https://orcid.org/0000 - 0003 - 2753 - 1728
文摘
系统性炎症被认为是与阿尔茨海默病相关的进展,尽管原因还是下游的影响仍然是有争议的。本研究旨在评估系统性炎症的影响监管机构对阿尔茨海默氏症在双向Mendelian-randomization设计。
与阿尔茨海默病的遗传关联获得最大、最新的全基因组关联研究(GWAS)(病例和代理:71880;控制:383378)和与炎症监管机构最近两次gwas的人类蛋白质组和细胞因子。估计是通过反变量权重灵敏度分析使用MR-Egger,加权值和MR-PRESSO。可能由于选择性偏见生存和竞争风险也被考虑在内。
没有41系统性炎症监管者与阿尔茨海默氏症的风险在验证分析一致的结果。相反,阿尔茨海默病是联想到与五个系统性炎症的监管者,即基本成纤维细胞生长因子、粒细胞集落刺激因子、干扰素γ,interleukin-13和白介素- 7。
系统性炎症监管者认为似乎并未与阿尔茨海默氏症的风险。相反,具体系统性炎症监管机构可能是下游的影响阿尔茨海默氏症或共同因素的影响导致炎症和阿尔茨海默氏症。
41系统性炎症相关监管机构评估没有阿尔茨海默氏症的风险。
相反,阿尔茨海默病与增加五个评估系统性炎症的监管机构。
系统性炎症可能是下游的影响阿尔茨海默氏症。
介绍
阿尔茨海默病是最常见的类型的痴呆导致60 - 80%的病例。1除了β淀粉样蛋白和神经原纤维缠结,炎症也可以发挥重要作用在阿尔茨海默病的发病机制。2,3系统性炎症已经建议加快阿尔茨海默氏病进展和与血脑屏障的变化可能有利于大脑中的淀粉样β蛋白的积累。4,5单独的一项研究还发现,系统性免疫挑战可能会导致老年痴呆症's-disease-like神经症状。6然而,是否这样的系统性炎症是引起阿尔茨海默病的下游效应仍然是有争议的和混合的结果被发现观察性研究的荟萃分析。7,8然而,这些因素共同作用观察性研究可能受到的,尤其是健康状况,很难区分原因和症状,所以他们可能不反映真实的因果效应。
在这种情况下,孟德尔随机化(MR)可以是一个有用的设计评估系统性炎症因素的作用在阿尔茨海默氏症。先生作为一个工具变量分析利用遗传变异给unconfounded估计,因为基因变异随机分配在受孕前疾病发作。这样,先生可以提供更多关于因果效应的坚实的证据。9评估系统性炎症因素是否与阿尔茨海默氏症和评估相关协会的方向,我们进行了两个示例双向先生研究使用最新的全基因组关联研究(gwas)系统性炎症的监管者和阿尔茨海默氏症。10,11
方法
先生和假设
这项研究是一个双向的两个示例,研究利用基因工具(单核苷酸多态性(SNPs)]预测系统性炎症从最新的GWAS监管者和阿尔茨海默氏症。我们使用双向设计评估系统性炎症的协会监管机构与阿尔茨海默病以及阿尔茨海默氏症是否会导致系统性炎症监管机构进行测试。先生依靠三个假设,即遗传因素的暴露与感兴趣的接触紧密相关;基因预测的接触是独立exposure-outcome混杂因素的关系;和基因预测只是与感兴趣的结果通过影响接触(即exclusion-restriction假设)。12
遗传协会与系统性炎症监管机构
基因预测的细胞因子和其他系统性炎症与系统性炎症监管者的监管机构和遗传关联从最近获得GWAS 41系统性炎症监管机构在8293年芬兰个人年轻的芬兰人心血管风险的研究(男性平均年龄:37.4岁;女人:37.5年)和“FINRISK”研究(平均年龄FINRISK1997男人:48.3;女性:男性47.3和FINRISK2002: 60.4;女人:60.1)。10循环炎症监管机构测量使用Bio-Rad预拌Bio-Plex Pro人类细胞因子27-plex化验和21-plex化验,Bio-Plex 200读者Bio-Plex 6.0软件。10遗传协会调整了年龄、性别、体重指数和前10基因主成分与genomic-control修正。10
作为验证,我们使用相应的蛋白质作为曝光,从GWAS的人类蛋白质组。133600多3301人中蛋白质(平均年龄43.7岁,48.9%的女性)的欧洲血统间隔研究评估。13GWAS调整年龄、性别、抽血和处理之间的时间,前三个主成分的祖先从多维标度。13
遗传对阿尔茨海默氏症
