在阿尔茨海默病谱级联网络故障

文摘

复杂生物系统被组织在不同时空尺度与特定学科致力于每个规模的研究(如遗传学、分子生物学和认知神经科学)。当考虑疾病病理生理学,必须考虑疾病过程的规模正在观察和这些过程如何影响其他层次的组织。阿尔茨海默病历来被视为一种疾病的异常聚集的蛋白质病理学家和分子生物学家和临床症状的一种疾病,神经学家和心理学家。桥接这些尺度之间的鸿沟难以捉摸,但脑网络的研究似乎是一个关键的帮助来完成这一任务。在这项研究中,我们被一个新兴的引导系统概念化的阿尔茨海默病和研究疾病的大脑网络频谱的变化。默认模式网络不同的子系统具有独特functional-anatomic连接性、认知协会、老年痴呆症病理生理学和响应。这些区别提供一个窗口到系统性阿尔茨海默病的病理生理学。使用临床表现型、元数据和多通道从阿尔茨海默病的神经影像学、神经影像数据我们默认模式网络子系统连接的模式特征变化在整个疾病光谱(n =128)。本文的两个主要的发现是(我)后默认模式网络失败之前可衡量的淀粉样斑块和似乎发起一个连接级联,贯穿疾病谱系;(2)高后默认模式网络和枢纽之间的连接的高连通性(许多位于额叶)与淀粉积累有关。这些发现支持一个系统模型最好以级联网络failure-analogous级联故障在电网由当地过载扩散到下游节点最终导致大面积停电,或系统故障。失败后默认模式网络开始,然后处理的负担转移到其他系统包含著名的连接枢纽。这个模型预测连接“超载”,在结构和功能下降和重铸高连通性的解释的一个积极的补偿现象的过程瞬变负荷的补偿作用。还不知道这一系统性病理生理学的突发事件驱动下游分子事件相关的突触活动嵌入在这些系统。可能的解释包括分子水平上的事件驱动的网络故障,一个病态的网络级间相互作用和分子水平上,或其他因素推动上游。

打开新标签 下载幻灯片

子系统在默认模式网络在阿尔茨海默氏症影响不同。琼斯et al。内的变化提供了一个深入分析这些子系统和与他们在阿尔茨海默病谱生物标志物的概要文件。结果支持级联网络故障模型的阿尔茨海默氏症。

介绍

阿尔茨海默病历来被视为一种疾病的异常聚集的蛋白质病理学家和分子生物学家和临床症状的一种疾病,神经学家和心理学家。免费的方式来查看疾病是通过病理微尺度之间的交互proteinopathy和大规模脑网络导致特征级联故障,传授临床症状。神经退行性疾病的临床过程的特征是特定的认知功能在一段时间内逐步下降,尤其是前几年涉及更广泛的认知功能。逐步萎缩的各种神经退行性疾病发生在特定的大规模的大脑系统,每个障碍(或内在连接网络,独特的斯利et al。,2009年)。这些内在连接网络被认为支持不同的认知能力下降与疾病进展。换句话说,网络故障类型给予临床表型特点,或痴呆症状。即使如此在疾病表型变异共享相同的底层proteinopathy (Whitwellet al。,2015年)。

为什么系统退化?

几个术语被用来描述神经退行性疾病的偏好目标(即大规模脑网络。系统神经退化(sapet al。,1987年)、基于网络的神经退化(格雷丘斯和Kimmel, 2012)和分子nexopathies (沃伦et al。,2013年)]。理论试图解释大型大脑系统的选择性脆弱神经退行性疾病通常调用驱动的分子病理生理学的概念化。这些类型的理论认为,聚合错误折叠的蛋白质在神经退行性疾病的突发事件,并解释的选择性大规模系统的脆弱性通过机制prion-like传播这些神经毒素蛋白的脑内结构连接网络(拉吉et al。,2012年;周et al。,2012年)。然而,随着周et al。(2012)注意到,这些理论不捕获的复杂性(老年痴呆症)的病理学,与所有其他疾病研究…,共病的两个主要特征分子病理(amyloid-β和τ)”。另一方面,也可以支持一个系统性概念化的退行性神经病理生理学中指定的功能活动大规模脑网络细胞变化的结果,与机能活动变化的驱动力的扩大自然神经退化疾病的临床表现。这样的机制将预测系统级中断前的传播特征分子病理学和自然解释时空差距分子水平的疾病特征(即神经原纤维缠结和淀粉样斑块),考虑到分布式系统级变化不需要当地的物理距离。它也预测特征预示着网络中断模式的临床进展和神经退化。然而,这些动态关系目前还不清楚,但是考虑到时空演化的典型的阿尔茨海默疾病大规模的大脑系统更改不像著名的清晰定义的序列的临床分子、结构和代谢改变与阿尔茨海默病(杰克et al。,2013年)。

