临床、解剖和病理特点在原发性进行性失语的三个变体:一个回顾
马克西姆Montembeault
西蒙娜·m·Brambati
玛丽亚·路易萨Gorno-Tempini4和
Raffaella阶段- 1INSERM U 1127年CNRS UMR 7225年,巴黎索邦大学,大学和皮埃尔和玛丽Curie-Paris 6 UMR年代1127年,研究所杜Cerveau et de la Moelle Epiniere (ICM) FrontLab,巴黎,法国
- 2中心de矫揉造作的de l 'Institut de Geriatrie de蒙特利尔大学医疗QC、加拿大蒙特利尔
- 3部门de心理学大学蒙特利尔,QC,加拿大蒙特利尔
- 4记忆和衰老中心、加州大学旧金山,旧金山,美国CA
- 5神经学部门,研究所de la首页备忘录et de la病d 'Alzheimer (IM2A),巴黎,法国
主要进步失语症病人(PPA)是神经退行性疾病,临床表现为早期和相对孤立的语言障碍。三个主要临床变异,即迟滞型/ agrammatic变体(nfvPPA),语义变体(svPPA)和logopenic变体(lvPPA)描述,每一个与特定语言/认知缺陷,相应的解剖和最有可能的病理特征。自从发现和诊断标准的发展PPA变异由该领域的专家,已经取得了显著的进展在这些疾病的理解。本文旨在概述PPA的文学在每个变体的临床、解剖和病理特征,与特定的关注最近的发现。临床方面的进步,最近的研究允许一个更好的描述和分化的PPA患者根据他们的语言和非语言配置文件。等在神经影像学方面,技术扩散成像和静息状态功能磁共振成像允许更深入地理解PPA的影响在结构和功能连通性变化超出了定义良好的模式区域灰质萎缩。最后,在病理学方面,尽管有重大进展,二对应在PPA还远远没有绝对。尽管如此,改进特征的PPA有潜力有积极影响病人的管理。提高诊断的可靠性和可靠的发展在活的有机体内生物标志物的潜在神经病理学也将越来越重要在未来试验etiology-specific治疗变得可用。
介绍
1892年,阿诺德选择(1)第一次描述了临床患者的历史进步和孤立的语言赤字,以及轻度记忆障碍和激进的社会功能障碍。大约在同一时间,保罗Serieux (2)描述一个女人看到一个词理解的逐步丧失,谁选的病人相反,记忆和智力最初保存。当这个病人死于1897年,朱尔斯Dejerine检查了他的大脑,发现神经元损失和皮质萎缩在双边颞区域(2)。最近,Marsel Mesulam有机会检查细胞和髓鞘Serieux准备的病人,发现没有证据表明老年斑和神经原纤维缠结(3)。出于这个原因,他认为这个病人综合症的最典型的例子现在被称为原发性进行性失语(PPA)。
在现代文学,第一个系统描述的一系列PPA案件发表在1982年由Marsel Mesulam (4)。障碍为特征的“缓慢进行性失语没有广义痴呆。“六个报道患者非常异类语言资料,没有完全符合经典的血管的布洛卡和韦尼克失语症模型,因此建议有几个PPA的变异的存在。
在1970年代中期,沃灵顿(5),其次是斯诺登(6),霍奇斯和他们的合作者(7语义记忆的)描述了一个进步的障碍,他们被称为“语义痴呆。“在1996年,格罗斯曼(8)描述了一种不同形式的进步语言障碍,称为“进步迟滞型失语症。“在1990年代末,尼瑞和合作者(9额颞叶痴呆)提出了一种分类(FTD,然后作为一个临床术语),包括语义痴呆和进步的迟滞型失语症。然而,进步迟滞型失语症的定义非常广泛,可能包含各种各样的临床综合症。2004年,第三个亚型PPA被Gorno-Tempini和他的同事们(10),“logopenic”变体PPA (lvPPA)。2011年,一个国际群PPA调查人员(11)提出的新标准,包括这三种主要的变体。这些标准是基于临床特征和神经影像学、神经病理学、和遗传数据,允许同类病人分类为研究目的。在这个框架中,患者必须首先满足一般PPA Mesulam提出的标准,一个困难的语言必须是(1)最突出的临床表现,症状出现和初始阶段的疾病,和(2)必须受损的日常生活活动的主要原因(12)。PPA患者的一般临床评估的目的是确定语言配置文件,显示受损和没有语言技能,为了识别变异。除了临床特点,诊断可以进一步支持神经成像(萎缩、代谢减退、低灌注),和病理学。表1总结了临床、解剖学和生物特性的三种主要变体PPA。
表1。临床、解剖学和生物特性的三个变体PPA。
虽然这三种主要变体不占PPA的所有可能的演讲,这种分类被认为捕获大部分患者不有遗传疾病的形式。应该注意,正确的解剖的临床特性允许精确的预测,之间的对应关系clinico-anatomical病理和分子的发现仅仅是概率。它反映了部分选择性某些网络的脆弱性某些神经退行性疾病(13)。
