杂因素被一分为二:年龄(≥70 vs < 70);性别(男性和女性)、高血压(高血压与高血压),身体活动(高与低的体力活动),教育(短,< 8年,对长教育),绝经情况(绝经期和绝经前)。潜在的混杂因素被定义为描述的gydF4y2Ba表1gydF4y2Ba脚注。为每一个潜在的“逻辑回归分析用于计算性,和年龄调整优势比gydF4y2BaPgydF4y2Ba值分别1 / mgydF4y2Ba^2gydF4y2Ba观察低BMI,阿尔茨海默病与没有事件,1 / mgydF4y2Ba^2gydF4y2Ba基因低体重指数加权分数组/简单的等位基因。gydF4y2Ba

BMI和阿尔茨海默氏症:因果估计gydF4y2Ba

我们检查的潜在因果效应低BMI在阿尔茨海默氏症的风险工具变量分析(gydF4y2Ba图4gydF4y2Ba)。因果优势比为1 / mgydF4y2Ba^2gydF4y2Ba由基因决定的低体重指数为0.98 (95% CI, 0.77 - 1.23)加权等位基因分数组为1.01 (95% CI, 0.83 - 1.22)对于简单的等位基因的分数组(gydF4y2Ba图4gydF4y2Ba)。相应的观测多因子的调整风险比为1 / m阿尔茨海默氏症gydF4y2Ba^2gydF4y2Ba低体重指数为1.07 (95% CI, 1.05 - 1.09)。的统计强度加权分数是一个等位基因gydF4y2BaFgydF4y2Ba140的价值。测试方法使用积极的控制,我们还研究了低BMI的因果影响2型糖尿病的风险工具变量分析。因果优势比为1 / mgydF4y2Ba^2gydF4y2Ba由基因决定的低体重指数为0.77 (95% CI, 0.61 - 0.98)加权等位基因分数组为0.85 (95% CI, 0.73 - 0.99)对于简单的等位基因的分数组(gydF4y2Ba图4gydF4y2Ba较低的面板)。相应的观测多因子的调整为2型糖尿病的风险比1 / mgydF4y2Ba^2gydF4y2Ba低体重指数为0.88 (95% CI, 0.87 - 0.89),表明因果关系。gydF4y2Ba

图4。gydF4y2Ba

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阿尔茨海默氏症的风险1 / mgydF4y2Ba^2gydF4y2Ba降低观测和因果由基因决定的BMI。1 / m的风险比gydF4y2Ba^2gydF4y2Ba观察低BMI是使用Cox回归计算,而基因低BMI的优势比是源自一个工具变量分析。gydF4y2BaPgydF4y2Ba价值:风险比例或比值比的意义。F,强度的遗传工具(> 10表明足够的强度);RgydF4y2Ba^2gydF4y2Ba百分比贡献遗传工具,身体质量指数的变化。gydF4y2Ba

最后,当使用数据从32 BMI-decreasing从巨大的遗传变异,IGAP财团(补充表2),估计因果优势比为阿尔茨海默病1-SD降低由基因决定的体重指数为1.02 (95% CI, 0.86 - 1.22)。相应的观测多因子的调整风险比为阿尔茨海默病1-SD较低的身体质量指数为1.32 (95% CI, 1.20 - 1.46;gydF4y2Ba图5gydF4y2Ba,上半部分)。进一步,我们绘制老年痴呆症风险的变化的函数变化BMI / 32等位基因的遗传变异,生动地说明了总体因果评估(gydF4y2Ba图5gydF4y2Ba较低的面板)。gydF4y2Ba

图5。gydF4y2Ba

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阿尔茨海默氏症的风险低1-SD观测和因果由基因决定的BMI。1-SD降低的风险比观察使用Cox回归计算BMI,而基因低BMI的优势比是来自反变量加权方法(上半部分)。估计影响阿尔茨海默氏病风险策划反对估计对BMI的影响(% 1在对数尺度SD) 32遗传变异(下图)。垂直灰色线显示95%的独联体为每个单独的基因变异。我们生动地说明了总体因果估计显示为红色实线95%的CIs红色虚线(下图)。-0.021代表整个因果的回归系数估计。gydF4y2BaPgydF4y2Ba价值:风险比例或比值比的意义。gydF4y2Ba