基因预测阿尔茨海默病和基因与阿尔茨海默病协会获得最近的GWAS的阿尔茨海默氏症。11这项研究包括71例880例阿尔茨海默氏病和老年's-disease-by-proxy病例根据父母的诊断(平均发病年龄:64.3岁;女性)和383年的57.8%378控制(平均年龄最后接触:58.2;53.9%女性)从4财团的欧洲血统,包括阿尔茨海默氏病工作组的精神基因研究团(PGC-ALZ),阿尔茨海默氏症的国际基因组学项目,阿尔茨海默病测序项目(以ADSP)和英国生物库。11遗传协会调整了性别、批处理(如果适用)和前四个祖先PGC-ALZ主成分,以ADSP军团。11PGC-ALZ群进一步调整年龄的协会。11英国生物库调整年龄、性别、基因分型数组,评估中心和12祖先主要组件。11
选择的遗传工具
我们使用所有强烈的snp和独立(R2<0.001)在全基因组预测风险意义(P<5×108)。因为只有11系统性炎症监管机构有3个或更多的独立在全基因组单核苷酸多态性意义,更高的截止(P<5×106)也用于获得单核苷酸多态性预测系统性炎症监管机构。代理单核苷酸多态性(R2>从LDlink (0.9)https://ldlink.nci.nih.gov/)时使用可用的snp没有结果。14回文snp系统性炎症的gwas以来被监管机构没有提供等位基因频率,所以我们不能确定这些snp是暴露在相同的方向和结果保持一致。仪器SNP-exposure协会的强度计算的平均SNP-specific统计量的平方近似测试版的方差除以SNP-exposure协会。15方差解释为阿尔茨海默病的snp是7.1%,系统性炎症监管机构从3.6%到34%不等。10,11少于三个独立的单核苷酸多态性的曝光被排除在外。
统计分析
在主要的分析,我们估计获得反变量加权乘法随机效应的荟萃分析SNP-specific瓦尔德估计,假设平衡的基因多效性。因为很难核实exclusion-restriction的假设,与不同的假设进行了敏感性分析,包括MR-Egger、加权平均和孟德尔随机化多向性余量和和离群值(MR-PRESSO)。16日至18日考虑到仪器上的选择性生存和竞争结果的风险可以通过创建一个额外的开放路径无效基因工具从乐器到结果,我们评估了这种可能性的协会选择的单核苷酸多态性与生存,由年龄在英国生物库招聘代理。19考虑系统性炎症的数量监管机构测试,我们使用Bonferroni调整。结果前重要但不是多重比较校正后视为暗示。功率计算做了主要分析使用的样本容量的近似先生研究的样本量是暴露的结果除以r2对接触乐器。20.,21
敏感性分析
加权中值
SNP-specific估计提供了有效估计的加权中值≥50%的信息来自有效的snp。17
MR-Egger
MR-Egger回归时提供有效的估计里面(直接影响仪器的力量独立)的假设成立,即使snp都是无效的。16然而,我们关注的方向的一致性估计,而不是估计的意义由于低统计MR-Egger的力量。重大MR-Egger拦截表明定向基因多效性的存在和潜在的无效反变量加权(IVW)估计。
MR-PRESSO
MR-PRESSO被用来检测和删除水平多向性的离群值假设≥50%的仪器是有效的,有平衡的多向性和里面的假设成立。18
选择生存
鉴于阿尔茨海默氏症通常发生在老年,参与者需要在接触和相互竞争的阿尔茨海默氏症的风险被招募,这可能会造成偏差。22评估这种可能性,我们检查是否单核苷酸多态性预测系统性炎症监管者和阿尔茨海默病与生存相关,代理招聘年龄。基因多效性的主要和敏感性分析后被反复删除这样的snp。这些单核苷酸多态性与协会招聘年龄获得英国生物库,其中包括361年来自英国的194名参与者。23随着年龄增长,协会在招募英国生物库(http://www.nealelab.is/uk-biobank)第一20个主成分,调整年龄,年龄2、性别、年龄×性别和年龄2×性。考虑数量的单核苷酸多态性预测阿尔茨海默病和炎症的监管机构,我们应用Bonferroni调整在评估这些单核苷酸多态性与时代的协会在招募。
所有分析使用R版本3.4.2 R包‘TwosampleMR’,‘MendelianRandomization’和‘MR-PRESSO’。18,24,25我们使用公开可用的汇总数据所以不需要伦理审批。
结果
基因预测系统性炎症监管者在阿尔茨海默氏症的风险
系统性炎症的41中监管机构、11有3个或更多的独立的全基因组重要的单核苷酸多态性,而所有41有3个或更多的snp当使用高截止(P<5×106)。所有这些snp都包括在分析中。统计量范围从18.8到295.8,这表明弱仪器偏差可能不是实质性的。单核苷酸多态性的细节包括补充表1和2,可用补充数据在IJE网上。