自从发现和诊断标准的发展PPA变体在2011年由该领域的专家,已经取得了显著的进展在PPA的理解。虽然大多数神经成像研究PPA重点区域萎缩,最近的神经影像学研究集中在PPA对选择性的影响大脑网络维持不同的语言功能。此外,最近的纵向研究允许一个更好的描述的临床和大脑的变化与疾病的进展有关。本文旨在概述和文学的一个更新的每个PPA变异的临床、解剖和病理特点。更具体地说,除了回顾2011年的标准,本文将提供一个更新在最新发现语言/疾病的认知表现和评估。最新的神经影像学研究将集中在复审分离方面的疾病。与诊断相关的问题和争议PPA,将讨论和可能途径将检测的最新研究。
一般的背景在PPA病理学
从病理学的角度来看,每个PPA变种似乎对应于一个特定的组织病理,以及在某些情况下基因突变。然而,二在PPA还远远没有绝对的对应,将讨论更专门为每个PPA变体在以下部分中(表1)。
其中一个可能的原因是病理聚合tau蛋白的积累。τ蛋白是一种高可溶性microtubule-associated蛋白质(MAPT)和促进微管聚合和稳定。障碍,τ病理神经退化被认为是主要的因素被称为“主要tauopathies”(例如,额颞痴呆相关τ,FTDτ)。τ蛋白在大脑中异构是由于替代接头形式,以及转录后修饰,包括磷酸化(14)。术语“3 r”和“4 r”τ是指产品的可变剪接MAPT基因,产生τ物种与三个或四个保守~ 32微管结合域的氨基酸重复τ蛋白(15)。有优惠的积累各种tauopathies 3或4 rτ,提供一个生化tauopathies的子分类。MAPT基因位于染色体17。MAPT基因的突变引起异常的正常τ蛋白包涵体的形成,导致这些细胞功能异常。τ蛋白改变诱导突变也可以降低其有效性或增加其数量,从而导致疾病。
另一个常见的病理交互响应dna结合蛋白质基质的存款是43 (TDP-43)这是一个细胞TARDBP蛋白质编码的基因。描述了四个亚型(A, B, C, D),在某些情况下与基因突变有关。例如,A型(TDP-43-A)相关联的比例情况下的突变progranulin (PGRN或入库单)基因(16)。PGRN基因位于染色体17和诱发progranulin蛋白的生产。PGRN基因的突变降低progranulin的生产,增加神经TDP-43的聚合物。progranulin帮助细胞生长,蛋白质TDP-43调节使蛋白质从DNA的过程(表达式)。TARDBP基因1号染色体上编码TDP-43蛋白,很少涉及。
最后,有些病人(特别是那些lvPPA)有潜在的广告病理学。广告的特点是细胞内tau-associated神经原纤维缠结和细胞外amyloid-β(Aβ)相关的大脑斑块。
原发性进展失语症(PPA)的变体
非流利/ Agrammatic变体(nfvPPA)
临床表现
NfvPPA是一种罕见的,早发性神经退行性综合征发病的平均年龄~ 60年(17)。生存是非常变量的时间,从2年例伴有肌萎缩性脊髓侧索硬化症大约12年的情况下,不与任何运动障碍(18,19)。
nfvPPA的临床特征标志是需要努力的语音和语法缺失。需要努力的演讲特点是缓慢的,生产的演讲,演讲主要是由于电机计划赤字,即。言语失用症(代谢)(20.)。组成的语音错误,扭曲、删除替换、插入、或互换的语音。扭曲是语音错误和代谢所致,而删除、替换、插入和互换音位的错误引起的,可以运动言语障碍或音素选择赤字(21,22)。然而,也有一些重大挑战临床区分这两种类型的错误,和两个研究显示较高的语音错误(23,24)或较高的语音错误(21,22)nfvPPA病人已报告。韵律是nfvPPA通常也受到影响。构音障碍的功能与代谢经常同时发生,通常与混合hypophonic痉挛性特性(20.)。语法缺失的特点是短,简单的短语,语法词素的遗漏。困难存在于语言生产(例如,遗漏的文章中,使用不正确的形态的结局),以及理解(例如,困难在理解复杂的语法结构,如被动者和关系从句)(25)。nfvPPA患者经常使用更少的动词与健康对照组相比,部分原因在于动词在一个句子语法结构中起到关键作用。他们上下楼梯也有困难,下楼时,动词命名和理解任务(26)。
与其他疾病的进展,可能会出现认知障碍,包括注意力资源的下降和言语工作记忆、执行功能、情景记忆、实践和行为症状(27,28)。一般的神经系统检查是正常的在发病的早期,但锥体束外的迹象,并在许多情况下,一个绚丽的进行性核上的麻痹综合征(PSP-s)或corticobasal综合症(CBS),可以在疾病发生后课程(24,29日- - - - - -34),疾病进展SMA和皮质下区域,这可能是由于底层FTD-4R病理学(参见病理学的一节)。在案件中,语言障碍早期伴随着一个清晰的锥体外系综合征(例如,一个广义刚度或地震),PPA的诊断排除。在这种情况下,即使nfvPPA可能满足特定条件,一般PPA Mesulam提出的条件不满足(12),鉴于锥体外系综合征的优势及其对日常生活的影响的活动。因此,临床上,这些患者被诊断为PSP-s或CBS言语/语言特性(35,36)。相反,温和的赤字,如轻微肢体失用症或精细的手指动作缓慢,不排除PPA的诊断。
