焦颞极萎缩和网络变性语义变体原发性进行性失语

文摘

介绍

原发性进行性失语的语义变体(svPPA)是一个毁灭性的,最终致命的神经退行性疾病的特点是语义记忆的丧失(沃灵顿,1975;斯诺登et al。,1989年;霍奇斯et al。,1992年;霍奇斯和帕特森,2007年;Gorno-Tempiniet al。,2011年)。丰富的神经成像研究已经确定了一个广泛的模式不对称svPPA双边皮层和皮层下神经退化,这是最显著的左前颞叶皮层和颞叶的包含很大一部分了Whitwell和约瑟夫,2012;Diehl-Schmidet al。,2014年)。随着svPPA的发展,萎缩观察到的模式变得更加分布,和围绕额,前岛,前扣带,后颞叶和顶叶皮层(Czarneckiet al。,2008年;Brambatiet al。,2009年,2015年;Rohreret al。,2009年),以及腹侧纹状体和杏仁核。SvPPA通常被认为是一个子集的语义痴呆(Adlamet al。,2006年),它有一个异构的临床表现包括语言障碍,视觉知识、多通道语义记忆和社会认知和行为监管陈et al。,2009年;约瑟夫et al。,2009年)。而语义痴呆的患者比例满足标准(∼30%)现在开始萎缩,更明显的比左前颞叶(陈et al。,2009年;约瑟夫et al。,2009年),svPPA总是与早期萎缩最为明显的左前颞叶。在这里,我们选择了把重点放在病人会议svPPA标准(Gorno-Tempiniet al。,2011年),它强调主要语义语言障碍和左前颞叶萎缩。

本地化最著名的神经退化(以萎缩或代谢减退)在svPPA,这可能表明神经退化的假定的起源,是一个有争议的话题。虽然一些研究局部的面积最大的退行性改变前梭形或颞下回(斯利et al。,2009年),其他人认为颞极(哑剧演员的表演et al。,2000年;高尔顿et al。,2001年;戴维斯et al。,2009年;Rohreret al。,2009年)、内嗅皮层(陈et al。,2001年)或边缘皮层(洛杉矶生活乐趣et al。,2014年神经退化)最突出的地区。尽管这些差异可能是由于生物样本之间的差异,也可能来自不同的神经影像分析技术,其中包括分布(VBM;哑剧演员的表演et al。,2000年;Gorno-Tempiniet al。,2004年;斯利et al。,2009年),手动的跟踪(陈et al。,2001年;高尔顿et al。,2001年)、皮质厚度分析(Rohreret al。,2009年),或者分布分析代谢减退获得使用¹⁸氟脱氧葡萄糖(正;洛杉矶生活乐趣et al。,2014年)。没有研究试图评估的可靠性影响跨多个svPPA患者的样本。

除了前颞叶皮层,一套分布式的大脑区域在svPPA经历神经退化。支持这一假说的神经退行性疾病有选择性地针对大规模网络识别健康的大脑(Mesulam 2000;Buckneret al。,2005年;斯利et al。,2009年)来自研究显示相当大的重叠的地形萎缩患者的神经退行性疾病和健康受试者的分布式神经网络识别使用静息状态的功能连通性(斯利et al。,2009年;周et al。,2012年;洛杉矶生活乐趣et al。,2014年)或diffusion-weighted成像(拉吉et al。,2012年)。关于网络相关svPPA,最近的一项研究从我们实验室已经确认前颞叶皮层作为四大感觉收敛一点,协会和旁边缘functional-anatomic大脑网络。svPPA,生理异常似乎把所有回到后主视觉和听觉感觉皮层(郭et al。,2013年)。这些先前的发现展示的功能异质性(丁et al。,2009年;帕斯卡et al。,2015年)和分布式连接(郭et al。,2013年前颞叶的)强调的重要性确定的准确焦点svPPA神经退化和内在连接健康的大脑的这个区域。假定的网站的知识来源的神经退化svPPA及其连接将进一步阐明是否原则组织大规模的功能网络分布式svPPA萎缩模式提供见解。

在目前的研究中,我们使用皮质厚度分析和地基inter-subject登记准确定位的最大萎缩在svPPA使用一个无偏whole-cortex方法。我们扩展之前在svPPA灶状萎缩的分析通过调查定位的可靠性这两个独立样本点灶状萎缩,同时检查最大萎缩点为每个两个样本组和健康对照组,以及最大萎缩点各个科目之间的重叠。然后我们使用静息状态的功能连接磁共振成像(rs-fcMRI)健康的年轻成年人评估内在本地区的网络连接。我们预测的最大萎缩在svPPA (i)将复制跨越独立患者样本和一系列个别病人;和(2)将相互关联的一种内在的神经网络的健康成年人在svPPA地形模拟分布式萎缩的地形。后者发现将支持以前的观测区域的地形萎缩患者的神经退行性疾病方面的地形在健康的大脑,提高大规模网络svPPA我们理解疾病发生和发展。我们进一步预测,作为小说测试网络的神经退化假设,每个地区的连接强度在大规模的健康网络公认的发病部位会预测该地区的大小在svPPA的萎缩。这个发现将会扩展以前的测试网络的神经退化假设(周et al。,2012年),进一步支持了这种观点,即渐进性神经退化在svPPA正如架构的地形和重视最强的连接网站的来源。