在典型的阿尔茨海默氏症,临床病理生理过程表现为渐进式遗忘综合征(杜波依斯et al。,2014年)。考虑到典型的阿尔茨海默疾病相关认知障碍干扰大脑编码新记忆的能力,典型的大规模系统影响阿尔茨海默病病理生理的级联过程中还应该涉及编码新的记忆。默认模式网络(静)是第一个大规模系统显示中断在阿尔茨海默病(格雷丘斯et al。,2004年)。其他网络已经与阿尔茨海默病病理生理学(Agostaet al。,2012年;野蔷薇et al。,2012年)。非典型的阿尔茨海默病病理生理学开始进化与系统(如语言、视觉和执行系统)还包括网络相似,但这些都不是当前的主题分析。

静子系统具有不同的解剖、功能和病理生理概要文件

静息状态不仅与记忆有关,但还牵涉到其他认知功能(Buckneret al。,2008年)。在这种背景下,静可分为子系统更具体地说与认知过程除了内存(Andrews-Hannaet al。,2010年;Raichle 2015阿尔茨海默氏症),已被证实能影响这些不同的子系统(琼斯et al。,2011年)。然而,这些子系统是在多大程度上影响阿尔茨海默病可能取决于疾病的阶段过程(Damoiseauxet al。,2012年)。了解微分的演化阿尔茨海默病病理生理学级联内不同的静子系统是一个先决条件将静指标纳入生物标志物模型(杰克et al。,2013年)起因和系统性阿尔茨海默病的病理生理学机制。阶段的系统性的深入了解阿尔茨海默病的病理生理学将允许更明智的调查之间的关系连接大脑在分布式系统和分子、细胞和基因水平的阿尔茨海默病病理生理学。

在一个开创性的研究Andrews-Hannaet al。(2010),节点在静息被证明被分隔为三个子系统组成的中线核心系统包含后扣带和前内侧前额叶皮质,颞叶系统,和背内侧前额叶皮质系统(图1A)。这三个子系统被确定使用graph-analytic和聚类分析技术应用于任务状态功能磁共振成像数据提取先天的静子区域。使用基于任务的功能核磁共振成像,这些调查人员演示了这些子系统的功能分解。中线核和内侧颞叶系统与建筑精神的场景基于记忆;然而,背内侧前额叶皮质子系统时更积极的参与者认为他们现在的精神状态,更与情感自我参照加工。

以前的工作由我们集团(琼斯et al。,2011年)表明,阿尔茨海默病痴呆的连接模式变化这些子系统之间的不同地区,与降低静连接后扣带和内侧颞叶和增加内侧前额叶区域(图1B)。在随后的研究中,我们使用高维集团独立分量分析孤立31日内在连接网络892年一群认知正常的老年人(琼斯et al。,2012年)。Graph-analytic和聚类分析应用到这些数据确定了若干子系统内一个模块称为任务消极网络。四个(即静子系统。腹侧(vDMN)、后(pDMN),前腹侧(avDMN)和前背(adDMN)]静子系统包含的所有区域的识别Andrews-Hannaet al。(2010)(如内侧颞叶、后扣带前内侧前额叶和背内侧前额叶皮层,分别;图1C)。使用这种脑功能分割,动态连通性增加在阿尔茨海默病前子系统和减少后子系统。然而,这些连通性变化进展如何在这些子系统在不同的点沿着阿尔茨海默病谱仍是未知的。这些信息必须了解系统性阿尔茨海默病的病理生理学及其时序关系β-淀粉样蛋白和神经退化,允许统一理解疾病的病理生理学在宏观和微观尺度。

