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doi: 10.1016 / j.virusres.2014.09.011。
Epub 2014 10月2。
人类冠状病毒:病毒和细胞因子参与neuroinvasiveness和neuropathogenesis
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- PMID:25281913
- PMCID:PMC7114389
- DOI:10.1016 / j.virusres.2014.09.011
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人类冠状病毒:病毒和细胞因子参与neuroinvasiveness和neuropathogenesis
病毒Res。
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文摘
在各种呼吸道病毒感染人类,冠状病毒是重要的病原体,通常感染上呼吸道,他们主要是与普通感冒。然而,在更多的弱势群体,如新生儿、婴儿、老年人和职业个体,这些机会致病菌也可以影响下呼吸道,导致肺炎、哮喘急性加重,各种类型的呼吸窘迫综合征。人类冠状病毒的呼吸道参与显然已经建立了自1960年代以来。不过,近三年来,科学文献中报告的数据也表明,喜欢它被描述为其他人类病毒、冠状病毒神经感染性的能力,因为他们可以从呼吸道蔓延到中枢神经系统(CNS)。,感染中枢神经系统细胞(神经亲和力)可能导致人类健康问题,如脑炎和长期的神经系统疾病。神经感染性冠状病毒可能会损害中枢神经系统的结果误导宿主免疫反应可能与自身免疫相关易感个体(neuroimmunopathology占据)和/或病毒复制,这直接导致中枢神经系统损伤细胞(神经病理学占据)。鉴于所有这些属性,有人建议,这些机会主义人类呼吸道病原体可能与触发或神经系统疾病的恶化的病因仍知之甚少。本文报导宿主和病毒因素,参与与中枢神经系统相关的监管可能的致病过程由人类冠状病毒感染,我们试图破译病毒和宿主靶细胞之间复杂的相互作用来描述他们的角色在病毒生命周期以及细胞的能力应对病毒入侵。
关键词:中枢神经系统感染;人类冠状病毒;对于;神经系统疾病;呼吸道病毒感染。
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数据
潜在的感染途径HCoV用于对于进入人类中枢神经系统(CNS)的神经毒性和可能的机制。(一)人类呼吸道的感染后,人类冠状病毒可能在某些情况下,通过上皮细胞,获得血液和感染单核细胞,激活的感染。除了其他因素,MMP9, BBB通透性增加和tnf,导致老年病ICAM-1表达于内皮细胞,促进感染、激活单核细胞进入中枢神经系统。一旦进入中枢神经系统,这些细胞产生促炎细胞因子(如tnf)可以破坏少突胶质细胞和/或神经元。渗透monocyte-derived感染巨噬细胞(或小胶质细胞)可能产生趋化因子(CCL-5, CXCL10 CXCL11),这将引起chemoattraction激活T细胞和/或其他单核细胞。感应感染后,星形胶质细胞也可能产生其他趋化因子(CCL2, CCL5和CXCL12),还将参与招聘更多的被感染的白细胞。人类冠状病毒可能因此引发一个异常的神经炎症循环将调解免疫介导的神经病理学(改编自托尔伯特et al ., 2008)。(B)鼻内感染人类后,冠状病毒可以感染嗅觉感受器神经元(内在的)和通过嗅觉的神经上皮粘膜达到僧帽细胞和嗅觉神经(上)和进入嗅球(OB)和最终海马体和大脑的其他区域。
人类冠状病毒transneuronal路线对于通过嗅觉神经传入易感小鼠的中枢神经系统。后鼻内感染或14天易感染的小鼠,HCoV-OC43感染首先嗅球(左面板),然后传播到其他的大脑区域,包括海马体(右面板)。在这两个区域的大脑,神经细胞感染的主要目标。
检测coronaviral RNA在人类中枢神经系统和HCoV-myelin MS患者抗原交叉反应的T细胞。九十(A)双盲分析人脑解剖样本显示hcov - 229 e和HCoV-OC43 RNA在正常控制,与其他神经系统疾病患者(反应)和多发性硬化(MS)患者。医学患者的大脑样本的比例含有HCoV-OC43 RNA和正常对照组明显大于。RNA从HCoV经常被发现与男性相比,女性的大脑。(B)更单一的t细胞克隆- MS患者与正常对照组中分离可交叉反应的t细胞克隆分离只从MS患者。