材料和方法

参与者

对照组

皮质厚度的样品分析包括30名老年人(15岁女性,年龄意味着= 65.06,SD = 6.18, = 52 - 80年)接受详细的临床和认知评估和确定认知正常。rs-fcMRI分析的样本包括89名年轻人(45岁女性,年龄意味着= 22.4,标准差(SD) = 3.34, =像18岁到33岁这样的年]范围。我们选择一个年轻的成人健康对照组rs-fcMRI分析是出于这一事实大规模内在网络的地形主要是保存在年龄,和最近的研究(Grotheet al。,2016年)表明,内在网络识别健康的年轻成年人中概括的模式病理学、代谢减退,萎缩在神经退行性疾病。所有控制参与者右手视力正常或corrected-to-normal的以英语为母语,也没有神经或精神疾病的历史。所有的参与者给书面知情同意按照马萨诸塞州综合医院的机构审查委员会和合作伙伴人类研究委员会医疗体系。

病人

两个独立样本svPPA患者纳入本研究。第一个病人样本进行进行纵向研究的招募了马萨诸塞州总医院(MGH)额颞叶障碍。MGH样本包括16 svPPA患者(9个女性,年龄意味着= 64.01,SD = 7.37, = 53 - 78年)。第二个病人样本招募从记忆和衰老中心加州大学旧金山分校。加州大学旧金山分校的示例包括28 svPPA患者(18岁女性,年龄意味着= 63.84,SD = 8.1, = 49 - 80年)。所有的参与者在两个样本给书面知情同意,和机构审查委员会在MGH /合作伙伴和加州大学旧金山分校批准相关的研究。所有患者svPPA两样本(表1和2)进行评估使用一个结构化的临床评估执行的行为神经学家和语言病理学家,如前所述(Sapolskyet al。,2010年;威尔逊et al。,2014年)。

病人被诊断为语义变体PPA基于最近的指南(Gorno-Tempiniet al。,2011年)。诊断所需的PPA逐步恶化的言论和/或语言功能,而赤字在很大程度上局限于言语和/或语言至少前两年的疾病(Mesulam 2003)。这里所有的病人包括语义语言障碍和皮质萎缩,最突出的左前颞叶在第一次评估。目视检查的临床磁共振排除其它原因造成的局灶性脑损伤和在所有情况下成像提供支持诊断(前颞萎缩)。

图像采集

马萨诸塞州总医院样本

MGH患者样本成像数据收集在一个3 T Magnetom蒂姆三系统在MGH(西门子),使用12-channel相控阵头线圈。结构数据MGH患者样本是使用一个标准的T₁三3 d MPRAGE序列,在患者略有不同。九个病人扫描使用以下参数:重复时间/回波时间/翻转角度3.48 = 2.53 s /女士/ 12°,分辨率= 1.0 m各向同性。三个病人扫描使用以下参数:重复时间/回波时间/翻转角度1.61 = 2.53 s /女士/ 12°,分辨率= 1.0 m各向同性。三个病人扫描使用以下参数:重复时间/回波时间/翻转角度= 2.30 s / 2.98 / 16°女士,分辨率= 1.0 m各向同性。一个病人是扫描使用以下参数:重复时间/回波时间/翻转角度= 2.53 s / 6.8 / 16°女士,分辨率= 1.0 m各向同性。

加州大学旧金山的样本

UCSF患者样本结构数据获得在1.5 T Magnetom视觉系统UCSF(西门子),使用标准正交线圈。为每个病人T₁三的形象获得了整个大脑使用MPRAGE序列(重复时间/回波时间/翻转角度= 10 s / 4 ms / 15°, 1.0×1.0毫米²平面分辨率,1.5毫米板厚度)。

健康对照组

健康成人样本成像数据收集在一个3 T Magnetom蒂姆三系统在MGH(西门子),使用12-channel相控阵头线圈。老结构数据控制样品(n= 30)是使用两种T₁三3 d MPRAGE序列(重复时间/回波时间/翻转角度= 2.30 s / 2.98 / 16°女士或重复时间/回波时间/翻转角度3.45 = 2.53 s /女士/ 12°,分辨率= 1.0毫米各向同性的序列)。年轻的控制样本(结构数据n使用T = 89)也被收购了₁三3 d MPRAGE序列(重复时间/回波时间/翻转角度= 2.2 s / 1.54 /女士7°分辨率= 1.2毫米各向同性)。功能磁共振成像数据为年轻人控制样本中获得6分钟休息使用gradient-echo echo-planar序列使用以下参数:重复时间= 3000毫秒;回波时间= 30 ms;翻转角度= 85°47片;各向同性体素决议:3毫米。rs-fcMRI运行期间参与者被指示要睁大眼睛,尽可能保持仍然。