系统性病理生理学融入现有的阿尔茨海默病模型

在目前的研究中,我们使用多通道横截面的神经影像数据的阿尔茨海默病的神经影像学(ADNI)调查的发展这四个静子系统之间的连通性变化和阿尔茨海默病谱(见补充图1和表1分别为患者选择和人口统计)。我们首先验证我们的小说连接措施ADNI数据集通过展示out-of-scanner内存性能的关系和复制以前的著名发现阿尔茨海默病痴呆者对照组进行比较。接下来,我们静子系统连接的模式特征变化在整个阿尔茨海默病谱,发现一个级联网络故障。这一系统性失败开始后静息之前任何成像扩散分子病理学的证据。这些发现暗示了系统性阿尔茨海默病的病理生理学作为阿尔茨海默疾病相关的神经退行性变的早期事件,可能与淀粉样变通过分子事件相关的突触活动嵌入在这些系统。它仍然是一个悬而未决的问题病态突触活动是否在这些系统在分子事件(Mesulam 1999)或纯粹是他们的结果(Spires-Jones海曼,2014)。鉴于级联故障是常见的灾难性故障在相互依赖的复杂网络(Buldyrevet al。,2010年),我们解释我们在这项研究中观察到的级联网络故障的证据,一个病态的交互在网络和分子组成的复杂系统。

材料和方法

本文的数据用于制备得到从ADNI数据库(adni.loni.usc.edu)。ADNI于2003年推出的国家老龄研究所,国家生物医学成像和生物工程研究所,美国食品和药物管理局,私营制药公司和非营利组织6000万美元,5年公私合营的伙伴关系。ADNI的主要目标是测试是否连环MRI,宠物,其他生物标记,可以结合临床和神经心理学评估衡量轻度认知障碍的进展和早期阿尔茨海默氏症。敏感和测定的特定标记早期老年痴呆症旨在帮助研究者和临床医生开发新的治疗方法和监控其有效性,以及减少临床试验的时间和成本。

参与者

我们确定了所有可用的任务状态功能磁共振成像扫描基线报名后在ADNI数据库ADNI-2已经完成。如果两个任务状态功能核磁共振成像研究在同一天进行,第一个扫描被选,除非它不符合ADNI任务状态功能磁共振成像协议标准和质量控制措施。以这种方式定义,636 ADNI任务状态功能核磁共振成像研究用于潜在的被纳入本研究。六十四个研究基于几个因素被排除在外:大脑病变混淆(n =2),主题被排除在ADNI研究(n =1),确定临床诊断(n =2)、结构图像质量控制失败(n =1),总体任务状态功能核磁共振成像质量控制分析师评级> 3(1 - 4的规模1是高质量和4是最低质量)(n =4),任何任务状态功能性核磁共振运动参数翻译超过1.5毫米或1.5°旋转(n =55)。剩下的571足够质量的研究中,我们定义为每个主题的第一个可用的扫描基线扫描被包括在这个分析(n =204独特的基线扫描)。如果淀粉样蛋白成像当时不可用本研究(n =27),这些对象并不包括在进一步分析。所有认知障碍受试者amyloid-negative被排除在这一分析,因为它们是non-amyloid-related轨迹的认知障碍(补充图1)。淀粉样蛋白积极性被定义为建议ADNI横断面florbetapir分析方法文档使用的截止1.11使用整个小脑参考地区,相当于上面的95%可信区间(CI)在对一群年轻意味着正常对照组(Joshiet al。,2012年)。使用的参与者和图像的完整列表补充表1,总结了相关的元数据表1。值得注意的是,(没有区别P =0.95)临床组中最大frame-wise位移分析中包含的主题功能磁共振成像扫描(frame-wise位移计算中描述权力et al。(2012)]。也没有差别比例的任何临床类别的人排除在运动过程中质量控制(P =0.80)。有一种趋势水平随着年龄的增加运动之间的相关性(r²= 0.022,P =0.094),但没有临床组(之间的年龄差异P =0.40)。

结构的MRI模板ADNI任务状态功能磁共振成像预处理

由于高龄,心室大小和变量的萎缩程度老年人参与者在这项研究中,一个样本外模板空间基于年轻受试者可能是次优的对比敏感度和本地化的个体在这个队列。因此,gradwarp和偏差纠正非加速结构所有可用的基线扫描的图像被用来创建一个自定义的模板处理任务状态的功能磁共振成像数据。磁化准备快速梯度回波(MP-RAGE)图像使用了没有加速度和1.2毫米左/右×1毫米×1毫米优势/劣势重建前/后解决。重复时间/ echo∼7/3的女士使用。ADNI协议在adni.loni.usc.edu网站上公开。

使用Diffeomorphic解剖结构模板创建注册通过取幂李代数(ashburn 2007在SPM12)工具箱实现(http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/)。这个工具箱执行了高维扭曲的过程,增加了注册个人之间,从而提高定位和增加了分析的灵敏度。整个基线组扫描最初分段使用六个组织的可用SPM12先验类(即灰质、白质、脑脊液、骨头、脂质,和空气)。这些分割图像被用来创建ADNI任务状态功能核磁共振结构模板空间通过迭代非线性登记程序,为这些组织生产越来越清晰的模板类。手动编辑负空间联盟的骨头,脂质和空气模板先验是用来定义模板的颅内体积空间。这个模板空间六个组织类和颅内卷(补充图2)被用来处理所有任务状态下一节中所述的功能磁共振成像。模板的ADNI任务状态功能核磁共振成像是免费的http://mayoresearch.mayo.edu/mayo/research/jack_lab/supplement.cfm。

