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。 2016年2月,139年(Pt 2): 547 - 62。
大脑/ awv338 doi: 10.1093 /。 Epub 2015年11月19日。

在阿尔茨海默病谱级联网络故障

大卫·T·琼斯1, 大卫·S Knopman2, Jeffrey L甘特3, 乔纳森Graff-Radford2, Prashanthi Vemuri3, 布拉德利F Boeve2, 罗纳德·C彼得森2, 迈克尔W维纳4, Clifford R小杰克; 阿尔茨海默病的神经影像学
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在阿尔茨海默病谱级联网络故障

大卫·T·琼斯et al。 大脑。 2016年2月。
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文摘

复杂生物系统被组织在不同时空尺度与特定学科致力于每个规模的研究(如遗传学、分子生物学和认知神经科学)。当考虑疾病病理生理学,必须考虑疾病过程的规模正在观察和这些过程如何影响其他层次的组织。阿尔茨海默病历来被视为一种疾病的异常聚集的蛋白质病理学家和分子生物学家和临床症状的一种疾病,神经学家和心理学家。桥接这些尺度之间的鸿沟难以捉摸,但脑网络的研究似乎是一个关键的帮助来完成这一任务。在这项研究中,我们被一个新兴的引导系统概念化的阿尔茨海默病和研究疾病的大脑网络频谱的变化。默认模式网络不同的子系统具有独特functional-anatomic连接性、认知协会、老年痴呆症病理生理学和响应。这些区别提供一个窗口到系统性阿尔茨海默病的病理生理学。使用临床表现型、元数据和多通道从阿尔茨海默病的神经影像学、神经影像数据我们默认模式网络子系统连接的模式特征变化在整个疾病谱系(n = 128)。本文的两个主要的发现是(我)后默认模式网络失败之前可衡量的淀粉样斑块和似乎发起一个连接级联,贯穿疾病谱系;(2)高后默认模式网络和枢纽之间的连接的高连通性(许多位于额叶)与淀粉积累有关。 These findings support a system model best characterized by a cascading network failure--analogous to cascading failures seen in power grids triggered by local overloads proliferating to downstream nodes eventually leading to widespread power outages, or systems failures. The failure begins in the posterior default mode network, which then shifts processing burden to other systems containing prominent connectivity hubs. This model predicts a connectivity 'overload' that precedes structural and functional declines and recasts the interpretation of high connectivity from that of a positive compensatory phenomenon to that of a load-shifting process transiently serving a compensatory role. It is unknown whether this systems-level pathophysiology is the inciting event driving downstream molecular events related to synaptic activity embedded in these systems. Possible interpretations include that the molecular-level events drive the network failure, a pathological interaction between the network-level and the molecular-level, or other upstream factors are driving both.