补充表3,可用补充数据在IJE在线,图1显示没有11系统性监管机构全基因组预测的重要的单核苷酸多态性(即炎症。巨噬细胞炎性protein-1β(MIP1b;亚兰),TNF-related凋亡诱导配体(TRAIL),血管内皮生长因子(VEGF)、eotaxin, interleukin-12p70 (IL-12p70) interleukin-18(地震)、单核细胞趋化蛋白1 (MCP1;CCL2),血小板源生长因子BB (PDGFbb)干细胞生长因子β(SCGFb),皮肤t细胞吸引趋化因子(CCL27;CTACK)和interleukin-16 (IL-16)与老年痴呆症有关的任何分析纠正之前或之后的多重比较。MR-PRESSO MR-Egger截获并没有找出任何多向性的snp。当使用获得的单核苷酸多态性与高截止(P<5×106),只有interleukin-1受体拮抗剂显示暗示逆与阿尔茨海默病协会之前纠正为多个比较使用IVW敏感性分析的一致估计。MR-PRESSO和MR-Egger拦截显示多向性的snp可能存在PDGFbb,干细胞因子,粒细胞集落刺激因子和growth-regulated oncogene-α但MR-PRESSO没有识别出任何异常值除了粒细胞集落刺激因子(包含),显示删除离群值后(没有联系补充表4,可用补充数据在IJE在线,图2)。我们> 80%功率检测阿尔茨海默氏病风险的优势比1.02:1.06 / SD系统性炎症增加监管机构的使用全基因组重要的单核苷酸多态性分析,如图所示补充表5,可用补充数据在IJE网上。
系统性炎症监管者与阿尔茨海默病协会使用孟德尔随机化(全基因组重要SNPs)。比值比(或)和95%可信区间(CI)代表阿尔茨海默病的几率比的变化每1-SD系统性炎症增加监管机构的水平。*删除后显示结果单核苷酸多态性与年龄相关的招聘。经多重比较修正后,p值< 0.05/11 = 0.0045被认为是重要的。CTACK,皮肤t细胞吸引趋化因子;IL,白介素;MCP1,单核细胞趋化蛋白1;巨噬细胞炎性protein-1βMIP1b;血小板源生长因子BB PDGFbb;SCGFb干细胞生长因子β;snp(单核苷酸多态性;小道,TNF-related凋亡诱导配体;血管内皮生长因子VEGF。
系统性炎症监管者与阿尔茨海默病协会使用孟德尔随机化(snp达到p< 5×106)。比值比(或)和95%可信区间(CI)代表阿尔茨海默病的几率比的变化每1-SD系统性炎症增加监管机构的水平。*删除后显示结果单核苷酸多态性与年龄相关的招聘。经多重比较修正后,p值< 0.05/41 = 0.0012被认为是重要的。bNGF,神经生长因子β;CTACK,皮肤t细胞吸引趋化因子;FGFBasic碱性纤维母细胞生长因子;GCSF,粒细胞集落刺激因子;GROa, growth-regulated oncogene-α;HGF,肝细胞生长因子;干扰素γIFNg;IL,白介素;IP, interferon-gamma-induced蛋白质10; MCP1, monocyte chemotactic protein-1; MCP3, monocyte-specific chemokine 3; MCSF, macrophage colony-stimulating factor; MIF, macrophage-migration inhibitory factor; MIG, monokine induced by interferon gamma; MIP1a, macrophage inflammatory protein-1α; MIP1b, macrophage inflammatory protein-1β; PDGFbb, platelet-derived growth factor BB; RANTES, regulated on Activation, Normal T Cell Expressed and Secreted; SCF, stem cell factor; SCGFb, stem cell growth factor beta; SDF1a, stromal cell-derived factor-1 alpha; SNPs, single-nucleotide polymorphisms; TNFa, tumour necrosis factor alpha; TNFb, tumour necrosis factor beta; TRAIL, TNF-related apoptosis-inducing ligand; VEGF, vascular endothelial growth factor.