任务状态功能磁共振成像预处理

的ADNI任务状态功能磁共振成像序列获得睁着眼睛,单发梯度回波平面成像在3 T飞利浦MRI扫描仪小脑与大脑完全覆盖包括重复时间/回波时间的3000/30毫秒,翻转80°角,48个轴向片,64×64平面收购矩阵重构提供一个各向同性的3.3毫米体素的大小。ADNI协议、质量控制信息,并为每一个图像片订单信息在adni.loni.usc.edu网站上公开。

鉴于操作的顺序的重要性在任务状态功能磁共振成像预处理,预处理程序介绍了他们的顺序执行(中概述补充图3)。保守,第十册可用的140被允许稳态磁化和避免包括初始卷,这往往更污染的人工制品。接下来,时间序列在每个despiked使用AFNI的体素3 ddespike程序(http://afni.nimh.nih.gov)。之前这个过程做了调整,调整和运动校正可以提高了这个削峰过程(乔et al。,2013年)。接下来,我们执行slice-timing校正之后,两个通过调整意味着回波平面成像(EPI)。gradwarp和偏差纠正非加速结构图像然后co-registered意味着EPI的形象。

统一的分割和归一化ADNI任务状态功能性核磁共振模板空间然后执行。的ADNI任务状态功能性核磁共振模板空间颅内卷和梅奥诊所研究衰老的功能连通性阿特拉斯(琼斯et al。,2012年)高维利益独立的组件(如腹侧,后,前腹侧和背侧前静被转化为个人主题空间使用逆扭曲为每个主题中创建统一的分割和归一化。创建一个anatomically-based噪音ROI的利益(地区)中使用基于组件的噪声校正(Behzadiet al。,2007年)主题空间CSF和白质分割的关键在0.9概率阈值和侵蚀两个压在每个方向上与灰质像素点避免污染。关键的联盟和侵蚀图像被用来提取voxel-wise时间序列中使用主成分分析。第一批6个主成分结合六个运动参数和他们的第一个时间衍生品(18总解释变量)来创建一个讨厌的回归量矩阵用于进一步的预处理。

最后,AFNI的3 dbandpass程序被用来去趋势,同时带通滤波器(0.009 -0.08赫兹),并执行使用讨厌讨厌回归回归量矩阵。同时过滤和妨害回归运动避免光谱misspecification产物进一步减少运动混淆的影响(Hallquistet al。,2013年)。这个项目也被用于时间序列方差归一化,掩蔽和平滑6毫米宽屏半峰高斯内核。

主题空间的时空回归静子系统

空间独立分量分析应用于任务状态功能磁共振成像数据识别大脑功能连接网络数据驱动的方式通过估算spatially-independent模式时血氧信号强度等级相关的课程。集团独立分量分析方法已经开发出来画推断组数据使用独立分量分析(Erhardtet al。,2011年)。Subject-level地图可能back-reconstructed使用组级别解决初始化一个时空回归过程估计Subject-level解决方案(Filippiniet al。,2009年)。我们已经开发出一种良好的高维组独立分量分析阿特拉斯使用大型人群为基础的认知正常的老年人抽样(琼斯et al。,2012年)。这个样本外图谱可用于初始化时空回归方法的方式连接配置文件无偏的受试者接受调查的样本。

在这项研究中,时空回归多元框架内执行将感兴趣的所有四个静子系统(即后,腹侧,前腹侧和背侧前静利用功能性核磁共振的GICA工具箱的函数(礼物v2.0e)软件包(卡尔豪et al。,2001年),参数估计的扩展功能连通性z分数。由此产生的空间地图包含voxel-wise信息的空间位置和大小功能连通性在个体主体与相应的时间动态估计时间序列中包含的每个静子系统。总结指标为每个网络元素为每个主题,然后从这个结果中提取无需voxel-wise比较标准的空间。因此,时空在主题空间,以避免潜在的传播执行回归正常化过程中任何错误。此外,这个过程运作的大型空间规模是理论上的规模较小解剖学的变化(例如回转)或功能定位。防范潜在的偏见与灰质体积的差异,时空回归主题空间内进行合并只有压> 0.5的概率信号损失(含灰质和排除地区定义为平均信号强度< 100)。这一步,除了限制我们的分析静子系统,限制了我们总结指标接触信号从大脑区域(见差的信号补充图4和讨论的局限性)。