当前临床标准(11nfvPPA)包括至少一个以下核心功能:(1)语法缺失在语言生产;(2)努力,停止讲话不一致的语音错误和扭曲(代谢);和其他至少2 3以下功能:(1)受损的理解语法复杂的句子;(2)没有单字原图理解;(3)没有对象的知识。
语言/认知评估
自发的演讲nfvPPA可以评估使用的描述,如“cookie盗窃”(37)、“野餐场景”的西方失语症电池(38),或者一幅故事如“青蛙,你在哪里?”(39)。这些连接语音样本可能产生信息流畅,语法能力,和运动的演讲能力,在别人(23,40)。先前的研究已经显示,语音样本nfvPPA为特征的语音错误,以及缓慢的速度,语法错误,减少复杂性(21- - - - - -23)。具体测试电动机演讲组件,由专家语言病理学家,也强烈推荐。这些可能包括发音越来越难的任务,从简单的发声和生产单音节(例如,puh / puh / puh)更复杂的diadochokinetic任务(例如,puh / tuh /栏/),重复多音节的词(例如,不可能的),最后,句子(如重复。,(41)]。
电动机言语障碍可能,在某些情况下,防止语法缺失的准确评估。一种方法是使用句子生产任务,如西北回文构词法测试,这需要将个别单词卡片组装成一个有意义的句子(42)。另一种方法是评估在理解语法的处理,通过询问病人指两种图片听完听力提出了句子。在这个任务中,准确解码句子的语法结构的需要选择正确的图片。相反,在疾病的早期阶段,书面语言(如图片)的书面描述通常可以揭示早期,轻微的语法错误。word-comprehension和对象的具体测试知识,函数通常在早期阶段幸免,也应该系统地管理。
神经影像学研究
左侧额下回(pars opercularis)被认为是syndrome-specific nfvPPA中心(43,44)。它也涉及在岛叶灰质(GM)萎缩,运动前区地区,SMA和纹状体(图1)(10,45,46)。句法处理赤字中观察到这些病人与结构和功能异常的后部分额下回(47)。有些病人在病程早期可以成为哑巴。这个概要文件与通用萎缩的pars opercularis更加突出,扩展到左侧基底节(48)。
图1。领域的显著萎缩一群患者迟滞型/ agrammatic变体原发性进行性失语(nfvPPA),然后细分病态的子组。萎缩的主要领域主要是在左额下回,脑岛和运动区域。观察无显著差异的比较nfvPPA-tau和nfvPPA-TDP-43病人在这个研究。然而,更大的白质损害已经报道在nfvPPA-tau情况下(69年)。FWE、家庭明智的错误;4 r-tau nfvPPA FTD-tau患者4重复病理学;PiD, nfvPPA选择患者的疾病病理学;患者TDP-A, nfvPPA FTD-TDP-43口供病理类型;广告+ CBD, nfvPPA阿尔茨海默氏症患者和corticobasal变性疾病;通用汽车、灰质;白质WM;L,左(从(45),允许繁殖取得了版权所有者的这项工作)。
一些研究报道,《超能nfvPPA语法缺失可以单独发生,影响到不同的子组件相同的大脑网络(49)。在情况下,市场表现为孤立的症状,这个词的“主要进步言语失用症”已经应用(PPAOS)。一方面,PPAOS患者,可能显示焦成像前运动皮层异常。另一方面,患者主要agrammatic赤字显示运动的广泛参与,前额叶、颞叶和顶叶以及在尾状核和脑岛(49)。然而,在nfvPPA最常见的表现,发动机演讲赤字是普遍的,但语法缺失也存在的迹象。萎缩在这些情况下包括运动前区和后下额叶区域,发展沿着倾斜的束的辅助运动区(SMA)复杂,最终是基底神经节和supramarginal回(46)。nfvPPA因此网络障碍的一个例子涉及区域和连接的电路参与演讲的生产。
扩散磁共振成像(MRI)技术表明,背语言通路的远程连接额叶白质纤维(WM),皮层下,顶叶区域主要是参与神经退化nfvPPA (46,50)(图2)。损害似乎是特定于这个变体,而不是观察到在其他PPA变体。WM损伤背侧通路(上纵束)也观察(图3)(51- - - - - -53)。一致,最近静息状态功能磁共振成像研究已经证明降低功能连通性之间的左额下回后部中间暂时回nfvPPA,即使在萎缩的患者没有严重的(54)。
图2。言语生成白质束所示健康对照组,nfvPPA lvPPA, svPPA病人。分数各向异性(FA)(一)和平均扩散系数(MD)(B)指标进行评估四个演讲中生产大片(BA44-SMAc, BA44-Putamen、SMAc-Caudate BA44-Caudate)和劣质纵束董继玲女士。足总杯是一个量化的测量水分子的扩散的程度在WM纤维束被限制到一个特定的方向(更高的FA值与一个更好的结构完整性)相关联。医学是一个量化的测量水分子的平均程度的扩散在所有的方向(更低的MD值与一个更好的结构完整性)。这些结果表明,白质束连接语音生产网络在nfvPPA选择性地破坏。BA44 Broadmann面积44;SMAc,辅助运动区复杂;董继玲女士,纵束低劣。(从(46),允许繁殖取得了版权所有者的这项工作)。
