格林-巴利综合征协会与接种疫苗的缺乏

文摘

背景。格林-巴利综合征(GBS)是一种急性多神经根神经病,认为是一种自身免疫性的过程。尽管例GBS已报告在广泛的疫苗,明确协会只有建立与1976年H1N1流感灭活流感疫苗。

方法。我们确定了GBS住院病例Kaiser Permanente加州北部(KPNC)从1995年到2006年。每一个疑似病例的医疗记录是根据布莱顿协作neurologist-reviewed GBS病例定义;只有确诊病例中分析和米勒费雪症候群的病例被排除在外。使用一个设计,以我们比较的可能性接种发病前6和10周的GBS疫苗接种的几率在同一时间间隔在所有接种疫苗的个体在整个KPNC人口。

结果。我们确认415事件例GBS(包括布莱顿级别1、2和3)在研究期间(> 3000万人年)。发病率在冬季达到顶峰。接种流感疫苗的优势比六周间隔内GBS之前,与9个月之前相比,是1.1(95%可信区间(CI)。4 - 3.1)。澳元区间的风险相比之前的12个月为破伤风白喉组合,23-valent肺炎球菌多糖、和所有疫苗组合是1.4(95%可信区间,。3 - 4.5),0.7(95%可信区间,。1 - 2.9),和1.3(95%可信区间,8 - 2.3),分别。

结论。在这个大的回顾性研究中,我们没有发现证据表明GBS接种疫苗后的风险增加,包括接种流感疫苗。

(参见这篇社论评论鲑鱼和哈尔西页205 - 7)。

格林-巴利综合征(GBS)是一种急性炎症多神经根神经病影响主要是运动神经元,在严重的情况下可以发展到完全瘫痪,甚至死亡。估计GBS发病率在1 - 2的范围情况下每100人000人每年在世界范围内,随着年龄的增长和增加[1,2]。尽管原因不明,GBS被认为是一种自身免疫性抗原刺激引发的过程(3,4),导致周围神经的髓鞘脱失和破坏。

在许多情况下,与传染病相关的综合症是暂时的;大多数病例分析报告发表之前,大约三分之二的所有情况下消化道或呼吸道感染(前3个月内1]。弯曲杆菌肠炎是最常见的触发,但流感(5),巨细胞病毒,巴尔病毒,人类免疫缺陷病毒(HIV)肺炎支原体等,也被牵连4,6,7]。

1976 /新泽西猪流感疫苗与一个小但数量显著增加GBS情况下在疫苗接种后的6周(8 - 10]。后几项研究评估的风险GBS季节性流感疫苗自1976年以来已经显示没有风险或风险很小的原因大约有1例每百万剂量(卖地]。最近,研究评估GBS的风险在2009年单价H1N1流感疫苗在美国发现了一个由风险每百万剂量范围从1到514]。除了案例报告,没有确凿证据显然与GBS与其他疫苗(14,第15 - 22]。目前免疫实践咨询委员会警告,再接种疫苗的人开发的GBS的6周内接种流感疫苗(23]。

本研究的目的是评估可能的GBS和疫苗之间的关系,使用回顾性数据积累多年的大型综合性医疗保健计划。

方法

研究人群

Kaiser Permanente的加州北部(KPNC)是一种综合卫生保健供给系统的会员> 2006年300万人。KPNC提供服务> 15个县和经营> 40门诊和18医院在加州北部。成员的人口通常代表加州北部地区一般人群关于年龄,种族,和性,尽管如此,作为一个保险的人口,它——人的低端经济谱(24]。健康计划的成员在KPNC接受几乎所有的医疗设施,在所有访问和信息记录在电子医疗记录。外发生的住院和急诊医疗计划在数据库中捕获覆盖要求和推荐。实验室检测、药物和其他服务覆盖的计划,并提供在Kaiser Permanente设施。接种疫苗提供了在不增加成本的成员,几乎都是收到系统中(25),并记录在一个专门的免疫跟踪系统。流感疫苗在特定季节期间提供方便促进吸收,这确保几乎所有的流感疫苗的好处是在健康计划(25]。

情况确定

我们确定了所有个人从1994年到2006年10月在KPNC GBS使用的第一次出现国际疾病分类,第九次修订(ICD-9357.0)代码。回顾门诊GBS的诊断的样本后,我们决定,几乎所有门诊访问GBS的诊断是后续护理,没有说明事故情况(数据没有显示)。因此我们研究有限住院病例。