within-subsystem连接(补充图5模拟)被提取的中值估计扩展空间地图产生时空回归过程在一个关键地区的利益组成网络的模板区域,超过7的z分数阈值。静子系统之间的连接性估计之间的相关性在时空回归过程产生的第四次课程(补充图2 f)。腹侧静之间的连接性和内侧颞叶(补充图2 g)估计通过提取出中值按比例缩小的空间映射的腹侧静从时空回归过程中自动解剖标签阿特拉斯(Tzourio-Mazoyeret al。,2002年感兴趣的)海马区域。

统计程序

基于matlab的组合(Mathworks公司,纳蒂克,妈,美国)和R-based (http://www.R-project.org)软件包被用来执行所有统计分析。一个一个示例Kolmogorov-Smirnov测试正常进行的每个静元素在这个研究调查。non-normality发现强有力的证据(P值从2.7×10⁻¹⁵通过1.7×10⁻³⁹);因此,测试模型的假设是在适当的地方进行,否则和非参数统计程序进行。克鲁斯卡尔-沃利斯单向方差分析是用于连续变量事后Mann-Whitney U-tests双向差异。弗里德曼的测试被用来测试的不同重复措施。卡方测试被用于分类变量。广义线性模型框架内工作时使用高斯家庭分布和身份链接功能,我们对残差进行模型诊断(如可视化块重叠对线性预测残差和正常几十块标准化异常残差),发现没有令人信服的证据使用替代模型。在我们的模型静子系统响应变量纳入13项阿尔茨海默氏症评估Scale-cognitive次生氧化皮和临床痴呆评定Scale-sum盒子的预测在控制其他混杂因素,我们研究了非线性内一般加法模型使用惩罚回归样条函数(木头,2006)。我们发现了类似的功能形式使用信息理论与更大的统计显著性标准来选择模型(数据未显示),但现在更严格的广义可加模型的结果部分。引导过程被用来获得95%的独联体为每个这些模型。回归模型的非线性是同样调查静子系统连接和延迟回忆部分的雷伊听觉言语学习测试。

结果

静子系统,海马连接和内存性能

内侧颞叶是一种常见的目标连接生物标记发展和阿尔茨海默病的病理生理学中发挥着关键作用。虽然有变量报道海马参与静内在连接,Andrews-Hannaet al。(2010)坚定的内侧颞叶分配给子系统我们称为腹侧静(cf。图1A和C)。然而,我们实际验证子系统有最积极的连接海马体在进一步分析。弗里德曼的测试是在所有可用的主题进行研究(n =128)比较海马连接在四个静子系统。有一个显著的影响观察海马连接(χ静子系统²(3128)= 119.76,P< 0.001)与腹侧静显示连接性最强的海马体(补充图6)。因此,与海马腹侧静连接(补充图5克)是包含在所有后续分析。

内侧颞叶之间的关系和记忆,记忆的重要性,典型的阿尔茨海默病的早期临床表型,内侧颞叶之间的关系和腹侧静了,我们下一个调查之间的关系内在静子系统连接和out-of-scanner内存性能。探索性分析有助于更好地理解这些静子系统元素的不同行为,支持使用术语,并验证我们的假设他们测量生物相关的信号。我们使用一个常用的神经心理测量记忆表现的临床上下文(即Rey听觉言语学习测试)在所有认知正常受试者(n =43)。有显著线性相关性腹静连接和延迟回忆性能(r²= 0.13,P =0.016)和前背静之间的连通性和延迟回忆性能(r²= 0.13,P =0.017)。没有证据被发现之间的线性关系后,前腹侧,或腹侧海马连接静息和延迟回忆性能(图2)。此外,没有发现证据表明非线性关系除了“u型”之间的关系延迟回忆性能和腹侧海马连接静(r²= 0.16,P =0.029)。这种非线性关系是由腹侧海马连接静的增加最贫穷的记忆中表演者,表明“pseudonormalization”现象普遍观察到任务功能核磁共振成像(斯珀林et al。,2010年)也出现在任务状态功能磁共振成像。“pseudonormalization”这个词是用来表示一个矛盾的连通性,表现最糟糕的股票或激活,使他们出现在与正常执行对象的连接而不是认知能力。这个结果验证我们的假设,我们的措施静子系统与阿尔茨海默氏症disease-relevant认知能力与现有任务功能核磁共振成像,并内联文学(斯珀林et al。,2010年)。