数据处理和统计分析

皮质厚度分析

皮质重建的T₁使用FreeSurfer三图像进行分析套件版本5.3.0 (补充图1)。两个独立的调查人员检查的每一个冠状切片MGH svPPA患者样本后手动编辑是确保新成立的白质和软膜的表面尊重底层结构的地形。健康的扫描控制不需要手工编辑。这个边界就可变形表面所使用的算法来识别软膜的表面(2000年费施尔和戴尔为每个主题)。皮质厚度测量通过计算白质和软膜的表面之间的距离在160∼000点(顶点)在每一个大脑半球。每个主题的重建大脑随后演变和平均注册球面空间最优旋转对齐和沟的特性,从而使大脑皮层位置的精确匹配个体在整个皮质表面。个人厚度措施映射到这个新空间。10毫米宽屏的高斯核半峰应用于受试者的大脑皮层厚度地图前进一步的分析。

皮质厚度组比较进行了使用双阶级一般线性模型(GLM)临床状态的影响,FreeSurfer实现。几组分析:一个比较每个病人样本(MGH和加州大学旧金山分校)的健康对照组,比较一池(MGH和加州大学旧金山分校的总和)svPPA老年健康对照组患者样本,和一个比较每个病人整个老年健康对照组( 图1)。

图1

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研究设计的示意图表示。三个独立分析流被用来测试的假设(显示在斜体)地形和在svPPA灶状萎缩。用于每个分析流的步骤和包围广场编号。箭头指向的特定假设在每个分析步骤进行测试。(一个)分析上执行组的地图皮质萎缩在MGH和UCSF svPPA样本。(B)分析进行单独的地图皮质萎缩在svPPA患者样本。(C)分析进行rs-fcMRI地图来自一个年轻健康的控制(YHC)组。OHC =老年健康对照组;投资回报率=感兴趣的地区。

静息状态的功能连接磁共振成像分析

所有rs-fcMRI数据首次使用以下步骤:预处理去除前四功能卷允许T₁平衡的影响,片时间校正(SPM2 Wellcome认知神经学部门,伦敦,英国),头部运动校正使用刚体变换三个翻译和三个旋转(FMRIB,牛津大学,英国),空间归一化标准(mni首页 - 152)阿特拉斯空间,重采样到2毫米各向同性体素,空间平滑在半峰高斯内核,6毫米宽屏和低通时间过滤去除频率> 0.08赫兹。来源的方差及其时间导数从预处理数据利用线性回归中删除。这些虚假的方差来源包括六个参数来源于头部动作调整,信号平均在整个大脑,平均信号从一个地区位于深白质,平均信号从心室CSF。4毫米的球形的种子区域的利益(地区)生成标识的集中在焦点svPPA萎缩点皮质厚度分析。相关地图这个种子是由计算皮尔逊积矩相关的所有体素之间的“r”大脑和体素的平均平均信号时间课程在这个球体。在这张地图被转化为积极的值z分数使用费舍尔r-to-z转换的比较与合并皮质萎缩地图来自svPPA患者样本。按照以前的工作(帕斯卡et al。,2015年)我们选择自由的阈值(z > 0.04), rs-fcMRI研究中经常使用的,因为它提供了类似的结果,获得的结果与独立分量分析(冯·迪et al。,2010年)。非参数排列测试(5000排列)是对结果执行z分数地图使用目前随机选择(温克勒et al。,2014年),纠正多个比较使用threshold-free集群增强(TFCE)技术(统计阈值被设定为P< 0.05,family-wise错误(FWE)纠正)。所有rs-fcMRI结果将软膜的表面与皮质厚度的结果进行比较分析。

有关连接萎缩

首先,整个皮质的平均球面microparcellated成642个地区感兴趣的相似区域的顶点(= 255.2顶点,SD = 2.49) /半球,没有坚持解剖边界。只有感兴趣的区域,至少70%的顶点在萎缩的面具(关键P< 0.01)为每个样本rs-fcMRI和至少一个顶点z值> 0.04被用于进一步的分析,从而对209感兴趣的区域MGH样本和275年加州大学旧金山分校的样本。皮质厚度均值为每一个感兴趣的区域(区域内的所有顶点的平均利息)计算每个病人样本使用适当的sample-specific萎缩的面具。意味着所有区域皮质厚度的兴趣都患者样本萎缩面具也计算出老年健康对照组。萎缩的相对比例在每个地区的兴趣然后计算每个病人样本分别使用以下公式:[1−(意味着病人皮质厚度/意味着老年健康对照组皮质厚度)]×100。