评估后的生存,一个SNP (rs55764737)预测CTACK被发现Bonferroni调整后与年龄相关的招聘p值(0.05 /使用的SNP数量分析)使用全基因组分析重要的单核苷酸多态性,而同一SNP CTACK,一个SNP预测MIF (rs78098071)和一个SNP预测MIP1b (rs17138331)也与年龄相关的招聘使用更高的截止(5×106)。删除这些SNP前后结果相似,如图所示补充表3和图4,可用补充数据在IJE在线,图1和2。
29的41系统性炎症细胞因子的GWAS的监管机构在蛋白质组GWAS进行验证分析,都有三个或更多个snp。一个SNP CCL3 (rs113937085),一个SNP CCL7 (rs149906452)和一个SNP KITLG (rs17416509)没有可用的结果没有代理单核苷酸多态性分析这些SNP被移除。统计量为可用的snp范围从21.7到50.5,表明弱仪器偏差可能不是实质性的(补充表6,可用补充数据在IJE在线)。
没有一个系统性炎症的监管机构与阿尔茨海默病相关的验证分析是白细胞介素- 10”(IL10)所示补充表7,可用补充数据在IJE在线,图3。il - 10在IVW反向与老年痴呆症有关但没有发现协会在敏感性分析。没有发现协会在修正了多重比较。一个SNP (rs9652103) interferon-gamma-induced蛋白10 (IP-10 / CXCL10)与年龄有关招聘和SNP的结果类似的之前和之后删除。
系统性炎症监管者与阿尔茨海默病协会使用孟德尔随机化(验证蛋白质组,snp达到p< 5×106)。超过一组的数据可用于一些曝光。提供相应的id。比值比(或)和95%可信区间(CI)代表阿尔茨海默病的几率比的变化每1-SD系统性炎症增加监管机构的水平。*删除后显示结果单核苷酸多态性与年龄相关的招聘。经多重比较修正后,p值< 0.05/29 = 0.0017被认为是重要的。巨噬细胞炎性protein-1αCCL3;CCL5,激活规范,正常T细胞表达和分泌;CCL7 monocyte-specific趋化因子3;CCL11 Eotaxin-1;CCL27,皮肤t细胞吸引趋化因子;CELC11A干细胞生长因子β;CSF1,巨噬细胞集落刺激因子1;CSF3,粒细胞集落刺激因子;处于受控,growth-regulated oncogene-α; CXCL9, monokine induced by interferon gamma; CXCL10, r interferon-gamma-induced protein 10; HGF, hepatocyte growth factor; IFNg, interferon gamma; IL, interleukin; KITLG, KIT ligand; LTA, lymphotoxin-alpha; MIF, macrophage-migration inhibitory factor; PDGFB, platelet-derived growth factor subunit B; SNPs, single-nucleotide polymorphisms; TNF, tumour necrosis factor.