复制的阿尔茨海默病dementia-associated增加和减少静子系统连接

接下来,我们试图进一步验证我们的小说连接措施通过复制被阿尔茨海默疾病静子系统的变化。我们包括28个科目与阿尔茨海默病痴呆43认知正常受试者和调查小组影响控制运动时,年龄和性别。的比例有显著差异APOEε4这两个组之间,因此模型的意义,没有这一项了表2。这些分析显示一个模式的阿尔茨海默病痴呆相关的增加和减少在连接posterior-ventral anterior-dorsal梯度。严重阿尔茨海默病痴呆相关连接的减少被发现的腹侧静息和腹侧静息和内侧颞叶之间的联系。显著减少后静连接被认为与阿尔茨海默病痴呆(P =0.002),但失去了意义APOEε4是包含在模型(P =0.246)。相比之下,阿尔茨海默病痴呆症引起的腹侧静的连通性是重要的是否下降APOEε4是包含在模型(P =0.030)(P =0.008)。

阿尔茨海默氏痴呆相关的增加连接被发现在前腹侧静后之间的连接和腹侧静息和后与前背静。

静子系统在阿尔茨海默氏症disease-spectrum截然不同的函数形式

阿尔茨海默疾病相关的调查每道静子系统元素发现异常在阿尔茨海默病痴呆(表2)改变了疾病严重程度的函数,我们包括所有可用的对象在阿尔茨海默病病理生理学光谱(n =128),不包括受试者淀粉样蛋白阴性和临床受损,他们不是在这个光谱和不太可能显示一个阿尔茨海默病的模式改变静连接(补充图1)。这些横向功能形式描述的模式之间的联系静子系统从临床前和临床进展痴呆而控制运动,年龄、性别、和APOEε4马车。类似的功能形式被发现我们是否使用了13项阿尔茨海默氏症评估Scale-cognitive子量表(图3)或临床痴呆评定Scale-sum盒(数据未显示)疾病进展的一个索引。

在子系统后静息和腹侧静线性下降在整个疾病过程图3A和B),而之间的连接后,腹侧静,后和前背静之间,线性增加(图3D和E)在整个疾病过程。疾病的整个频谱,前腹侧的增加静连接在阿尔茨海默病痴呆模型(表2)似乎有下降的趋势水平的连接在最初的增加在疾病早期阶段(图3C)。与海马腹侧静的连通性的下降似乎也采取非线性轨迹整个疾病过程图3广义可加模型内F)。类似的功能形式以更大的统计学意义时发现AIC最小化是用于定义模型(数据未显示)。

连通性、海马体积和淀粉样蛋白的水平

病理变化的可视化这些网络级模式的背景下更知名的生物标记分子病理变化的模式,我们做了相同的分析在疾病频谱使用淀粉pet和海马体积(图4A和B)。所有这些的功能形式的阿尔茨海默病病理生理学然后覆盖视觉比较(图4C)。直接比较,下降后静连接(控制运动,年龄,性别,和APOEε4与淀粉样蛋白水平升高相关的)略(β=−0.15,P =0.08),但与海马体积无关(P =0.54)。然而,增加后和腹侧静之间的联系有关与淀粉样蛋白水平升高(β= 0.23,P =0.009)和海马体积下降(β=−0.17,P =0.03)。事实上,内后静连接时不再与淀粉样蛋白相关的水平之间的连接后,腹侧静控制(β=−0.09,P =0.35),但高水平之间的关系后腹静连接和较高的淀粉样蛋白水平仍然显著(β= 0.20,P =0.034)。

低后静的连通性和淀粉样蛋白,海马,腹侧静认知正常的变化APOEε4航空公司

隔离最早可能的变化在这些生物标志物的阿尔茨海默病,我们看着APOEε4有关的不同认知正常受试者amyloid-negative (图5)。马车的APOEε4等位基因(控制了年龄,性别,和运动)是降低后静连接(β=−0.50,P =0.008),但不是腹侧的差异静连接(β= 0.21,P =0.26),后和腹侧静之间的连接(β= 0.01,P =0.98),或海马体积(β= 0.13,P =0.45)。

这些研究结果结合上面的结果意味着强烈的影响APOEε4马车后静连接独立的淀粉样蛋白病理学和阿尔茨海默病痴呆。这些发现仅仅不影响后静息失败最早的阿尔茨海默病病理生理学的关键事件。然而,他们强烈支持这个解释当采取的其他本研究的结果和现有的纵向文学(见“讨论”部分)。