平均归一化(z)每个sample-specific rs-fcMRI地区感兴趣的点灶状萎缩也从年轻健康的对照组中提取rs-fcMRI地图。皮尔逊积差相关系数的rs-fcMRI之间的“r”然后计算每个区域的兴趣年轻健康对照组和皮质萎缩在每个地区每个病人的利益集团。感兴趣的区域包含rs-fcMRI颞极种子地图都被排除在相关性分析可以避免人为夸大的估计连通性。作为一个额外的控制我们重复使用偏相关性分析控制之间的欧几里得距离(MNI空间)感兴趣的每个地区的中心,和颞极种子的中心地区。

结果

皮质萎缩的焦点在svPPA本地化左颞极

两svPPA患者样本展示大量皮质萎缩相对于健康对照组,当时最著名的左前颞cortex-distributed在部分左内侧和外侧颞叶皮层,左前岛叶,左腹内侧前额叶和前额皮质,左前和后扣带,左顶叶小叶( 图2一个);正确的前颞叶皮层也持续萎缩,虽然通常比左边较小的程度。地图显示更广泛的视觉检查皮质萎缩在加州大学旧金山分校的患者样本(比MGH样品)一直延伸到左和右额上回。这可能反映了不同样本大小(28和16)和合成差异在统计两组患者之间的敏感性。本地化最萎缩患者样本点,我们对每一组映射一个阈值,包括顶点与萎缩P值在前98%(最低10⁻³⁰和10⁻³⁸MGH和加州大学旧金山分校的样本,分别)。这严格的阈值本地化一个全球最大值为每个病人组位于左颞极区TG ( 丁et al。,2009年; 帕斯卡et al。,2015年跨两个病人组),有着惊人的相似之处(MNI坐标MGH示例:−42岁,16日−30日,加州大学旧金山分校示例:−42岁,16日−30日 图2 b)。

图2

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皮质萎缩在MGH局部高度一致的方式,UCSF svPPA样本,并在颞极中是最重要的。(一个)相对于健康对照组,病人svPPA MGH样本(上面一行)和加州大学旧金山分校样本(底下一行)表现出一种非对称模式最突出的皮质萎缩在左前颞叶皮层。由于每个患者组的样本大小的差异,不同的色标度值被用来允许最佳的可视化定位的萎缩。(B)最大点皮质萎缩的患者组局部左颞极、TG一致的区域。OHC =老年健康对照组。

皮质萎缩的焦点是在个别病人高度可靠

内个人的皮质萎缩模式可以大幅改变病人的诊断,而且不一定镜子萎缩模式识别在集团层面。因此,在目前的研究中,我们评估了相似性萎缩模式单一的病人通过计算vertex-wise皮质厚度差的患者44 svPPA群老年人健康对照组。每个产生的单一学科地图当时只包括前1%的关键P值。这些地图然后结合创造一个热图displaying-for每个vertex-the这个地区的患者比例是他们最萎缩性点( 图3)。值得注意的是,最大萎缩(前1%的点P值),100%的患者svPPA是坐落在一个小区域的左颞极外侧(MNI坐标:−43岁,15日−29)和在一个小地区的左颞极(MNI坐标:−27日8日−36)。其他地区,如吻侧梭状回和吻侧的颞极至少75%的患者受到影响。中标识的区域外侧颞极受影响最大的100%的患者完全重叠点灶状萎缩中确定我们之前的分析在每个灶状萎缩病人组( 图2 b)。这个地区的皮质厚度两个患者群体之间没有显著差异(P= 0.27, 图3 b),但要低得多的患者相对于控件(P= 1.01×10⁻⁴²)。值得注意的是,患者组的平均厚度为1.49毫米,而在控制3.7毫米,> 50%的皮质地幔的丧失的病人。额外的分析意味着皮质厚度额沟在控制区域,这是典型的模式的选择,因为它不在svPPA(检查患者的大脑皮层萎缩 Diehl-Schmidet al。,2014年病人和控件(),显示没有区别P= 0.25)。

图3

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每个svPPA患者皮质萎缩与同一地区的左颞极组中识别分析。(一个)基于个体病人的热图萎缩地图显示,100%的患者有最大萎缩点(前1%的皮质萎缩)在同一区域的左颞极,只是侧提示(环绕;MNI坐标:x=−42岁y= 17,z=−31)和一个小区域的内侧区域(MNI坐标:x=−27日y= 7,z=−36)。(B)相对于控件,皮层厚度大大降低病人在这个焦点萎缩性的左颞极(这个区域的厚度小于一半的病人的控制)。相比之下,一个控制区域放置在左额沟之间的厚度没有差别(也环绕在病人和控制一个)。OHC =老年健康对照组。