讨论gydF4y2Ba

本研究的主要发现是,终身低BMI由于BMI-related基因遗传变异与阿尔茨海默病的风险增加无关,与观测协会。我们产生这些结果结合大规模前瞻性数据从一个同质人群研究与当前最强大的遗传数据BMI和阿尔茨海默氏症获得国际财团。观察之间的冲突和基因估计表明,BMI较低gydF4y2Ba本身gydF4y2Ba不是一个因果阿尔茨海默病的危险因素,并且观察协会可能是由于反向因果关系混淆。gydF4y2Ba

现有文献关于BMI和阿尔茨海默病是相互矛盾的。先前的研究和最近的一项荟萃分析得出结论,中年肥胖增加痴呆风险(gydF4y2Ba4gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba6gydF4y2Ba,gydF4y2Ba24gydF4y2Ba随着年龄的增长),而肥胖与降低老年痴呆症的风险(gydF4y2Ba4gydF4y2Ba,gydF4y2Ba25gydF4y2Ba)。最近,大规模人口的证据来自英国CPRD研究报道,低BMI在所有年龄组与高风险有关阿尔茨海默病(gydF4y2Ba9gydF4y2Ba)。这些相互矛盾的结果反映观察性流行病学中的已知问题,协会在哪里容易混淆和反向causation-the后者特别关注当估计BMI和阿尔茨海默氏症的影响。众所周知,痴呆的早期前驱的阶段造成损失的主动性和冷漠和饮食行为的变化,食欲,嗅觉功能,和食物的选择,所有导致减少卡路里的摄入量,从而减肥(gydF4y2Ba8gydF4y2Ba,gydF4y2Ba26gydF4y2Ba)。因此,反向因果关系可能是一个可能的解释观察到的低BMI和高患上痴呆的风险之间的关系在当前的研究中以及在英国CPRD研究(gydF4y2Ba9gydF4y2Ba)。为了克服观察性流行病学的固有局限性,我们使用了孟德尔随机化的方法,设计使用的遗传变异与低BMI相关仪器检查终身低BMI的影响阿尔茨海默氏症的风险。我们发现,观察低BMI与高阿尔茨海默氏症的风险,但是没有遗传证据支持相应的因果关系。目前的负面结果符合全基因组关联研究和荟萃分析,没有发现任何BMI相关基因之间的关联和阿尔茨海默病(gydF4y2Ba27gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba29日gydF4y2Ba)和符合最近的两个病例对照研究还使用协会的数据,没有发现因果BMI和阿尔茨海默氏症的风险之间的联系(gydF4y2Ba30.gydF4y2Ba,gydF4y2Ba31日gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba

一些生物解释观测BMI和阿尔茨海默病之间的联系已经提出。关于中年肥胖和阿尔茨海默病,一个似是而非的链接可能与肥胖相关的血管疾病,如高血压和中风,以及改变大脑结构、白质变化,血脑屏障干扰(gydF4y2Ba32gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba34gydF4y2Ba)。此外,adipokines-defined激素、细胞因子和多肽由脂肪分泌tissue-have被建议具有广泛的影响力和功能在大脑中(gydF4y2Ba35gydF4y2Ba)。特别是,瘦素、脂联素和白细胞介素- 6建议参与突触可塑性,淀粉样蛋白-gydF4y2BaβgydF4y2Ba处理和神经保护(gydF4y2Ba35gydF4y2Ba)。因为我们和其他人(gydF4y2Ba30.gydF4y2Ba,gydF4y2Ba31日gydF4y2Ba)现在表明,BMI并不与痴呆有关,提出了中年肥胖的生物学机制和阿尔茨海默病,然而,最有可能不是自然的因果关系。gydF4y2Ba