图3。离开了语言学习白质束所示健康对照组,nfvPPA svPPA, lvPPA病人。分数各向异性(FA)(一)和平均扩散系数(MD)(B)在三大片指标进行了评估:SLF(背侧通路),董继玲女士和UNC(腹侧通路)。足总杯是一个量化的测量水分子的扩散的程度在WM纤维束被限制到一个特定的方向(更高的FA值与一个更好的结构完整性)相关联。医学是一个量化的测量水分子的平均程度的扩散在所有的方向(更低的MD值与一个更好的结构完整性)。在nfvPPA,主要损害是观察了背侧神经。在svPPA,两个腹侧通路以及颞背侧神经受损的一部分。在lvPPA,只有颞顶叶背侧神经受损的一部分。SLF纵束优越;董继玲女士:劣质纵束;UNC:钩状的纤维束;足总分数各向异性; MD, mean diffusivity [from (51),允许繁殖取得了版权所有者的这项工作)。
纵向通用萎缩nfvPPA发生的变化,1年后第一次访问,在左后额叶区域(通常是由劣质中产和优越的脑回),辅助运动区、岛叶、纹状体、顶叶区域,和底层WM (43,55- - - - - -57)。萎缩进展补充电机复杂地区通过倾斜的。这个小册子是参与运动的启动和执行,特别是发音。nfvPPA,其完整性与失真错误的数量由患者自发的演讲中以及在语言流畅性能任务(46,58)。
病理学
NfvPPA通常伴随着一种FTD-4Rτ(45,59- - - - - -65年)。其他报告显示在nfvPPA TDP-43-A病理学(45,59,66年),并在某些情况下与progranulin (PGRN)或72年染色体9日开放阅读框(C9ORF72)基因突变(67年)。次数少,AD病理也被报道在nfvPPA (45,60,61年)。然而,最近的一项研究调查PPA患者(即不和谐的淀粉样状态。,nfvPPA with AD pathology) has suggested that most of these cases actually present mixed pathology (FTD tau pathology as primary pathologic diagnosis and AD pathology as contributing pathologic diagnosis) (68年)。
尽管取得了一些进步在理解底层nfvPPA病理学,一些最近的研究也开始描述nfvPPA患者根据其潜在的病理。临床上,推测,主要和孤立的情况下电动机言语障碍与τ(24),而主要语法缺失可以预测TDP-43-A病理学。通用汽车损害相似nfvPPA-tau和nfvPPA-TDP病人(图中观察到1),更大的WM损害已经观察到在nfvPPA-tau情况下(45,69年)。最近,进一步参与颞区域超出通用汽车在额叶内发现有临床异构群TDP-43-A例(64年)。
NfvPPA患者潜在FTD-4Rτ还可以进一步分为nfv-PPA与进行性核上的麻痹(PSP)和corticobasal变性(CBD) anatomopathologies (56)。在初始时,构音障碍和相对选择性WM出现典型的nfvPPA-PSP萎缩,而更大的句子理解赤字出现典型的nfvPPA-CBD。虽然这些言语/语言差异消失在一年的随访,萎缩的发展也允许区分两个子组(56)。在nfvPPA-PSP萎缩蔓延在皮层下/脑干运动系统,这是符合更大的眼球运动的赤字和吞咽困难。在nfvPPA-CBD萎缩进展在前面在前额叶区域,它被认为产生更大的工作记忆障碍和行为症状。
语义变体(svPPA)
临床表现
SvPPA的特点是语义知识的进步和多通道损失(70年)。最常发病年龄是可变的,55至70年(71年)。疾病的持续时间也是变量,范围从2到15年,虽然病人在发病后通常生存7 - 8年(72年,73年)。svPPA的患病率和发病率的研究相对有限,但最近的流行病学研究估计FTD的患病率为10.8/100000,svPPA占了大约三分之一的这些情况下(74年)。
这些病人逐渐失去单词的意义,他们通常伴有严重的,进步的障碍,和明显受损的单个词的理解(11,30.)。在早期阶段,意义的损失的话,随后,命名和单字原图理解赤字,更突出低频/熟悉物品(例如,“犀牛”与“狗”)(75年)。通常,病人少词替换为更熟悉的,一般使用高级的类别(例如,“动物”“猫”)。的另一个突出的方面语义语言错乱的综合症是生产命名(例如,“刷”“梳子”)。障碍也可以观察到自发的演讲中经常是空的,而不是非常有用的(23,76年)。在早期阶段,无法理解low-familiarity的话可以唯一命名障碍症状伴随,经常和病人要求单词的意义。语义赤字导致受损的发展对象识别影响的所有感官,包括视觉、触觉、嗅觉和味觉(7,70年)(如,visual agnosia; (73年)]。能够正确识别对象熟悉的强烈影响的对象(例如,“叉”比“指南针”更熟悉的)(77年)。此外,患者svPPA似乎不成比例的困难理解具体的概念相对抽象的概念(78年- - - - - -80年)。很少,病例描述更大,甚至有选择性,赤字的人(81年)和动物(82年)。有些病人证明损伤识别的面孔,这源于一个损失的人知识(83年)这也是familiarity-dependent (84年)。