讨论

横向连通性变化在阿尔茨海默病谱

典型的阿尔茨海默病认知障碍的典型模式,开始第一次新记忆的编码和不可避免的发展涉及不同的认知能力(彼得森,2003)。这个典型的遗忘的临床综合征与地形特征的传播有关分子病理学(Braak Braak, 1991;需要et al。,2002年),逐步萎缩的内侧颞叶萎缩前颞顶叶和额叶区域(Scahillet al。,2002年),早期代谢紊乱后扣带前和侧颞顶区域涉及额叶区域(Minoshimaet al。,1997年)。这些关键的横断面研究定义了特征阶段的分子,细胞和代谢变化与阿尔茨海默病的进展;然而,没有这样的横断面进步网络的描述阿尔茨海默病的变化。在此,我们报告系统性阿尔茨海默病的病理生理学似乎遍布静子系统级联的方式一致的网络故障,始于下降最高度连接后大脑区域和进展通过连续增加连接在posterior-ventral anterior-dorsal梯度(图3),镜像参与其他标记的已知时空模式的老年痴呆症disease-pathophysiology。

使用我们的分析模式,连接整个病理生理领域(定义为:结合临床操作缺陷+宠物淀粉样变)的存在,出现了三大主题。首先,功能障碍在内侧颞lobe-ventral静通路功能障碍在内存中。第二,连通性分析表明之间的相互作用和相互关系后,腹侧静息的形式之间的连通性增加认知下降。事实上,两者之间的连通性增加反映疾病的严重程度以损伤的临床指标。此外,这种增加的连接也涉及成像标记的疾病进展(即增加淀粉样宠物信号和海马体积下降)。这与后静息,显示连接的函数下降疾病严重程度,但不相联系的淀粉样蛋白和海马体积。第三,运输APOEε4等位基因有特定关系后静,很明显在认知正常受试者之前任何其他系统或分子水平变化可能被测量。

网络故障开始后静息和级联通过大脑通过增加连接(过载)

在amyloid-negative高危个体,即。APOEε4等位基因携带者,我们观察到减少连接在连接后静但没有差异在腹侧静息或后之间的连接性和腹侧静。随着within-posterior静连接降低在以后的疾病阶段,还不与淀粉样蛋白相关或海马体积控制高后和腹侧静之间的连接。这表明有一个子系统内下降后静息,后跟一个瞬态补偿增加后静息和其他系统之间的连接与淀粉样蛋白相关和海马体积。静子网的纵向研究也发现了相似的模式相比下降后静息最初增加连接在腹前静,两个随后下降随着后静息纵向随访期间(Damoiseauxet al。,2012年)。这些通常观察到增加连接通常被解释为代表一个补偿性的现象(Morminoet al。,2011年)。然而,我们假设与高连接性相关的代谢需求可能是有害的现象,引发下游细胞和分子事件与阿尔茨海默氏症有关。高连通性的可能是一个信号处理负担和/或嘈杂的突触沟通效率低下。这个处理的负担可能会被转移,或者效率低下的嘈杂的沟通可能会传播,在高度互联网络下游地区。这提出了级联网络故障(见的过程图6)传播活动激增,类似于级联故障在电网由当地过载扩散到下游节点最终导致大面积停电,或系统故障。的处理负担转移到下游元素也可能是概念化作为补偿过程支持更好的性能在认知任务(Elmanet al。,2014年),虽然补偿策略,最终可能导致广泛的系统故障。系统概念化的过程变化的解释弹性微观病理负担(Perez-Nievaset al。,2013年)来解释网络鲁棒性的层叠的失败模式适合理论认知活动(涉及一生的影响Iaconoet al。,2009年;Jagust Mormino, 2011在大规模的网络拓扑。

连接,有选择性的脆弱性和淀粉样蛋白

思考阿尔茨海默病连通性而言是一种天然的奋进号由于知道疾病的特殊偏爱后isocortical协会地区,和支持最近描述trans-synaptic传播机制的错误折叠的蛋白质。我们的经验观察是一致的级联网络故障,失灵的理论框架,开始于一个地区会导致增加连接在静息状态,进而菌株突触和细胞机械。这可能是全球系统性和当地的大脑区域之间的交互/系统与脆弱的分子基质(如聚合错误折叠的蛋白质)的病理生理过程,导致刻板基于网络的神经退行性的临床综合症。典型临床症状变量(例如遗忘和语言变体)可能与模式之间的相互作用网络和预先存在的脆弱分子/细胞基质在大脑特定地区最常见的基质/地区主要与年龄相关的tauopathy内侧颞叶(Craryet al。,2014年)。在这方面,可能是相关的淀粉样变系统故障一般,而不是特定的网络和脆弱的大脑区域之间的相互作用模式。我们最近工作比较典型的遗忘和语言变体的网络障碍的阿尔茨海默病与这个解释是一致的(Whitwellet al。,2015年)。这个解释还支持的淀粉样变很大程度上遵循一个齐次空间分布是高度相关的连接枢纽(Buckneret al。,2009年),但区域神经退行性病变和临床表现更变量(沃伦et al。,2012年)。