系统性炎症基因预测阿尔茨海默病监管水平
我们提取的27个snp强烈和独立预测阿尔茨海默氏症。为分析monocyte-specific趋化因子3 (MCP3;CCL7)和肿瘤坏死因子β(TNFb), 3和4个snp没有可用的结果,分别与没有代理单核苷酸多态性,离开24和23个单核苷酸多态性进行分析。阿尔茨海默病的方差解释这些snp是7.1%。11f统计量为163.4,表明弱仪器偏差可能并不严重。这些snp的细节了补充表8,可用补充数据在IJE网上。
补充表9,可用补充数据在IJE在线,图4表明,阿尔茨海默病增加了暗示与碱性纤维母细胞生长因子(FGFBasic),包含,干扰素γ(IFNg)、白介素- 7 (IL-7)和interleukin-13使用IVW (IL-13),加权中值和MR-Egger分析。暗示积极协会还发现白介素2(2)和肿瘤坏死因子α使用IVW (TNFa)。一个暗示协会与降低地震使用IVW被发现。纠正后没有发现协会为多个比较。MCP1 MR-Egger拦截,调节激活正常T细胞表达和分泌(咆哮,CCL5)和VEGF和MR-PRESSO SCGFb暗示可能会有多效性的snp之前修正为多个比较,但MR-PRESSO没有找出任何多向性的snp。我们有80%功率检测改变0.116 - -0.363标准差系统性炎症监管水平(补充表5,可用补充数据在IJE在线)。
阿尔茨海默病协会与系统性炎症监管机构使用孟德尔随机化。β和95%可信区间(CI)代表的改变炎症监管机构的SD /日志老年痴呆症几率增加。经多重比较修正后,p值< 0.05/41 = 0.0012被认为是重要的。bNGF,神经生长因子β;CTACK,皮肤t细胞吸引趋化因子;FGFBasic碱性纤维母细胞生长因子;GCSF,粒细胞集落刺激因子;GROa, growth-regulated oncogene-α;HGF,肝细胞生长因子;干扰素γIFNg;IL,白介素;IP, interferon-gamma-induced蛋白质10; MCP1, monocyte chemotactic protein-1; MCP3, monocyte-specific chemokine 3; MCSF, macrophage colony -stimulating factor; MIF, macrophage-migration inhibitory factor; MIG, monokine induced by interferon gamma; MIP1a, macrophage inflammatory protein-1α; MIP1b, macrophage inflammatory protein-1β; PDGFbb, platelet-derived growth factor BB; RANTES, regulated on Activation, Normal T Cell Expressed and Secreted; SCF, stem cell factor; SCGFb, stem cell growth factor beta; SDF1a, stromal cell-derived factor-1 alpha; SNPs, single-nucleotide polymorphisms; TNFa, tumour necrosis factor alpha; TNFb, tumour necrosis factor beta; TRAIL, TNF-related apoptosis-inducing ligand; VEGF, vascular endothelial growth factor.
一个SNP预测阿尔茨海默氏症(rs113260531)与年龄有关招聘Bonferroni调整后p价值(0.05/27 = 0.002)。SNP移除后,结果是相似的(补充表10,可用补充数据在IJE在线,图5)。
阿尔茨海默病协会与系统性炎症监管机构使用孟德尔随机化后删除单核苷酸多态性与年龄相关的招聘。β和95%可信区间(CI)代表的改变炎症监管机构的SD /日志老年痴呆症几率增加。经多重比较修正后,p值< 0.05/41 = 0.0012被认为是重要的。bNGF,神经生长因子β;CTACK,皮肤t细胞吸引趋化因子;FGFBasic碱性纤维母细胞生长因子;GCSF,粒细胞集落刺激因子;GROa, growth-regulated oncogene-α;HGF,肝细胞生长因子;干扰素γIFNg;IL,白介素;IP, interferon-gamma-induced蛋白质10; MCP1, monocyte chemotactic protein-1; MCP3, monocyte-specific chemokine 3; MCSF, macrophage colony-stimulating factor; MIF, macrophage-migration inhibitory factor; MIG, monokine induced by interferon-gamma; MIP1a, macrophage inflammatory protein-1α; MIP1b, macrophage inflammatory protein-1β; PDGFbb, platelet-derived growth factor BB; RANTES, regulated on Activation, Normal T Cell Expressed and Secreted; SCF, stem cell factor; SCGFb, stem cell growth factor beta; SDF1a, stromal cell-derived factor-1 alpha; SNPs, single-nucleotide polymorphisms; TNFa, tumour necrosis factor alpha; TNFb, tumour necrosis factor beta; TRAIL, TNF-related apoptosis-inducing ligand; VEGF, vascular endothelial growth factor.