健康的分布式皮层连接颞极像分布式svPPA萎缩模式

研究分布式的颞皮层连接一端的南极,焦点的萎缩svPPA-revealed健康的年轻成年人的大脑区域网络(阈值P< 0.05,FWE纠正)包围的64.88%萎缩地图中确定我们的皮质厚度的分析,结合svPPA病人组( 图4摄氏度)。这个连接模式的出现在部分双边前颞皮层(海马旁回、梭状回和中颞下回);腹外侧额叶皮质(眶额皮层内侧,和背外侧前额叶皮层);顶叶小叶(角形脑回和supramarginal回);楔前叶和后扣带皮层。焦的面积萎缩也显示功能连通性与几个皮层下脑区,包括双边杏仁核和海马(数据没有显示)。这个大脑区域网络functional-anatomic网络惊人地相似,我们实验室最近被称为default-semantic网络( 帕斯卡et al。,2015年),这是相互关联的TG和TE颞极,并包含了默认模式网络( Buckneret al。,2008年)和几个地区涉及语义认知( 粘结剂et al。,2009年)。最早使用MRI扫描用于每个svPPA病人的皮质厚度分析包括在这里。因此,一种可能性是,大脑区域在功能上与颞极点灶状萎缩,但尚未受损在本例中,可能地区容易萎缩后阶段的疾病。

图4

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收敛的健康在svPPA大规模网络连接和萎缩。(一个)联合皮质萎缩地图,包括病人MGH和UCSF样本(n= 44岁的罗斯福纠正P< 0.0001)。(B)颞极面积最大的萎缩svPPA (图1 b)被用作种子生成一个静止状态(RS)大规模的内在连接网络的功能连通性地图在健康成年人(FWE纠正P< 0.05)。(C)这两个映射的地形显示大量的重叠(绿色)之间的大规模在健康个体内在颞极网络(z > 0.04的关键,只有包括顶点幸存FWE修正多重比较P< 0.05)(红色)和皮质萎缩汇集病人样本(罗斯福纠正P< 0.0001,蓝色)。

健康的力量连接在大规模内在颞极网络预测的大小在svPPA皮质萎缩

我们计算皮尔逊积差相关系数之间的“r”(i)皮质萎缩的每分每两svPPA microparcellated地区感兴趣的每个患者样本;和(2)平均归一化rs-fcMRI价值(z)的每个区域与颞极感兴趣的种子地区年轻健康对照组( 图5)。在这两种患者样本moderate-to-strong皮质萎缩的大小之间的相关性观察一个感兴趣的区域,和该地区的rs-fcMRI颞极种子地区年轻健康对照组(MGH: r = 0.4,P< 0.001;加州大学旧金山分校:r = 0.5,P< 0.001)。我们另外计算皮尔逊的“r”(i)之间的每分钱皮质萎缩感兴趣的每个地区每个svPPA样本;和(2)之间的欧几里得距离(MNI空间)感兴趣的每个地区和颞极种子区域。在患者样本的大小之间的观察moderate-to-strong负相关大脑皮层萎缩感兴趣的区域,和感兴趣的那个地区的欧几里得距离颞极种子(MGH: r =−0.47,P< 0.001;加州大学旧金山分校:r =−0.39,P< 0.001)。之间的相关系数的绝对值的大小在每个地区的利益和地区萎缩感兴趣的欧几里得距离的种子,或rs-fcMRI种子,要么病人组之间没有显著性差异(MGH: z = 0.85,P= 0.39;加州大学旧金山分校:z = 1.68,P= 0.09)。此外,在每个病人样本之间没有显著相关性的欧几里得距离每个地区颞极感兴趣的种子,和每个地区的rs-fcMRI与颞极感兴趣的种子在年轻健康的对照组,表明每个测量可能是独特的方差贡献的大小萎缩在每个地区的兴趣svPPA (MGH: r =−0.02,P= 0.74;加州大学旧金山分校:r =−0.11,P= 0.06)。

图5

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分布式皮质区域的连接强度与健康成人颞极预测的萎缩在分布式svPPA患者的皮层区域。在每个地区感兴趣的欧几里得距离颞极(前),其功能连通性的强度与颞极年轻健康成人(底)预测两svPPA皮质萎缩病人群的大小(* *P< 0.001)。感兴趣的区域包含rs-fcMRI颞极种子地图被排除在所有的相关性分析。

