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。 2014年8月,137 (Pt 8): 2178 - 92。
大脑/ awu142 doi: 10.1093 /。 Epub 2014 6月20。

甘氨酸受体抗体在烫和相关症状:特点、临床特征和结果

亚历山大Carvajal-Gonzalez1, 伊莎贝尔米雷特1, 帕特里克水域1, 马克Woodhall1, 酯Coutinho1, 贝蒂娜Balint2, 贝森朗1, 菲利帕Pettingill1, 爱丝琳卡尔3, Una-Marie Sheerin4, Rayomand新闻, Raomand新闻5, Michael P Lunn6, 明Lim1, 保罗·麦迪森7, 氯Meinck2, Wim Vandenberghe8, 安吉拉·文森特9
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甘氨酸受体抗体在烫和相关症状:特点、临床特征和结果

亚历山大Carvajal-Gonzalezet al。 大脑。 2014年8月。
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  • 大脑。2014年12月,137 (Pt 12): e315。出版社,Raomand(纠正,Rayomand]
  • 社论。
    Kullmann D。 Kullmann D。 大脑。2014年1月,137 (Pt 1): 1。大脑/ awt349 doi: 10.1093 /。Epub 2013年12月25日。 大脑。2014。 PMID:24371216 免费的PMC的文章。 没有可用的抽象。

文摘

甘氨酸受体抗体的临床关系尚未完全描述。我们确定了前瞻性52抗体阳性患者和整理他们的临床特征,调查和免疫治疗反应。端点血清甘氨酸受体抗体滴定度范围从1:20一60 000。在11个配对样本,血清水平高于(n = 10)或等于(n = 1)脑脊液水平;有鞘内合成甘氨酸受体抗体的六对用于详细研究。4名患者也有高谷氨酸脱羧酶抗体(> 1000 U /毫升),和一个高电压门控钾channel-complex抗体(2442点)。七个滴定度很低(< 1:50)患者和未知或替代诊断被排除在进一步研究。三个剩下的45患者新发现胸腺瘤和淋巴瘤。33例患者分为进步与刚度和肌阵挛性脑脊髓炎,和两个硬人综合征;5有一个边缘脑炎或癫痫脑病,两人主要是脑干功能,两个有脱髓鞘视神经疾病和一个有一个清楚的诊断。 Four patients (9%) died during the acute disease, but most showed marked improvement with immunotherapies. At most recent follow-up, (2-7 years, median 3 years, since first antibody detection), the median modified Rankin scale scores (excluding the four deaths) decreased from 5 at maximal severity to 1 (P < 0.0001), but relapses have occurred in five patients and a proportion are on reducing steroids or other maintenance immunotherapies as well as symptomatic treatments. The glycine receptor antibodies activated complement on glycine receptor-transfected human embryonic kidney cells at room temperature, and caused internalization and lysosomal degradation of the glycine receptors at 37°C. Immunoglobulin G antibodies bound to rodent spinal cord and brainstem co-localizing with monoclonal antibodies to glycine receptor-α1. Ten glycine receptor antibody positive samples were also identified in a retrospective cohort of 56 patients with stiff person syndrome and related syndromes. Glycine receptor antibodies are strongly associated with spinal and brainstem disorders, and the majority of patients have progressive encephalomyelitis with rigidity and myoclonus. The antibodies demonstrate in vitro evidence of pathogenicity and the patients respond well to immunotherapies, contrasting with earlier studies of this syndrome, which indicated a poor prognosis. The presence of glycine receptor antibodies should help to identify a disease that responds to immunotherapies, but these treatments may need to be sustained, relapses can occur and maintenance immunosuppression may be required.