相比之下,情景记忆相对保存在svPPA,特别是当任务以最小的概念使用加载(85年,86年)。完整表现在传统的非概念性的情景记忆任务加载收敛与svPPA病人自传式记忆任务的性能。患者通常显示相对保存回忆最近的自传式记忆在贫困偏远的自传记忆的背景下(被称为反向时间梯度或阶跃函数),反映增加semanticisation过去的事件(87年,88年)。未来情景思维(SvPPA病人也困难89年,90年)。
词义的损失,在阅读中也体现得很明显。病人不承认的话整个实体,而是采用语音策略,推导发音使用letter-sound转换。因此,不规则单词发音好像他们是定期(“yatsht”“游艇”),这种现象称为表面失读症(91年,92年)。类似的模式选择性障碍的不规则单词在拼写(表面书写困难)。
行为异常通常出现在中后期阶段,包括去抑制、易怒、和食物味道的变化(例如,偏爱甜食)。缺乏同情心、精神缺乏灵活性和强制力——包括紧盯和强烈兴趣jigsaws-are也经常指出(93年- - - - - -95年)。几乎50%的svPPA患者报告经历躯体症状障碍等误认和专注于正常的身体感觉饥饿,膀胱充盈,borborygmi,鼻涕,和回流;过度的担忧不完全理解意义或疼痛的来源或其他症状;和科塔尔综合症或身份不明的错觉躯体症状意味着死亡或恶化(96年)。这个躯体感觉无法阅读和名称,或“alexisomia”,结果在躯体感觉不成比例的和持续的担忧随之明显残疾(96年)。
已经证明,非是svPPA患者过多,一般人群的患病率的2倍。左撇子被描述为一个代理为非典型的大脑半球偏侧性(97年)。
目前的诊断指南(11)识别障碍和单字原图理解赤字为核心功能,都必不可少的诊断。至少3以下的其他诊断特性也必须报告:(1)受损对象知识,特别是对低收入频率或low-familiarity物品;(2)表面失读症或书写困难;(3)避免重复;和4。使语言产生(语法和电动机的演讲)。
语言/认知评估
语言评估svPPA命名的对抗,包括测试病人的要求检索词在回答(如图片。波士顿命名测试(98年)]。对象和人的知识也检查了使用测试语义关联,gesture-object匹配和sound-picture匹配任务。流行的金字塔和棕榈树测试(99年)是一个语义协会任务措施的能力访问详细的语义识别所必需的文字和图片信息的关系在概念上链接两个感知和功能上不同的实体。损失的概念可以使用其他类型的刺激,还测试了包括声音,食物,和气味。名人和建筑物命名任务,以及语义知识的任务也很敏感svPPA患者(One hundred.)。
阅读和拼写规则和不规则的词也测试以确定表面失读症和书写困难。在svPPA自发的演讲也应该评估。不同于nfvPPA,自发的演讲应该不存在代谢和句法结构应该保存下去。另一方面,svPPA呈现高度的增加使用熟悉的话说,命名障碍的特点是长时间的停顿和使用通用词(如“东西”)确定项目显示在图像上。
基于非语言刺激情景记忆测试(如雷伊复杂图)应排除主要情景记忆的存在赤字,尤其是在疾病的早期阶段。重复和句法理解测试应该评估作为排除标准。
神经影像学研究
前颞叶显示双边萎缩和低灌注svPPA和被认为是syndrome-specific中心(45,101年- - - - - -104年)(图4)。这种局部解剖损伤使得神经影像诊断程序的补充工具(PPA变体105年)。左脑的损伤通常是更大的最初阶段的疾病(30.)。典型的语义障碍与更大的左前颞萎缩/代谢减退(106年,107年),命名困难与优越的部分左颞极(108年),最后,失去人的知识和行为变化与更广泛的右颞萎缩(109年,110年)。海马萎缩的报道主要涉及前部分,这是连接到语义记忆系统(188金宝慱官网下载)。另一方面,后部分,主要与情景记忆系统,将相对幸免(112年)。这种模式的海马萎缩将解释语义之间的分离和情景记忆赤字svPPA人口。
图4。(一)领域的显著萎缩一群原发性进行性失语患者语义变体(svPPA)和病理组细分。的主要领域在双边前颞叶萎缩,更主要在左半球。(B)领域的显著萎缩患者svPPA FTDτ病理学,相比那些TDP-43病理学。这些患者存在更大的额颞叶皮层萎缩(前颞叶内侧眶额皮层,前扣带皮层),基底神经节和连接白质结构。FWE、家庭明智的错误;患者TDP-C, svPPA FTD-TDP-43口供类型C病理学;患者TDP-C +τnos, svPPA FTD-TDP-43口供类型C和τ病理学不是另有规定;PiD, svPPA选择患者的疾病病理学;GGT, svPPA球状胶质tauopathy患者病理;L,离开;R,对吧;通用汽车、灰质; WM, white matter [from (45),允许繁殖取得了版权所有者的这项工作)。