我们进行了一系列的偏相关分析来评估的独特贡献temporopolar rs-fcMRI和欧氏距离的大小在每个地区感兴趣的萎缩。在这两个控制后,患者样本rs-fcMRI的影响依然显著的欧几里得距离(MNI空间)每个地区之间的利益和颞极种子(MGH: r = 0.47,P< 0.001;加州大学旧金山分校:r = 0.5,P< 0.001)。此外,在这两个样品控制后,欧几里得距离的影响依然显著rs-fcMRI颞极种子(MGH: r =−0.52,P< 0。001;加州大学旧金山分校:r =−0.38,P< 0.001)。我们解释这些结果表明,线性假设如果svPPA萎缩进展,它发展的方式由原产地与网站的连接强度和物理距离原点的网站。

讨论

虽然在svPPA无疑是最突出的神经退化前颞叶皮层内,中心的精确定位一直是一个争论的话题。使用大脑皮层厚度分析和基于地表svPPA患者登记在两个独立样本,我们发现最大的皮质atrophy-likely初始神经退行性损伤局部左颞极可靠的,稍微背外侧的尖端。我们进一步研究了在个别病人灶状萎缩的可靠性,发现100%的人在两个svPPA样本有一个最大限度的萎缩性分在同一个temporopolar地区。除了前颞叶皮层,svPPA患者表现出不太突出神经退化在分布式皮质和皮质下区域(哑剧演员的表演et al。,2000年;罗森et al。,2002年;Gorno-Tempiniet al。,2004年;Brambatiet al。,2009年;Rohreret al。,2009年)。正如预测的那样,在我们确定的点灶状萎缩皮质厚度分析互联与健康成人的大脑区域网络的分布式皮质萎缩模式相似svPPA病人,复制以前的结果(斯利et al。,2009年)。此外,皮质萎缩的大小在一个给定的大脑区域在两个样本svPPA患者预测该地区的连接强度和欧几里得距离在健康成年人颞极。这提供了额外的支持这一假说的进步的神经退化svPPA遵循正如通路在大规模神经网络连接到颞极。

在svPPA灶状萎缩的可靠性

之前的工作目标定位svPPA最突出的退行性变化产生了不同的结果,包括前梭状回和颞下回(斯利et al。,2009年)、颞极(哑剧演员的表演et al。,2000年;高尔顿et al。,2001年;戴维斯et al。,2009年;Rohreret al。,2009年)、内嗅皮层(陈et al。,2001年)和边缘皮层(洛杉矶生活乐趣et al。,2014年)。这变化可能反映了不同的神经影像分析技术和生物患者样本之间的差异。这里,使用皮质厚度分析我们确定了44个人,灶状萎缩比较一致的病人和两个神经影像中心。之前分析的神经退化svPPA体积进行了空间,使用VBM或宠物,可能缺乏必要的空间精度来确定一个可靠的最大异常点(Iaccarinoet al。,2015年)。即使在高空间分辨率,单一体积单位(压)可以包含灰质和白质部分根据阈值和图像采集参数。此外,单一像素点可能跨越旋转的/沟的边界限制个别科目的程度可以根据皮质结构一致。使用皮质厚度的分析使我们能够检测皮质萎缩的最突出的区域从皮质折叠sub-millimetre精度不受干扰。此外,我们使用基于主体登记,最佳对齐旋转的和沟的特征在个体对象,使形态学同源皮质位置的精确匹配,同时减少几何失真(费施尔et al。,1999年;2000年费施尔和戴尔)。病理上薄temporopolar皮层svPPA-less比一半的典型厚度会容易在事后组织,可能反映了实质性细胞皮层灰质。定位的可靠性的影响,我们的经验,许多患者表现出突出的萎缩在最初的临床表现,以及颞极通常不会接受在正常老化萎缩(Bakkouret al。,2013年)提供机会考虑这种方法作为一种生物标志物,可用于深入评估患者呈现轻微症状的内存,语言,或明显的语义障碍。

当前研究的一个重要的警告,目前不清楚地区更大的大脑皮层萎缩必然是那些开始恶化。纵向(Rogalskiet al。,2011年,2014年)和横向(Rohreret al。,2009年)的研究表明,萎缩明显左颞极早期svPPA;然而,有些病人表现出相当萎缩时达到临床的广泛关注并得到诊断。在本例中,10位病人接受核磁共振后2年内出现症状(补充图2)。个人萎缩为每个病人显示地图左temporopolar萎缩最突出的地区认同我们的灶状萎缩较大的样本。此外,皮质萎缩的大小在前颞叶外的皮质地幔是预测的疾病持续时间在更大程度上比在颞极感兴趣的区域(补充图3)支持我们猜测萎缩性过程可能在这一地区完成的时候这些患者达到临床注意。然而,确定一个真正的进步起源萎缩在任何神经退行性疾病会使患者更早的识别,在整个皮质萎缩已经开始蔓延。目前,尚不清楚如何识别svPPA病人之前,由于遗传或环境风险因素是未知的。