HCoV感染诱发的生产增加促炎细胞因子和神经变性谷氨酸会引起的结果。在生理条件下,主要由神经细胞合成并释放谷氨酸突触间隙中作为主要的中枢神经系统兴奋性神经递质受体激活ligand-dependant AMPAr (alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionoc酸受体),它允许钠离子的进入和通过突触后神经元的神经冲动,导致门冬氨酸受体的激活(n -甲基- d受体),使钙离子的进入。神经元由HCoV-OC43感染期间,小胶质细胞检测病毒的存在和产生促炎细胞因子(tnf、il - 1β和il - 6)抑制星形受体GLT-1(谷氨酸转运体1),防止谷氨酸的高效夺回。这种情况困扰谷氨酸稳态的规定和这在突触间隙递质过多导致会与一个巨大的入口的钙最终导致神经元的变性和死亡的细胞。
通路的神经变性和程序性细胞死亡(PCD) HCoV-OC43感染后可能激活或抑制神经细胞。细胞凋亡的特征,包括激活的relocalization pro-apoptotic蛋白质伯灵顿(bcl - 2相关蛋白质X)从胞质到线粒体膜,细胞色素C从线粒体释放细胞溶质,DNA碎片和激活caspases-3和9日期间观察到感染人类的神经元。然而,尽管病毒诱发伯灵顿relocalization,它可以抑制经典通过阻断细胞凋亡伯灵顿pro-apoptotic函数在线粒体和/或下游半胱天冬酶激活,暗示caspase-independent类型的细胞凋亡。Relocalization线粒体蛋白质AIF(凋亡诱导因子)的原子核(截断塔伊夫)是观察感染后,参与DNA碎片。如果在caspase-independent激活细胞凋亡。然而,如果也参与Parthanatos,另一种形式的纤毛运动可能与神经退化。他们合成了聚(ADP-ribose)聚合酶(PARP)在神经压力,包括HCoV-OC43感染过程中,聚合物的ADP-ribose道德(PAR)可能对线粒体和参与的激活和relocalization AIF向胞质才能进入细胞核。还有D (CypD)抑制如果从线粒体释放减少和废除细胞死亡引起的感染。如果从线粒体释放可能是通过其截断(塔伊夫)诱导激活calpain,通常激活线粒体钙浓度上升。钙浓度的增加可能与一个重要条目从细胞外环境(例如在谷氨酸会引起)或释放的钙ER后感应的ER应激。 However HCoV-OC43 may inhibit the ER stress-related pathway in infected neurons. Infection induces RIP1 gene expression and the knock-down of the receptor interacting protein kinase-1 (RIP-1), significantly increases cell survival, suggesting that necroptosis, a third form of PCD which involves RIP-1 and RIP-3 downstream of the death receptor family, may play a role in HCoV-OC43-induced neuronal death. Solid arrows indicate experimental data and dashed arrows represent possible pathways based on the literature (see text for details).
HCoV-OC43非结构性辅助蛋白质作为神经毒性因子的重要性在被感染的老鼠鼠标取决于应变。20组小鼠(A)的三种不同的菌株是由颅内感染的路线参考野生型HCoV-OC43(写明ATCC)或ns2的突变删除附件蛋白质(ns2-KO)和(B),参照野生型HCoV-OC43(写明ATCC)或与突变删除ns5附属蛋白(ns5-KO)。感染10倍(ns5-KO-10×)甚至一百倍(ns5 - ko - 100×)更多的突变病毒ns5导致减少神经毒性比野生型病毒(写明ATCC)。生存是评估日常的21天。结果是代表两个独立的实验。
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