所有确定的情况下进行了图表回顾由训练有素的医疗记录分析(mra)使用一个图表的抽象形式旨在验证GBS的诊断和发病日期和捕捉信息之前感染。例被MRA如果没有引用GBS的图表,或者如果GBS显然是排除的提供者。随后剩余病例回顾神经学家和分为1级、2或3根据布莱顿协作GBS的病例定义标准(26]。1级代表一个实验室确认的情况下,二级部分实验数据,被认为是一个可能的情况下,和三级只满足临床标准和被认为是一个可能的情况下。满足任何级别的布莱顿病例定义,缺陷的存在是必需的;因此,GBS变体如米勒费雪症候群和纯粹的感官GBS被排除在外。

慢性炎性脱髓鞘多神经根神经病(CIDP)礼物GBS症状和体征相似但有慢性或复发,而不是单相课程与GBS (27]。案件最初分为GBS基于急性发作,但最终确定为CIDP由于复发,被排除在初始数据提取。

以设计和分析

研究设计以详细的其他地方,并已用于其他疫苗的安全性和有效性研究28 - 30];我们将审查。这种方法是最适合的结果推测急性发作在一段短暂的风险增加曝光后,被称为“风险区间。的时机风险区间假设从之前的研究和生物合理性。对于我们的GBS分析,我们选择了风险预防接种间隔6和10周后,基于之前的调查(8,31日]。以分析回顾自发病之日起的不良事件,并确定是否存在集群的疫苗(曝光)不良事件爆发前风险区间。我们有限的研究人口的人收到某种疫苗今年GBS的发病之前,因为未接种疫苗的人群可能是非常不同的,从接种疫苗的方式可能不被测量(32,33]。流感疫苗,我们有限的观察时间9个月来最小化包含前一年的疫苗。我们观察到的概率计算,疫苗接种前风险区间内的病例发生GBS发病和比较这预期的可能性来自整个Kaiser Permanente人口。预期的可能性从接种疫苗的比例计算人口健康计划,对年龄和性别匹配,与同样的疫苗接种在同一风险区间。优势比和置信区间(疫苗接种的几率内部和外部的风险区间)获得使用逻辑回归模型和以规范(30.,32]。方法对季节性调整充分,因为每个个案都有自己的预期风险比例区间,根据其发病日期。GBS的相对风险的风险区间相对于其余的观察期间估计的优势比以逻辑回归模型。进行了单独分析每种类型的疫苗和“任何”疫苗(任何类型的人用疫苗)。

断代分析

除了以分析,我们进行了泊松回归评估三价灭活流感疫苗之间的关系(TIV)和GBS,调整了年龄在几十年,月,年,和性,使用情况下,从1994年到2005年(年我们完全确定)。因为接种疫苗和未接种疫苗的个体之间的显著差异,我们只包括人接种疫苗前9个月的分析。KPNC成员之间我们总结所有接种随访时间从1994年到2006年,接种TIV GBS 6周内发病,或接种> GBS前6周出现在相同的流感季节(9个月)。

季节性

分析前,我们假设GBS可能季节性变化,进行了泊松回归分析,使用计数的事件在一个月内的函数是否发生在冬季(12月至3月),每个月的天数进行调整。我们还画的数量情况下每月在研究期间。

结果

情况下的决心

我们发现896例GBS的潜力ICD-9出院诊断代码在我们13年确定时期(1994 - 2006;图1)。892例潜在的医疗记录,114被拒绝mra,, 242人被回顾神经学家,与GBS不相容或因为没有足够的信息或没有弱点发现图表回顾。的550例确诊病例,415事件在研究期间内,和在GBS患者KPNC成员发病,所以都有资格列入分析。布莱顿的415例病例中,有104人分为1级,2级272例,39例为3级。情况分为3布莱顿水平都包括在分析中。

确诊病例的特点

GBS观察的415例确诊病例随访时间32 734 642人每年,每100人1.27例计算发病率的000人每年。大多数GBS患者男性(58.6%),和平均年龄为48.5岁(范围、5 - 87年)。在90天前出现格林-巴利综合征的发病,277例(66.7%)病例有呼吸道或消化道疾病病历记录;159例(38.3%)有呼吸道疾病,77例(18.6%)有胃肠道疾病,和41例(9.9%)。