微观结构的研究WM完整显示损伤腹侧大片连接颞叶枕叶和前额皮质,左侧优势(图3)(51)。背frontoparietal大片,不涉及颞叶双边幸免,除了时间的背侧通路(图3)(51,113年,114年)。这种模式是高度左单侧性的而行为变异的额颞痴呆有权利优势(115年)。在疾病的进展,右半球WM包,尤其是钩状的,优先损坏(116年)。
在功能层面,svPPA患者表现广泛的减少前颞叶连接主要和modality-selective皮层(117年,118年)。萎缩的纵向模式可以预测的功能磁共振成像之间的连接后大脑的颞极和其余正如通路在大规模网络(119年)。
随着病情的发展,包括腹侧和外侧颞区域萎缩,以及侧颞叶和额叶区域(57,120年,121年)。超出了特定的代谢特征,附加功能失调的模式在早期阶段可以预测临床进展:svPPA病人与扩展双边模式基线最终开发后续行为障碍和dysexecutive综合症(122年)。
病理学
SvPPA几乎总是与底层TDP-43-C病理性聚集在临床病理的相关性系列)(75 - 100%,其余的病人,最常与FTDτ(45,60,62年,66年,123年- - - - - -126年)。很少,AD病理也被报道在svPPA (60,126年),尽管最近的一项研究表明,大多数svPPA例AD病理TDP-43-C病理学(68年)。TDP-43病理患者相比,那些FTDτ病理存在更大的额颞叶皮层萎缩(前颞叶内侧眶额皮层,前扣带皮层),基底神经节和连接WM包(图4)(45)。有趣的是,svPPA病人和PGRN突变携带者都是底层TDP-43聚合的特征。在某些情况下,PGRN突变可以开发失语症患者语义赤字(127年)。然而,家庭形式的纯svPPA尚未报道。svPPA病人和PGRN突变携带者,患病率的增加特定的和相关的自身免疫性疾病被发现,表明一个独特的模式系统性炎症(128年)。很少,C9ORF72基因的突变也被描述在svPPA (129年)。
最近的研究试图确定FTD病理亚型的帮助下脑脊液(CSF)生物标志物。增加神经丝轻链(NfL) CSF水平,与神经元和轴突退化,已经发表在神经退行性疾病的患者,更具体地说可能TDP-43患者病理如svPPA患者(130年)。
Logopenic变体(lvPPA)
临床表现
LvPPA最近特征(10,131年PPA)作为一种独特的形式,并对其发病年龄和疾病的生存。PPA与其他变体,logopenic变异被认为是早发性痴呆(132年)。
lvPPA患者通常表现为词发现困难,随着句子重复赤字和,随着病情的发展,句子理解受损。语音障碍,具体地说,一个语音短时记忆赤字,已经建议的核心综合征(131年)。按照这个解释,重复和单个词的理解很大程度上幸免于难。
当前的共识标准诊断之前,lvPPA常被诊断为nfvPPA (60)。这两种变体都呈现缓慢的演讲中,频繁的种种停顿和语音错误。然而,患者nfvPPA慢讲话,相反,那些lvPPA不伴有严重的语法缺失和扭曲,努力生产先进的演讲。通常音位的语音错误,但不是语音(21,23)。对抗的命名通常是受损的,如果svPPA相比,尽管在一个较小的程度上。语音语言错乱命名可以发生在自发的演讲和对抗。
通常在疾病、情景记忆障碍(62年)通常是礼物,即使词汇检索障碍lvPPA患者的观察有助于语言情景记忆性能(133年,134年)。纵向研究表明,认知能力下降速度在lvPPA相比其他变体,而这下降并不局限于语言功能(135年)。lvPPA病人,更加速下降也观察到视觉空间的能力(136年在记忆力和注意力),(135年)。这一发现与底层AD病理有关(见部分病理)。可怜的计算能力(137年)和肢体失用症也可能发生(10)。冷漠,焦虑,易怒,焦虑经常报道(138年)。
最近的研究表明,与普通人群相比,PPA患者报告较高的学习障碍(更具体地说发展性阅读障碍)在生命的早期阶段(139年),难语症易感基因在PPA影响脑萎缩(140年)。进一步报告表明,频率特别高lvPPA患者相比其他变体,在这些患者中,学习障碍与疾病的早期发病有关,更多的症状,孤立的语言和焦的左后颞顶萎缩模式(97年)。发展性阅读障碍,学习障碍是最常见的发展语言,可以用语音干扰和清单后时间参与,类似于lvPPA。框架的网络脆弱性假说,学习障碍可能会带来网络语言的敏感性早发性,焦点广告病理如lvPPA (97年)。然而,需要进一步的研究来证实发展性阅读障碍的高频率lvPPA具体来说,自另一项研究提供了相互矛盾的结果(141年)。
lvPPA标准(11)要求必须提供以下核心功能:受损单字原图检索和命名的自发的演讲中受损的重复句子和短语。至少3以下的必须提供其他功能:(1)语音错误和命名的自发的演讲中;(2)没有单字原图理解知识和对象;(3)使电动机演讲;(4)缺乏弗兰克语法缺失。
语言/认知评估
自发的演讲的评价是必要的为了欣赏lvPPA病人的障碍,可以通过使用如前所述的描述一幅画。在这样的任务,障碍可能体现在语音语言错乱,迟疑,频繁的停顿了种种。语言评估lvPPA还包括对抗命名任务,比如波士顿命名测试(98年)。口头重复的话,假词、短语和句子,通常是为了显示管理保存单个词重复之间的分离,反对句子和短语的更大的障碍。此外,语音错误常常欣赏(142年)。口头测试句子理解包含匹配提出了句子的图片。患者nfvPPA这些类型的测试也会失败,因为语法复杂性的影响,而lvPPA失败,因为患者的长度和频率的影响。