讨论
在这个双向先生,我们没有发现证据表明,系统性炎症监管机构与有关阿尔茨海默氏症的风险。相反,我们的结果表明阿尔茨海默病可能与一些系统性炎症有关监管机构,表明阿尔茨海默氏症的原因可能是上游。
先前的系统回顾和荟萃分析的观察性研究显示阿尔茨海默病与一些炎症有关监管机构,如白介素、TNFa, IL-1beta,转化生长因子β,il - 12和地震。8,26,27然而,观察性研究可能会混淆,不能总是区分症状和原因。使用基因预测系统性炎症监管者在阿尔茨海默病,我们的研究结果与以往随机对照试验显示零影响的非甾体抗炎药在老年人认知衰退与阿尔茨海默病家族史或pre-symptomatic阿尔茨海默病的发展,28,29日虽然治疗时间短、治疗旨在防止发病进程而不是可以解释零的结果。我们的结果也符合先前的研究表明先生没有联系的c反应蛋白(一种系统性炎症的标志)和某些细胞因子(地震、IL-1ra il - 6)与阿尔茨海默氏症的风险。30.,31日系统性炎症监管机构可能是由许多细胞类型,但在很大程度上是由辅助T细胞和巨噬细胞。32先前的研究还建议辅助T细胞是高度激活在阿尔茨海默症患者与健康对照组相比。33然而,T细胞的活化是否导致或阿尔茨海默病的下游仍不清楚。为阿尔茨海默病协会与炎症监管机构,我们积极联系- 2,INFg和TNFa符合以前的荟萃分析观察性研究而逆与地震的关系是新的。7我们的研究结果表明,系统性炎症可能是下游的阿尔茨海默病的结果。
先前的研究在人类和老鼠认为FGF-Basic GCSF, IFNg, IL-7和IL-13可能对减少β淀粉样蛋白的有利影响,如增加小胶质细胞激活对淀粉样β蛋白吸收和减少β-淀粉样蛋白沉积。34-39这些炎症监管者在这里找到可能的增加自然防御机制来抵消增加β淀粉样蛋白和受损的大脑神经元在阿尔茨海默氏病的发展。或者,他们可以共同因素的影响导致炎症和阿尔茨海默氏症。
研究调查的相关性炎症血液和脑脊液(CSF)的监管机构是有限的。一项研究可能是阿尔茨海默氏症患者积极的协会炎性血液和脑脊液的监管机构。40相反,混合结果中发现的无症状的中年成人和其他疾病患者。41-43因此系统性炎症的改变调节器的水平不一定反映脑脊液的变化,还需要更多的证据关于隔间之间的关系在健康和患病的条件。虽然我们的研究并不支持这个假设,系统性炎症监管机构可能是阿尔茨海默病的病原在我们评估的监管机构,其他系统性炎症监管者和神经炎症的作用可能是不同的。此外,我们只测试了系统性炎症的影响阿尔茨海默氏症的风险监管机构;我们没有测试他们对疾病进展的影响,因为这样做的方法目前还无法获知。进一步调查的其他系统性炎症之间的关系与阿尔茨海默病发病和系统性监管机构和神经炎症炎症与疾病进展监管机构将是有价值的理解阿尔茨海默氏症。
尽管先生设计比其他观察性研究不太容易混淆,存在局限性。首先,我们认为遗传工具强烈预测风险,这是由高统计量和通过使用全基因组snp意义,在可能的情况下。第二,遗传工具被认为是独立于混杂因素exposure-outcome协会的一项研究中所示。44第三,“exclusion-restriction”假设假设基因工具只能通过影响与结果感兴趣的接触。这是在两个方面评估。多效性的遗传工具,单核苷酸多态性与其他相关表型直接或间接相关的结果,使用MR-Egger拦截和MR-PRESSO被检测到,这表明多效性的单核苷酸多态性的存在是最小的。选择生存,创建一个假的单核苷酸多态性和结果之间的联系,是评估协会的单核苷酸多态性与生存,代理招聘年龄。结果一致性之前和之后删除这些单核苷酸多态性,这可能提供更多的信心的结果。第四,与细胞因子的基因关联调整的身体质量指数(BMI),这可能是容易对撞机的偏见。然而,这些遗传协会从37.5岁的人了,对他们来说,体重指数不太可能受到阿尔茨海默病,从这个调整不可能做任何对撞机的偏见。第五,种群之间的遗传关联可能不同的曝光和结果gwas,,可能会影响到人口分层。这些是最小化利用遗传关联研究主要和基因组控制的欧洲血统的人。第六,我们的结果从欧洲人群,这可能不同于其他人群,虽然底层生物系统性炎症监管机构之间的关联和阿尔茨海默病在人群应该类似。 