关键词:自身抗体;自身免疫性脑炎;甘氨酸受体;进行性脑脊髓炎刚度和肌阵挛;僵硬的人综合症。

数据

图1
图1
GlyR抗体(Ab)烫和相关疾病。(一个)患者的血清免疫球蛋白结合HEK293细胞表达GlyRα1-EGFP(绿色);检测到免疫球蛋白绑定与反人类免疫球蛋白(红色)。没有与血清免疫球蛋白g绑定是观察一个健康的人。(B)视觉的血清(稀释1:20)称为常规GlyR抗体测试分数相比血清阳性NMDAR或水通道蛋白4 (AQP4)抗体研究神经系统的控制。(C)大量引用脑脊液样本(1:1稀释)与多发性硬化症控制模型。(D)端点滴定血清和csf配对;CSF滴定度通常低于血清滴定度,但只在三个病人相等或低稀释。(E在六个成对模型)计算鞘内合成。(从GlyR抗体滴定度D)除以免疫球蛋白浓度血清(血清/免疫球蛋白)或CSF (CSF /免疫球蛋白)。鞘内合成率给出如上所述,这些值之间的比例,在所有的病人,尤其是在三人。(F)得分为每个免疫球蛋白亚型和沉积的补体C3 GlyRα1-expressing HEK细胞。抗体主要IgG1和IgG3亚型和激活补充GlyRα1-transfected细胞表面。
图2
图2
改良Rankin量表(夫人)分数在最大程度和近期随访患者烫或相关症状。一个病人失去了长期随访。(一个)改良Rankin量表分数据临床综合症之间相比最大的严重性和后续所有的病人包括四个去世(6)改良Rankin规模。B不同免疫疗法之前和之后)改良Rankin量表分数为所有病人,不包括四个去世。更多的细节可以在表4。傅=随访;PEx =血浆置换;丙种球蛋白=静脉注射免疫球蛋白;圣=类固醇。
图3
图3
GlyR抗体和GlyRα1s内化在HEK293细胞和GlyRα1针对溶酶体途径。(一个)GlyR抗体(Ab);红色)绑定到表面GlyRα1-EGFP(绿色)转染HEK细胞(如图所示在0 h和16 h)。失去表面束缚GlyR抗体被16 h细胞孵化时37°C,但不是在4°C的环境时,或者当孵化之前固定。(B)结果从四个GlyR抗体阳性血清与四健康个体的表面(HC)血清免疫球蛋白绑定不同孵化时间后得分。双向方差分析(F= 7.832,df = 20,P< 0.0001)。标有星号显著差异。(C2 h(孵化)37°C,绑定GlyR表面抗体(绿色)在一定程度上失去了但可以修复后发现,透化作用(烫)和反人类免疫球蛋白(红色)。Unpermeabilized(不烫)细胞没有显示内化免疫球蛋白。(D)细胞的百分比与内化GlyR抗体在0和2 h。结果从两个血清细胞外之间的比较(绿色)和胞内使用双面的学生(红色)免疫球蛋白t以及(*t= 9.448,df = 18日P< 0.0001;* *t= 8.707,df = 18日P< 0.0001)。(E)GlyR抗体绑定导致GlyRα1的内化。1 h cyclohexamide治疗后,HEK细胞表达GlyRα1-EGFP孵化在37°C患者或健康控制血清2 h。孵化与病人血清导致的百分比减少细胞表达GlyRα1-EGFP (上一行),但不是控制血清(较低的行),如图所示在右边高分辨率细胞post-labelled DAPI(蓝色)。(F从两个实验)量化GlyRα1-EGFP内化一个血清。组相比,使用双面的学生的t以及(* *t= 10.15,df = 18日P< 0.0001;*t= 15.01,df = 18日P< 0.0001)。(G溶酶体)内化GlyRα1-EGFP是有针对性的。GlyRα1-EGFP表达HEK细胞和抗体标记endosomal末标记(LAMP2)。内化GlyRα1-EGFP(绿色)硝唑与LAMP2(红色)在细胞暴露于患者的血清但co-localization更少的细胞暴露于健康控制血清。(H)细胞的百分比co-localization GlyRα1-EGFP和LAMP2从两个实验一个从GlyR血清抗体和一个健康的控制。使用双面学生组比较t以及(*t= 8.515,df = 18日P< 0.0001;* *t= 13.73,df = 18日P< 0.0001)。
图4
图4
GlyR抗体阳性病人血清来自典型的烫发患者中枢神经系统结合地区参与运动调节。(一个)上面一行:双标记神经元在桥的脑干的网状核(PnC)病人血清(绿色)和单克隆抗体GlyRα1(红色)在神经元显示colocalization soma和神经纤维网(箭头);核与DAPI染色(蓝色)。中间行:健康控制血清没有绑定到桥的网状核。较低的行:针对HEK-GlyRα1 pre-adsorption后细胞有明显减少桥的网状核染色。(B)显示了类似的结果绑定到脊髓腹侧角。(C和D)共焦图像显示病人的血清(绿色)colocalizing GlyRα1单克隆抗体(红色)表面上的大神经元在桥的网状核,与胞质神经元标记标签anti-MAP2抗体(紫色),或脊髓腹角运动神经元的标记与运动神经元标记anti-choline acetyltranferase抗体[聊天(紫色)]。(E和F)从同一个病人CSF绑定在一个类似的模式。7代表病人总结的结果 补充表2。HC =健康控制。
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