我们的研究有一定的局限性和优势,需要解决。虽然目前的分析不能提供遗传学证据支持BMI和阿尔茨海默病之间的因果关系,根据目前的数据是不可能完全否定假设。协会的原因是体重指数的遗传变异相对较小,因此,大量的案例和控制都必须可靠地排除任何因果关系。然而,当比较强大的财团的因果基因估计数据与当前的高质量观测估计调整的一系列重要的混杂因素,支持假设的CIs并不重叠,BMI并不与阿尔茨海默氏症有关。综上所述,目前的前瞻性研究和最近的病例对照研究(gydF4y2Ba30.gydF4y2Ba,gydF4y2Ba31日gydF4y2Ba)提供的第一行的证据反对因果关系BMI和阿尔茨海默氏症的风险。限制可以观察到基因低BMI与低高血压的风险。这是预期的,因为高BMI和高血压之间存在因果关系gydF4y2Ba36gydF4y2Ba)。然而,由于基因低BMI与低高血压的风险,因为较低的低风险相关的高血压是阿尔茨海默氏症的风险,这些联系无法解释当前观测低BMI和高关系阿尔茨海默氏症的风险。最后,我们的研究有几个优势,其中最重要的是,我们的研究结果是基于大量的同质人口,我们许多重要的混杂因素的控制,我们包括积极控制著名的因果关联基因低BMI和2型糖尿病的风险低。gydF4y2Ba

总之,结合常见的五个关键BMI基因的遗传变异成强大的遗传工具和补充这些分析数据对阿尔茨海默氏症的风险32 BMI变异从国际财团,我们发现基因,因此终身低BMI并不与高阿尔茨海默氏症的风险。这些数据表明,低体重指数不是一个因果阿尔茨海默病的危险因素,而相应的观测协会最有可能解释为反向因果关系混淆。gydF4y2Ba

缩写:gydF4y2Ba

• 身体质量指数gydF4y2Ba

  身体质量指数gydF4y2Ba

• 本金保证产品gydF4y2Ba

  哥本哈根普通人群的研究gydF4y2Ba

• CIgydF4y2Ba

  置信区间gydF4y2Ba

• CPRDgydF4y2Ba

  临床研究数据链接gydF4y2Ba

• 巨大的gydF4y2Ba

  人体测量特征的基因调查gydF4y2Ba

• ICDgydF4y2Ba

  国际疾病分类gydF4y2Ba

• IGAPgydF4y2Ba

  阿尔茨海默氏症的国际基因组学项目gydF4y2Ba

• SDgydF4y2Ba

  标准差。gydF4y2Ba

确认gydF4y2Ba

我们的员工和哥本哈根普通人群的研究参与者对我们的研究的重要贡献。我们感谢基因调查人体测量特征的(巨大的)和阿尔茨海默氏症的国际基因组学项目(IGAP)为这些分析提供数据汇总结果。巨人财团是一个调查人员从许多不同组织之间的合作机构,国家,和研究,代表他们的共同努力的结果。调查人员在IGAP导致的设计和实现IGAP和/或提供数据,但没有参与分析或写这份报告。IGAP慷慨参与成为可能的对照组,病人和他们的家人。gydF4y2Ba

这项工作是由丹麦医学研究委员会授予10 - 081618,Lundbeck公司基础上,它是一家的阿尔茨海默症研究基金会,研究基金在丹麦的首都地区。我选择芯片是由法国国家基础阿尔茨海默病及相关疾病。欧洲阿尔茨海默病卓越计划的倡议得到了实验室对未来投资DISTALZ格兰特,由巴斯德研究所德里尔大学德里尔2,里尔大学医院。遗传和环境风险在阿尔茨海默病协会是503480年由医学研究委员会资助,503176年英国阿尔茨海默氏症研究拨款,威康信托基金会授予082604/2/07 / Z,和德国联邦教育和研究:能力网络痴呆拨款01 gi0102 01 gi0711, 01 gi0420。心脏和衰老研究的群体基因流行病学协会部分是由美国国立卫生研究院(NIH) /国家老龄研究所(NIA)赠款R01 AG033193 AG081220,合同n01 - ag - 12100岁国家心脏,肺和血液研究所授予R01 HL105756,冰岛心脏协会,伊拉斯谟医学中心和伊拉斯姆斯大学。阿尔茨海默病遗传协会(ADGC)是由国家卫生研究院/ NIA赠款U01 AG032984, U24 AG021886,和U01 AG016976和阿尔茨海默氏症协会授予ADGC - 10 - 196728。gydF4y2Ba

披露简介:作者没有披露。gydF4y2Ba

引用gydF4y2Ba

作者指出gydF4y2Ba