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。 2012;7 (2):e31302。
doi: 10.1371 / journal.pone.0031302。 Epub 2012 2月1。

Trans-synapticτ病理学体内的传播

李刘1, 瓦莱丽·杜洛埃, 杰西卡·W吴, Menno P喋喋不休, 斯科特的一个小, 凯瑟琳摘自, 凯伦·达夫
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Trans-synapticτ病理学体内的传播

李刘et al。 《公共科学图书馆•综合》。 2012年。
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文摘

Tauopathy在老年痴呆症患者的大脑开始于内嗅皮层(EC)和传播在解剖学上定义的模式。测试是否病理学启动在欧共体通过大脑传播synaptically连接电路,我们已经生成了转基因小鼠模型,不同病理人类τEC表达和病理检查τ的分布在不同的时间点。在相对年轻的老鼠(10 - 11个月大),人类τ是出现在一些细胞的身体,但它主要是观察到表面的层内的轴突内侧和外侧EC和终端区域的穿甲弹通路。在老老鼠(> 22个月大),强烈的人类τ免疫反应性是容易发现不仅在神经元在欧共体的肤浅的层次,而且在菌丝层,大量的海马锥体神经元特别是CA1和齿状回颗粒细胞。散射免疫反应性的神经元也看到更深层的EC和在边缘和次级躯体感觉皮质。免疫反应性与conformation-specificτ抗体MC1与旧argyrophilic材料的积累,而不是年轻的老鼠。在老老鼠,轴突人类τ免疫反应性,特别是在开始的穿甲弹通路,是大大减少。Relocalizationτ的轴突somatodendritic隔间和传播tauopathy地区以外的EC与成熟的混乱形成神经元在EC thioflavin-S染色显示。我们的数据展示传播病理学的EC和支持trans-synaptic机制的传播结构上连接网络,神经元之间连接和脆弱。一般而言,鼠标概括tauopathy定义广告的早期阶段和测试机制和功能提供了一个模型的结果与疾病进展相关。