关键词:阿尔茨海默病;级联失效;复杂系统;默认模式网络;病理生理学。

数据

没有一个
子系统在默认模式网络在阿尔茨海默氏症影响不同。琼斯et al。内的变化提供了一个深入分析这些子系统和与他们在阿尔茨海默病谱生物标志物的概要文件。结果支持级联网络故障模型的阿尔茨海默氏症。
图1
图1
子系统的静息有不同的解剖、功能和病理生理概要文件和任务状态可以从彼此孤立的功能磁共振成像数据。(一个)节点内静息隔离成不同的子系统,由中线核心区域(黄色)、内侧颞叶的记忆系统(绿色)和背内侧前额叶皮质系统(蓝色)- - -区域和分组是来自Andrews-Hannaet al。(2010)和皮质表面上显示。(B)Seed-based分析后(左脑)和前(右脑)静息显示阿尔茨海默病痴呆相关的不同模式的变化在这些子系统连接(蓝色和橙色增加减少)修改从琼斯et al。(2011)。(C)这些相同的子系统被确定在一个高维GICA内在连接网络的大(n =892)以人群为基础的抽样的认知正常的老年人参与的梅奥诊所研究衰老(琼斯et al。,2012)。脱字符号软件包(范·埃森市,2005)是用于显示这四个独立的组件(即腹侧、后、前腹侧和背侧前静从这个GICA分析大脑表面渲染。盒子周围每一个这些效果图颜色编码对应子系统节点中确定一个和B。aMPFC =前内侧前额叶皮层;dMPFC =背内侧前额叶皮质;GICA =组独立分量分析;PCC =后扣带皮层;负责= retrosplenial扣带。
图2
图2
连通性测量期间与out-of-scanner内存性能相关的“休眠状态”是在认知正常受试者(n =43)。within-subsystem连接性的四个静子系统是策划和雷伊听觉言语学习测试延迟回忆(AVLT-DR)性能(模拟)和腹侧海马连接(Hc)与AVLT-DR(静息E和F)。个人数据点(黑色圆圈),回归线(蓝色),和95%置信区间(灰色乐队)线性回归显示(安妮)和二阶非线性回归自然样条(F)。
图3
图3
静子系统元素有不同的功能形式与发展沿着阿尔茨海默病谱。后静息within-subsystem连接(一个)、腹侧静(B),前腹侧静(C)策划与原始分数的13项阿尔茨海默氏症评估Scale-cognitive次生氧化皮在广义可加模型控制运动,年龄、性别、和APOEε4。within-subsystem连接性的内侧表面形貌是插图得了。类似的情节是由为重要的子系统之间的元素(D和E)和腹侧海马连接静(F)。由模型和异常解释说P为每个元素值显示插图。个人数据点(黑色圆圈),回归线(蓝色),95%显示CIs(灰色乐队)。得到了相同的函数形式取代13项阿尔茨海默氏症评估Scale-cognitive次生氧化皮的临床痴呆评定Scale-sum框(数据未显示)。
图4
图4
将网络变化纳入模型的分子,再跨阿尔茨海默病谱的变化。淀粉pet (一个)和海马体积(B)策划与原始分数的13项阿尔茨海默氏症评估Scale-cognitive次生氧化皮在广义可加模型控制了年龄,性别,APOEε4海马体积和颅内总额(唯一的)。由模型和异常解释说P为每个元素值显示插图。个人数据点(黑色圆圈),回归线(蓝色),95%显示CIs(灰色乐队)。执行相同的分析网络元素(蓝色,金色,红色实线后静息,腹侧后面静连接,和腹侧海马连接静,分别)与淀粉pet策划(紫色虚线)和海马体积(绿色虚线)(C)。为清晰起见,95% CIs是省略了,但情节可以检查单独为每个元素(参见无花果3 a, E, F, 4 a和B)。
图5
图5
的影响APOEε4马车在认知正常受试者没有淀粉样斑块的证据。响应变量与均值和95% CIs策划APOEε4状态保持其他变量不变,包括年龄、性别、运动(得了只)和颅内总额(D只有)。
图6
图6
提出了级联网络故障模型的示意图的阿尔茨海默氏症。阶段0:后静息(pDMN)作为中心处理和集成联合皮层和新陈代谢非常活跃。独立,内侧颞叶(MTL)积累了与年龄相关的伤害从皮层处理不同类型的分离和完成(模式)主要导致老年性tauopathy(部分)在这些地区。阶段1:下降后静息(图3),年龄和更加突出APOEε4马车,传输信息处理任务(或开始传递噪声信号)皮层区域包括腹侧静(图3 d)和/或前背静(图3 e)。异常between-neocortical网络突触活动导致淀粉样前体蛋白(APP)处理促进amyloid-β特异表达(Aβ)斑块形成皮层层。阶段2:考虑到海马体是不断地处理信息来自同一地区,这些噪音在这些传播到海马皮质系统。这增加了海马体加速既存的部分负担。阶段3:神经退化相邻系统的扩展。这将创建一个有害的正反馈循环,因为变性降低系统的噪声处理能力导致进一步退化。MCI阶段:后大脑区域支持内存屈服于负反馈循环海马区域增加处理(图3)。后额叶脑区开始承担高连通性(图3 c)负担。阿尔茨海默病早期阶段:额高连通性牢牢地建立了神经退行性反馈回路在这些系统下降为阿尔茨海默病的进展。
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