有更多的GBS病例在冬季(11月至4月)(图3月达到顶峰2)。季节性分析,使用12月到3月(我们之前的假设),发现GBS是更可能发生在冬天,相对风险为1.5,相比nonwinter月(P= .003)。

GBS发作之前接种疫苗

415个病人中,只有25收到任何疫苗的GBS发病前6周。接种的疫苗包括TIV (n = 18), 23-valent多糖肺炎球菌疫苗(n = 2), tetanus-diphtheria结合疫苗(n = 3),甲型肝炎(n = 2),和乙肝(n = 1)(表1)。剩下的390 GBS患者没有得到疫苗疾病在发病前的6周。

Noninformative情况下

一百零五名患者已收到TIV前9个月内,13人收到疫苗4月底到9月初。这些13例没有导致的以分析流感疫苗,因为疫苗的可能性在这些夏季有效零。有1例9个月内减毒活流感疫苗和1例1年内日本脑炎疫苗。这两个是同样noninformative要么风险期,因为没有类似KPNC成员收到了同样的疫苗的时间框架。

以分析

以分析vaccine-GBS关联表所示2。TIV没有显著关联,23-valent肺炎球菌多糖、破伤风、白喉、灭活脊髓灰质炎,甲型肝炎,乙型肝炎疫苗,或“任何”疫苗(所有疫苗结合)和发生GBS使用6 -或10周风险区间。10周的间隔使用,注射伤寒的优势比估计是升高(OR = 10.75;95%可信区间(CI), 1.14 - -285.04;P= 0/038)。只有疫苗期间至少有1例间隔表中给出了风险。疫苗主要是在童年,没有GBS病例在疫苗接种后的风险区间,尽管:给出的剂量口服脊髓灰质炎(120万份);风疹(160万);共轭肺炎球菌(130万);减毒活流感(69 000);diphtheria-tetanus-acellular百日咳(190万);水痘(764 000),嗜血杆菌-diphtheria-tetanus-pertussis (525 000);和嗜血杆菌B疫苗(120万)。狂犬病疫苗(13 000剂),有1例GBS, 7.5周后接种疫苗。

断代分析GBS和TIV

二级队列分析发现在GBS发生率无显著差异在人们接种疫苗前6周GBS发作而> 6周之前9个月GBS(表3)。

讨论

在这项研究中跨越13年,> 3000万人年,使用一个方法以控制季节性和其他时变混杂因素,我们发现没有证据表明任何疫苗接种后GBS的风险增加,以及所有疫苗的总和。只有25 GBS患者前6周内收到任何疫苗。我们没有发现例GBS儿童疫苗。

我们确定了18例GBS TIV的6周内,在此期间我们管理6 841 901 TIV免疫接种。其中,13前期呼吸道或消化道疾病,GBS(已知的危险因素4,6]。如果我们把因果关系的5例没有TIV前期疾病,使用95%可信区间的上限,我们可以排除> 000 TIV剂量超过585的病例。其他疫苗(non-TIV),有7例在6周的疫苗,其中只有1病人之前没有疾病。使用上面的逻辑,我们可以排除> 380万例GBS过剩non-TIV疫苗剂量。

我们计算GBS 1.3每100人000人每年的发病率与之前的研究已经表明利率每100 000人年(从1到434]。男性的优势和之前的疾病(67%)也与之前的报道一致GBS (6,34]。我们发现一个季节性模式,与更高的发病率在冬季末,符合一些,但不是全部,之前的研究(1,35]。

协会GBS的担忧与疫苗以来蓬勃发展风险增加1976年猪流感疫苗活动(后被发现8,31日]。从那时起,多个研究未能显示与疫苗接种(GBS的速度增加11 - 13,36-38,医学研究所(IOM)最近的一份研究报告21流感的研究得出结论,没有足够的证据来确定流感疫苗之间的因果关系和GBS (19]。然而,2的研究显示,相对风险略有增加(显著)对GBS流感疫苗后,都表示一个潜在原因的风险大约每百万接种疫苗(9,13]。最近,格林et al (21),发现没有收到TIV后增加的风险,指出相对风险为4.4 (95% CI, 1.3 - -14.2)在2009年单价H1N1疫苗接种。例GBS指出后收到多个疫苗,包括破伤风(16狂犬病],[6]、脊髓灰质炎和乙型肝炎(17),但到目前为止已经有足够的证据表明,这些病例是对免疫有因果联系。在2005 - 2006年,疫苗不良事件报告系统的数据,一个美国被动报告系统,识别可能的风险增加GBS在青少年新的脑膜炎球菌疫苗后39];随后的精心设计的流行病学研究没有发现一个协会(40]。国际移民组织审查得出结论,也有不足的证据之间的关联GBS和麻疹,腮腺炎,风疹、水痘,A或B型肝炎,人类乳头状瘤病毒,和白喉类毒素、破伤风类毒素,或非细胞pertussis-containing疫苗(19];我们的研究提供了证据对GBS的协会与这些疫苗。我们无法评估GBS的风险在2009年H1N1疫苗研究期间结束了2009年之前。