Seventh, compared with observational studies, MR requires much larger sample sizes considering that the variance in phenotypes explained by SNPs could be small. Low power may be the reason for null results rather than a true null. However, our study had 80% power to detect Alzheimer’s disease risk with an odds ratio of 1.02–1.06 per SD increase in the systemic inflammatory regulator levels and a change of 0.116–0.363 standard deviation in systemic the inflammatory regulator levels for analyses using genome-wide significant SNPs. Eighth, measurement error of systemic inflammatory regulators may have limited the power and the identification of exposures predicting SNPs. We also used a higher cut-off (5×106)获得更多的单核苷酸多态性分析除了达到全基因组snp的使用意义。第九,我们只研究协会的系统性炎症,而阿尔茨海默病的神经炎症对风险的影响可能会有所不同。然而,目前还没有大型GWAS用于神经炎症。基因预测相关基因表达的大脑也可能由于小样本大小有限。高质量的gwas的可用性存在在未来将是有价值的。十、遗传协会可能不同种群之间由于年龄的差异,细胞因子的gwas gwas的阿尔茨海默氏症。然而,这样的定型化效应是否存在未知和基因与细胞因子不太可能因年龄而异。GWAS的最后,因为人口的细胞因子相对年轻,大多数参与者没有达到诊断阿尔茨海默病的一般年龄,阿尔茨海默病的影响在本研究发现的细胞因子可能只是代表临床前阿尔茨海默病的影响细胞因子的水平,但晚年阿尔茨海默氏症的影响在这些细胞因子可能不反映。这可能是长期支持的阿尔茨海默病的临床前阶段45,由于老年痴呆症可能发生任何更改之前,病人被诊断为阿尔茨海默氏症。
先生我们的研究没有发现证据的假设系统性炎症监管机构可能与阿尔茨海默氏症的风险有关。相反,阿尔茨海默病可能与某些系统性炎症有关监管机构。这些结果表明,系统性炎症监管机构可能是下游的影响阿尔茨海默氏症或共同因素的影响导致炎症和阿尔茨海默氏症。进一步分析协会的上游因素和其他系统性炎症监管者和阿尔茨海默病神经炎症将提供更多有关阿尔茨海默病的病原学证据。
补充数据
补充数据可用在IJE网上。
作者的贡献
两位作者设计的研究和解释结果。C.H.C.Y.进行了分析和写文章的初稿与关键的反馈和修正C.M.S.两位作者批准出版的文章的最终版本。
资金
这项研究没有收到任何特定公共拨款资助机构,商业或非营利部门。
确认
系统性炎症的数据监管机构和阿尔茨海默病是公开发表的研究。10,11系统性炎症数据监管机构贡献的计算医学研究团队和已经下载http://computationalmedicine.fi/data Cytokine_GWAS。阿尔茨海默病数据汇总统计数据一直由丹尼尔Posthuma集团和已经下载https://ctg.cncr.nl/software/summary_statistics。招聘年龄数据一直由英国生物库本尼尔文件和下载http://www.nealelab.is/uk-biobank。我们使用公开可用的汇总数据,没有道德的批准是必需的。我们也想感谢Ting小姐张检查我们的分析。
的利益冲突
没有宣布。
引用