功能的影响在svPPA焦temporopolar萎缩

svPPA患者通常表现为语义记忆受损在所有形式和对象类别(Bozeatet al。,2000年;霍奇斯et al。,2000年;Lambon拉尔夫et al。,2007年;Luzziet al。,2007年;Gollet al。,2010年;Piwnica蠕虫et al。,2010年),尽管最初保存性能的概念与丰富的听觉或运动特征(霍夫曼et al。,2012年)。先前的工作分散在左前颞叶萎缩相关语义处理赤字语义痴呆(哑剧演员的表演et al。,2000年)。最近,它已被证明,萎缩在左颞极感兴趣的区域预测原发性进行性失语的语义障碍(Sapolskyet al。,2010年)。然而,当使用全脑回归,语义记忆障碍患者语义痴呆是两国前最好的预测的局部代谢减退梭状回(也称为边缘皮层)(Mionet al。,2010年)。因此,一种可能性是,在颞极开始萎缩,但语义赤字清单时损害侵占前梭形的语义中心/边缘皮层(Mionet al。,2010年)。

选择性的认知障碍和皮质萎缩在svPPA常常引用支持中心模型的语义记忆。根据这个帐户,modality-specific感官信息集成到综合语义表征在吻侧颞波兰人(帕特森et al。,2007年;Lambon拉尔夫et al。,2010年;男爵和Osherson, 2011;大米et al。,2015年一个)。应该注意的是,这个观点是有争议的,其他研究人员认为,没有集中的语义中心,而语义记忆是促进分布式网络的感觉和运动的大脑区域(马丁,2007;粘结剂et al。,2009年)。无论如何,大量的功能性神经成像的工作涉及颞波兰人在语义处理(达马西奥et al。,2004年;帕特森et al。,2007年;维瑟et al。,2010年)。观察了一侧的差异,左和右颞极相对更多地参与任务使用语言和非语言的刺激(达马西奥et al。,2004年;巴特勒et al。,2009年;Mionet al。,2010年;Gainotti 2012,2015年;大米et al。,2015年一个,b)或非社会与社会(奥尔森et al。,2007年;Simmons和马丁,2009年;黄和没食子酸盐,2012;奥尔森et al。,2013年)。这些专门化评分(大米et al。,2015年一个,b部分),可能是驱动差动连接的左和右颞极延长左半球语言网络,和扩展的人脸识别网络在右半球(帕勒斯et al。,2013年;赫尔利et al。,2015年)。早期萎缩svPPA左颞极的出现足以产生言语刺激的语义障碍(Mesulamet al。,2013年)。萎缩的传播向右颞极和其他节点在这个网络可能导致观察到的行为和社会症状往往svPPA进展(哑剧演员的表演et al。,2000年;罗森et al。,2002年;斯利et al。,2005年;陈et al。,2009年;Rohrer和沃伦,2010年;爱尔兰et al。,2014年)。

内在svPPA网络体系结构和神经退行性变的

我们的研究结果表明,神经退化svPPA可能起源于左颞极,然后优先目标的大脑区域与最强的颞极连接。的中心架构颞极可能使它更容易受到初始神经退化由于其高网络中心,这是假设,以促进依赖性活动“磨损”(Buckneret al。,2009年)。符合这一假说,先前的研究表明,大脑皮层网络流量较大的地区更有可能构成神经退行性disease-critical核心地区(周et al。,2012年)。这项研究还表明功能路径距离syndrome-specific核心预测分布在多个神经退行性疾病皮质萎缩。这些结果符合我们发现连接的强度除了物理距离颞极和分布式皮质地区健康成人预测svPPA患者皮质萎缩的大小,支持神经退行性的传播病理学的概念引导部分连接的起源点。

除了default-semantic网络,区域TG在吻侧颞极严重相互联系与其他前颞叶(帕斯卡et al。,2015年)。这个地区的连接与其他前颞叶区域可能促进神经退化的传播在独立的内在网络和占皮层萎缩两svPPA观察患者样本以外的default-semantic网络。因此,有可能是萎缩观察患者样本的脑岛和mid-cingulate可能部分归因于这些区域与区域的连通性助教,位于后TG和相邻区域,本质上是与TG相连,并与网络互联的大脑区域重要的听觉、躯体感觉和情感处理。这个帐户是投机,进一步研究使用更多的改进神经网络的措施,比如图论(图像和斯波恩,2009)或stepwise-connectivity (Sepulcreet al。,2012年),有必要促进我们理解内部和之间的皮质萎缩进展如何内在的神经网络。