选择适当的风险区间可以挑战:因为GBS发生10周后,1976年的猪流感疫苗,有担心越短(6)区间可能不敏感,并且可能分类某些情况下。然而,较短的风险区间有更大的权力来检测一个协会如果是集中在一个短的时间间隔(26,36,41]。当我们使用了10周间隔,注射伤寒疫苗导致显著增加GBS的风险,与P.04美元的价值。然而,使用前六周的间隔中,没有显著增加风险。有4例格林-巴利综合征(GBS)患者注射伤寒在前一年:1在9天,2大约9周,近1年。出现这两种情况下,发生在9周(6即>和< 10周)后续旅行(印度和菲律宾),在他们的行程,两人生病了;在这些情况下,它可能是更有可能的是,GBS是由于感染在旅行而不是疫苗的收据。这个假说是加强轻微上升的RRs的其他旅游疫苗、甲肝、注射小儿麻痹症。

后GBS的断代分析来评估一个协会TIV略有增加GBS的相对风险点估计,尽管这不是统计学意义。这种类型的分析并不控制以及时变混杂因素一样以方法,但提供了作为一个比较分析,还提供了估计发病率。我们相信这种情况强调的好处——集中分析、季节性哪里特别好控制。我们的分析表明,季节性与GBS的研究是一个问题。

我们的研究也有一些局限性。尽管多年的审查的一个非常大的人口,我们不能排除任何可能的疫苗和GBS之间的联系。此外,我们的评论员,虽然无法得知该疫苗在每种情况下,历史被意识到的假设,可以看看医疗提供者认为GBS是由疫苗引起的。这可能影响审稿人在某种程度上,虽然我们遵循严格的布莱顿的诊断标准。

总之,这项研究并没有发现任何关联流感疫苗或其他任何疫苗和疫苗接种后6周内GBS的发展。虽然我们有限的权力充分评估GBS疫苗接种后的风险由于罕见的结果,暂时的低数量的GBS病例与疫苗接种有关,再加上我们的结果,提供保证GBS以下任何疫苗的风险,包括流感疫苗、极低。

笔记

致谢。作者感谢Ajit德西尔瓦和帕特罗斯的Kaiser Permanente疫苗研究中心对他们有价值的对这个项目的贡献,詹姆斯博士Sejvar疾病控制和预防中心(CDC)的帮助与格林-巴利综合征的定义和其他科学输入,和阿里博士Rowhani-Rahbar帮助分析和手稿。我们也感谢埃里克•温特劳布和疫苗安全数据链团队技术和其他支持。

作者的贡献。R。B。:研究概念、设计、监督、解释和起草的手稿。n . B。:审查的情况下,解释结果,和关键的修订手稿。b·F。:研究设计,解释结果,评论的手稿。e . L。:统计分析、研究设计、数据采集、审核的手稿。p R。: supervision of chart review and data acquisition, coordination of chart reviews, oversight of records review forms, manuscript review. C. V.: study design, critical review of manuscript. N. P. K.: supervision, design, critical review of manuscript.

财政支持。这项工作被分包合同支持与美国健康保险计划从CDC 200-2002-00732合同下,作为疫苗安全数据链的一部分。

免责声明。这份报告的调查结果和结论的作者,不一定代表美国疾病控制和预防中心的官方立场或观点。

潜在的利益冲突。R。b和n . p . k .获得研究经费从默克公司,辉瑞、赛诺菲-巴斯德、诺华疫苗,葛兰素史克,Med-Immune。所有其他作者报告任何潜在的冲突。

作者所提交的国际形式披露潜在的利益冲突。编辑认为冲突相关手稿的内容已经披露。

引用