利益冲突声明

利益冲突:作者宣称没有利益冲突存在。

数据

图1
图1所示。单突触和trans-synaptic cortico-hippocampal和cortico-cortico连接。
实线表示预测辐射从欧共体,虚线表示预测电子商务。在一个突触Monosynaptically连接区域相连。Trans-synaptic区域由一个以上的突触。
图2
图2。进步tauopathy在NT老鼠被抗体MC1的传播。
图2显示了人类ττimmunolabeled特定,构象抗体MC1年轻NT鼠标在低功率,和更高的权力(无花果。2 d、G)。图2 b显示MC1 immunolabeling老NT鼠标在低功率,和更高的力量(无花果。2 e、H)。图2 f显示高功率内细胞immunolabeled MC1 MEC的形象。老NT老鼠大量积累人类τ细胞体在欧共体和菌丝层(图2 h),和synaptically海马和皮层的连接区域(图2 e)。图2显示积累人类τ在边缘皮层的神经元和顶叶区域在旧NT鼠标。注意缺乏神经突的染色在大脑边缘皮层LEC相比。图2 c显示缺乏immunolabeling与人类特定的抗体在一个旧,同窝出生仔畜控制鼠标(单一转基因τ响应者鼠标,没有tTA)除了非特异性染色的穹窿与所有抗体。MEC =内侧entorinal皮质,LEC =横向内嗅皮层,Pe =边缘皮层,Par =顶叶皮层,DG =齿状回,CA1, CA3 = CA海马、苏=菌丝层,Prp-PaS = pre-parasubiculum页=穿甲弹通路开始。无花果。2 a - c放大= 2×,无花果,2 d, E放大= 4×,无花果。2胃肠道放大= 10×。图2 f放大= 40×。
图3
图3。进步的传播在NT老鼠被抗体CP27 tauopathy。
图3显示了老鼠immunolabeled CP27(总人类τ)在一个年轻的低功率NT鼠标(图3),一个老NT鼠标(图3 b)或控制鼠标(图3 c)。高功率图像从年轻NT鼠标(无花果。3 d, F),旧NT鼠标(无花果。3 e, G)抗体CP27。CP27是为数不多的几个抗体显示非特异性染色的苔藓纤维控制鼠标。无花果。3 d和E显示EC和菌丝层而无花果。3 f和G显示CA和DG的海马区域。无花果。3 a - c放大= 2×,无花果。3 d放大= 10×。
图4
图4。进步的传播tauopathy monosynaptically连接区域的海马体。
年轻NT老鼠(图4)显示人类积累τimmunolabeled CP27主要开始的穿甲弹通路,终止在中间三分之一的DG的分子层(3)领域。终端从神经元的LEC终止外分子层的第三地区4所示。人类τ门也出现在细胞(区域1)。DG的颗粒细胞层(区域2)人类τ在这个年纪没有积累。老老鼠NT(图4 b)积累人类τ的颗粒细胞的细胞体DG(区域2)。增加积累的人类τ是在层1,2和4但穿甲弹通路开始τ的第三层明显减少。放大倍数= 20×。
图5
图5。进步的传播在NT老鼠被抗体AT8 tauopathy。
图5显示了小鼠大脑组织immunolabeled AT8 (phospho-tau S202/205)在一个年轻的低功率NT鼠标(图5),一个老NT鼠标(图5 b)或控制鼠标(图5)。高功率图像从年轻NT鼠标(图5 d),或旧NT鼠标与抗体AT8(无花果。5 eg)。无花果。5 d和E显示EC和菌丝层而5 f显示CA和DG的海马区域。图5 g显示LEC之间的边界和大脑边缘皮层的NT鼠标。注意的不足相比,大脑边缘皮层神经突染色LEC。无花果。5 a - c放大= 4×,无花果。5 d放大= 10×。
图6
图6。成熟,丝状神经原纤维缠结形成的EC老NT老鼠。
图6显示缺乏含硫的染色神经元的EC老控制鼠标。盒装区域显示在图6中的高功率图像c。图6 b显示了EC中含硫的阳性神经元的老NT鼠标。盒装区域显示在图6中的高功率图像e。图6 d显示缺乏含硫的染色在同一地区的年轻NT鼠标。无花果,6 a和B放大= 10×6无花果。汉英放大= 20×。
图7
图7。银染色在NT老鼠。
图7显示了一个低功率的形象argyrophilic材料海马和皮层的一个年轻的NT鼠标(图7),一个老NT鼠标(图7 b)和一个控制鼠标(年龄匹配旧NT鼠标)(图7)。更高的权力从欧盟图像和菌丝层旧NT鼠标(图7 d)或控制鼠标(图7 e)。无花果。7 f和G显示高功率的图像argyrophilic海马神经元的NT鼠标(图7 f)或控制鼠标(图7 G)。注意相对丰富,密集的染色在EC,菌丝层和CA地区DG的微弱的染色相比,它反映了与MC1染色模式。无花果。A、B和C放大= 4×,无花果,7 d放大= 10×。
图8
图8。LCM-isolation的细胞数量和评估中存在的mRNA水平。
图8显示了高功率图像冻结的部分从一个老NT鼠标double-immunolabeled抗体识别神经元标记NeuN(绿色)和人类τCP27(红色),在中国大陆的齿状回颗粒细胞(GCs)。Co-localization CP27和神经元标记之间NeuN表明表达人类τ在起源和神经胶质表达式是微不足道的,或缺席。人类τ阳性神经元(τ+ GC,黄色细胞,固体白色箭头)和τ-神经元(τ−GC,绿色电池,打开蓝色箭头)被孤立。图8 b显示了GC层从一个年轻的老鼠。颗粒细胞神经元DG没有免疫反应性的人类因此τ在这个年龄只绿色神经元(τ−gc)在这个区域被孤立的中国大陆。图8 c显示凝胶图像的安捷伦生物分析仪模块分离细胞RNA提取。图8 d显示了人类τ表达式LCM孤立非Tg和τ−GC的年轻动物和τ+ GC和GCτ−神经元从旧NT老鼠。(2的相对表达变化−ΔΔCT)之间的细胞类型计算归一化后β-actin表达式。误差线代表了SD对每个样本用于qPCR RT-cDNA的一式三份。一个老人和一个年轻人鼠标在图8 d表示;分析从三个个人老老鼠细胞上,和两个年幼的老鼠。图8 e显示了DG neuropsin-tTA-lacZ记者基因的老鼠(3个月)和GCs表达响应方表示(箭头)。图8 f显示neuropsin-tTA-APP鼠标的DG DG GCs表示。老鼠22个月大的时候;两个老鼠了。尽管存在广泛的斑块病理相邻层,没有APP / Aβ染色的DG GCs从这个鼠标线。无花果。8 a、B放大= 20×。 pp = perforant pathway endzone, H = hilus, GC = dentate gyrus granule cells.
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