阅读和拼写测试揭示语音错误以及困难假词,它依靠语音处理(91年)。LvPPA病人也显示困难言语工作记忆测试,如数字广度的韦斯切勒成人智力量表(48,143年)。单字原图理解、电动机语音和语法缺失应该评估排除标准。最近的研究表明,非语言特征,即视觉空间的功能(136年),情景记忆和情感处理(144年),也有助于鉴别诊断lvPPA相比其他变体(尤其是nfvPPA)。
神经影像学研究
解剖损害lvPPA通常位于后颞和中颞叶脑回和下顶叶小叶(10,45)。这种模式的萎缩和古典的解剖模型是一致的语音循环(131年)。这种神经退行性模式非常类似于一个观察到的早发性广告(132年)。命名困难与左后颞叶皮层(108年)。最近,萎缩的恶化的模型lvPPA已经暗示,表明萎缩进展的疾病中心(左后优越和中间暂时脑回)侧顶叶和额叶侧颞叶(145年)。
WM损失协会大片在检测到左半球(146年),主要在壁纤维连接顶叶和额叶和颞区域(图3)(51)。最近的纵向研究也表明,早期的WM lvPPA变化可以观察到在左后下纵向纤维束,和这些变化成为普遍的疾病的发展,也影响前下纵束、钩状的纤维束和上纵束(116年)。
功能连通性而言,工作记忆网络(额叶,顶叶小叶,优越,和中颞脑回)和语言网络(后颞回伪劣额叶)已被证明在lvPPA改变患者在静息状态功能磁共振成像研究(147年)。
病理学
LvPPA通常是由AD病理(45,60,65年),在多达95%的情况下(68年)。它被认为是一个可能的焦点和早发性介绍的广告(62年,107年,132年),即使其他病理资料已经很少了,包括路易体痴呆(148年)、TDP-43和τ(60)。
脑脊液检查(149年)和分子成像技术,如宠物匹兹堡化合物B(加以)(107年),淀粉样蛋白的配体,表明淀粉样蛋白在这些人的存在。然而,典型的AD患者相比,lvPPA AD患者病理显示更重要的低灌注在左颞上回(图5)(149年)。
图5。比较区域之间的低灌注组患者lvPPA AD病理,lvPPA病人没有AD病理和典型的AD患者。LvPPA患者存在显著的低灌注在左颞顶部结,影响较大的部分颞叶皮层的LvPPA AD病理患者。典型的AD患者相比,lvPPA AD患者病理显示低灌注在左颞回更重要。LPA lvPPA;LPA - lvPPA病人没有广告病理学;患者LPA + lvPPA AD病理;广告,阿尔茨海默病(149年),允许繁殖取得了版权所有者的这项工作)。
一些作者已经证明了AD病理的共存和argyrophilic棘手的星形胶质细胞集群(ATAC),强烈τ免疫反应性的,在fronto-temporoparietal皮质和皮质下区域(150年)。他们认为他们可能代表一个标记的过程负责突出焦点在lvPPA临床表现(150年)。最后,临床综合征lvPPA特征但也有更多的全球特性可能pre-dominantly与入库单基因的突变(151年)。
PPA不可归类的
除了这三个最常见的变体,2011共识标准还表明,少数患者可能不可归类的(11)。这可能是病人的情况很长一段时间用一个语言在病人症状或混合特性。它进一步表明,随着疾病的进展,这些病人的情况可能会变得更加清晰。
很少有研究直接调查的程度2011共识标准封面PPA的多样性情况。虽然他们中的一些发现,大多数患者可能在三个建议变体(分类60,61年,68年,152年),其他的报道比例更高(20 - 41%)不可归类的PPA患者(153年- - - - - -155年)。所描述的一个主要困难最后作者与病人症状与单个孤立的语言,从而实现了根PPA的标准,而不是标准的任何变体。最常报告病例的表现为孤立的障碍,没有受损的单一的重复单词,句子和短语(因此lvPPA只是部分满足标准)。另一个主要困难报道有关病人混合配置文件,从而实现了多标准的一个变体。病人呈现句子重复障碍和语法缺失(因此充实lvPPA和nfvPPA)标准,以及病人呈现语法缺失和语义障碍(满足标准nfvPPA和svPPA)曾被观察到。
许多因素可能与不同比例的不可归类的PPA相关情况。首先,潜在的遗传形式的PPA纳入研究可能导致更多的混合配置文件。例如,有人建议PGRN突变携带者可能现在lvPPA和nfvPPA混合配置文件(156年)。此外,有可能在测试图用于高异质性的诊断PPA跨不同的临床和研究的网站。需要用敏感的和具体的测试,和一些作者最近发表评估电池专门为ppa的评估(157年,158年)。最重要的是,显然类似症状可能是由于不同的PPA变体之间的潜在原因,这应该考虑在测试选择和解释。例如,一些研究表明,不同性质的赤字可能会重复lvPPA nfvPPA。lvPPA,它们可能是由于中断语音的存储组件的循环,而nfvPPA障碍在演讲运动规划的默读的彩排组件可能会影响语音循环(159年)。这也被调查关于重叠命名障碍svPPA lvPPA,分别被认为是由于语义障碍与词法访问赤字(160年,161年)。最后,更多的前瞻性研究调查PPA患者的分类是必须的,因为回顾性研究更有可能没有足够的或完整的测试电池应用当前标准(68年)。尽管如此,虽然在近年来取得重大进展的理解PPA,这些研究说明在PPA的诊断仍有争议和上述问题需要澄清在下一年。