白质通路相关的功能连通性

融合的证据表明,一些神经退行性疾病可能进步沿着白质纤维束连接大规模网络(英格伦et al。,1988年;恶棍et al。,2008年;Kuczynskiet al。,2010年)。支持这一假说,实验室证据表明疾病蛋白质可以通过本地和远程旅行途径通过transynaptic传播(霜et al。,2009年;Palop谬克,2010;桑德斯et al。,2014年)。虽然功能连接强度之间的关系和潜在的白质完整性仍在检查(蜂蜜et al。,2009年;Van Den Heuvelet al。,2009年;Hermundstadet al。,2013年),我们的rs-fcMRI分析的结果与之前报道模式广泛一致的白质变性svPPA (Acosta-Cabroneroet al。,2011年;Agostaet al。,2012年;Iaccarinoet al。,2015年)。svPPA患者,退化已经观察到从吻侧颞叶白质纤维投射到弧形,钩状的,伪劣纵向纤维束(Agostaet al。,2010年,2012年,2013年一个;Acosta-Cabroneroet al。,2011年)。基于以前的工作和研究结果,我们推测,选择性萎缩svPPA可能起源于左颞极然后继续后方信封外侧颞皮层和通过弓状纤维束角形脑回,眼窝前额皮质通过钩状的纤维束,并通过下纵向纤维束腹侧颞皮层。重要的是,背侧颞极的一部分已被证明是相互联系的角度和supramarginal顶叶的脑回小叶通过中间纵向分册(Makriset al。,2009年,2013年一个,b)。这漫长的协会之间的联系颞极和顶叶区域可能发挥重要作用在单词和句子理解,最近被提出的Mesulamet al。(2015)。

虽然在svPPA萎缩更显著的左半球,大幅萎缩也发生在右颞极(Rohreret al。,2009年;Rogalskiet al。,2011年;Brambatiet al。,2015年)。左、右颞极有很强的内在功能连接和结构连接通过前连合(Makriset al。,1999年;卡塔尼亚et al。,2002年;卡塔尼亚和Thiebaut de Schotten、2008)。前连合是否一个渠道传播的病原蛋白形式之间左和右颞极svPPA仍然是一个悬而未决的问题。到目前为止,没有研究报道改变微观结构的变化前连合在svPPA患者中,可能由于小尺寸的纤维束,这在一定程度上很难描绘从其他途径收敛时间波兰人(帕特尔et al。,2010年)。

局限性和未来的发展方向

有可变性svPPA患者的大脑皮层萎缩展出,有些病人有更多的参与横向语言或腹侧视觉语义电路和其他人有更多的参与内侧旁边缘/情感网络。此外,一些语义痴呆患者(∼30%)存在最初更正确的前颞叶萎缩,这些病人往往有更大的社会性赤字以及面孔失认症(陈et al。,2009年;霍奇斯et al。,2010年;爱尔兰et al。,2013年)。针对病人的神经发育因素可能导致神经区域的选择性的脆弱性和网络进步的变性(Rogalskiet al。,2008年;Sprenget al。,2010年;米勒et al。,2013年),可能占的一些变化观察到的萎缩模式svPPA患者。在我们的患者样本,选择性萎缩的左颞极是相当一致的个人但更多的变量在其他大脑区域。额外的工作更大的样本量可能有助于阐明特定因素驱动svPPA神经元损失的分布。

在这里我们使用了svPPA点灶状萎缩调查该地区的功能连通性在一大群年轻健康成人。同样的方法被用于一些以往的研究(斯利et al。,2009年;周et al。,2012年;洛杉矶生活乐趣et al。,2014年的方方面面)和已被证明有用的强劲的内在神经网络表达了人群中。然而,有一些变化在个人(神经网络拓扑结构穆勒et al。,2013年),和内在的神经网络可能选择性地重组在神经退行性疾病患者(谢他,2011年;Agostaet al。,2013年b,2014年)。一个有趣的大道为未来的研究将探讨个体差异的程度连通性的颞极(或其他疾病相关点灶状萎缩)预测神经退化的逐步推广,在一个病人。研究结果表明之间的紧密对应功能连通性和逐步萎缩,我们期待一个更近的信件将在连接时观察到的个体差异考虑在内。

资金

这项工作是由美国国立卫生研究院的资助:一下R21 NS077059, R01 NS050915, P01 AG005134。本研究进行了全部或部分Athinoula a Martinos中心的生物医学成像在马萨诸塞州综合医院,利用资源中心提供的功能神经影像学技术,P41EB015896,格兰特P41生物技术资源支持的国家生物医学成像和生物工程研究所(NIBIB),国立卫生研究院。这项工作还包括仪表的使用由美国国立卫生研究院和/或高端仪器仪表格兰特程序共享补助计划;具体来说,格兰特(s) S10RR023401数量,S10RR023043 S10RR021110。188金宝慱官网下载内容是完全的责任作者,不一定代表美国国立卫生研究所的官方观点。

补充材料

补充材料可在大脑网上。

缩写

缩写
• rs-fcMRI

  静息状态的功能连接磁共振成像

• svPPA

  语义变体原发性进行性失语

引用