结论
总之,每个变体的PPA (nfv、sv和lv-PPA)的特点是被神经语言学/神经心理学,神经影像学和神经病理档案。PPA的泡沫作为一个研究领域近年来使得关键的发现在每一个领域。临床方面的进步,最近的研究允许一个更好的描述和分化的PPA患者根据他们的语言和非语言配置文件。在神经影像学方面,技术扩散成像和静息状态功能磁共振成像等,以及多通道研究,允许更深入地理解PPA的影响在结构和功能连通性变化超出了定义良好的模式区域灰质萎缩。最后,在病理/遗传学方面,尽管有重大进展,二通信仍是绝对的。改进描述PPA有潜力有积极影响个体病人的管理。它可以帮助患者更好地直接向适当的治疗和行为干预,以及家庭和照顾者提供足够的咨询(162年)。提高诊断的可靠性和可靠的发展在活的有机体内生物标志物的潜在神经病理学将日益重要,试验etiology-specific治疗变得可用。
作者的贡献
MLG-T和RM的概念研究。RM和MM写初稿的手稿,但所有的作者写的部分手稿。所有作者导致修订手稿、阅读和批准提交的版本。
利益冲突声明
作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。
确认
RM欣然承认法国阿尔茨海默和菲利普Chatrier基金会的支持。MLG-T欣然承认美国国立卫生研究院的支持(研究所R01 NS050915, NIA P50 AG03006, NIA P50 AG023501, NIA P01 AG019724);加州(dhs04 - 35516);加州阿尔茨海默氏症研究中心(03 - 75271国土安全部/ ADP / ARCC);拉里·l·Hillblom基金会;约翰·道格拉斯法国阿尔茨海默氏症的基础;作者家庭基金会;额颞叶痴呆研究财团;麦克比恩家族基金会和职业科学家奖(NFD)从美国退伍军人事务部临床科学的研发项目。SMB欣然承认魁北克矫揉造作的昏聩的支持在加拿大健康和老年社会。 MM gratefully acknowledges the support of Fonds de recherche du Québec en Santé.
缩写
广告,阿尔茨海默病;假如,言语失用症;ATAC argyrophilic棘手的星形胶质细胞集群;CBD, corticobasal变性;CBS, corticobasal综合症;C9ORF72染色体9开放阅读框72;FTD,额颞叶痴呆;通用汽车、灰质;lvPPA logopenic变体原发性进行性失语;MAPT microtubule-associatedτ蛋白; MRI, magnetic resonance imaging; nfvPPA, non-fluent/agrammatic variant primary progressive aphasia; PET, positron emission tomography; PGRN, progranulin; PIB, Pittsburgh Compound B; PPA, primary progressive aphasia; PPAOS, progressive apraxia of speech; PSP, progressive supranuclear palsy; PSP-s, progressive supranuclear palsy syndrome; SMA, supplementary motor area; svPPA, semantic variant primary progressive aphasia; TDP-43, transactive response DNA-binding protein 43; WM, white matter.
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关键词:原发性进行性失语,迟滞型/ agrammatic变异、语义变异、logopenic变体、语言,大脑连通性
引用:Montembeault M, Brambati SM, Gorno-Tempini毫升和阶段R(2018)临床、解剖、和病理特点在原发性进行性失语的三个变体:一个回顾。前面。神经。9:692。doi: 10.3389 / fneur.2018.00692
收到:2018年4月30日;接受:2018年7月31日;
发表:2018年8月21日。
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