同时观察之间的因果关系之间的联系amyloid-β这网络故障仍不清楚,我们已经多次观察,通知本协会的讨论。这些阿尔茨海默疾病相关系统性变化(表2)的上下文中发生类似的老年性改变静子系统(琼斯等,2011)。的APOEε4效果最明显的增强了这些变化后静息前可衡量的淀粉样沉积(图5),这表明后静息下降与老化和老年痴呆疾病的起始网络故障可能是一个比目前的淀粉积累可衡量的直接事件在活的有机体内。这些结果与我们之前的发现一致(Machulda等,2011)的一个APOEε4有关的认知正常的老年人后静的连通性下降同时发生APOEε4等位基因携带者amyloid-negative那些记录,由其他人之前报道(Sheline等,2010)。此外,大脑区域内后静息很大程度上重叠的大脑区域,有一个独特的脆弱性,降低葡萄糖代谢作为年龄和函数APOEε4等位基因的马车,也独立于淀粉样状态(Jagust和朗道,2012年;Knopman等,2014)。这些研究表明在老化后静息功能受损,并更大程度无症状APOEε4等位基因携带者,然后继续在阿尔茨海默氏痴呆进一步下滑。这个临床前中断是伴随着之前连通性下降和代谢紊乱可衡量的淀粉积累。这些发现强调functional-metabolic耦合在这些大脑区域和显示一个潜在的弱点在相互依存的网络级联故障经历高处理要求(Buldyrev等,2010),这个漏洞似乎是独立于淀粉样状态。

进一步,我们观察到没有关系下降后静息内连接和淀粉样宠物当控制高后和腹侧静之间的连接。这表明测量amyloid-β不开车within-posterior静息状态下滑,但它与高后和腹侧静之间的连接。结合这些观察APOEε4有关的下降后静连接和观察到的阿尔茨海默疾病层叠网络故障(假设起源于后静息,牵连到systems-pathology,或分子水平上的网络级的交互(如突触amyloid-β前体蛋白处理增加而增加/嘈杂的网络信号),作为候选人近因的淀粉样变。我们承认这只是一个可能的解释;与他人的淀粉样斑块导致网络级中断,或其他因素驱动的淀粉样斑块和网络级的变化。其中最主要的其他潜在因素会形成淀粉样蛋白不被PET成像。我们不能评论明显时间与阈下淀粉样沉积或可溶性淀粉样物种的关系。然而,如果这些阈下amyloid-related事件背后的推动力量是观察到的网络级的改变,那么这种影响应该可以观察到的阈上的淀粉样蛋白水平。因此,诱发amyloid-related影响将体现在一些相关的统计检测淀粉样蛋白之间的关系和临床疾病后静息变化阶段;然而,我们没有观察到这样一种关系,这种关系已经报道,尽管使用连接的其他措施集中在内侧颞叶(首歌et al。,2015年)。

对使用连接作为生物标志物的影响

ADNI队列用于分析代表了人口的受试者潜在生物标记物可以被用于临床试验测试,这DMN-focused调查在这方面有重要意义。如果静连接是用来作为分层或在临床试验中结果变量,那么静子系统和非线性的微分参与演示的轨迹必须考虑。此外,方差解释这些功能形式使用目前的采集和分析方法还很小。然而,随着更多尖端技术成为这个病人人口(如适用。通过传播人类进步的连接体项目(Ugurbilet al。,2013年),连接生物标志物的发展应该考虑这些功能形式和他们提出的级联网络故障。在这方面,多元的隔离早期后顶叶区域的下降和腹侧静似乎有吸引力,因为这些可能与疾病进展跟踪线性。然而,应该强调“within-DMN子系统”下降的变化必须隔离,或测量含有线性增加的子系统之间的连接(图3D和E)。

这与海马(无花果2F和3F)和额叶(图3C)贡献静连接,大量的非线性是本研究中观察到。作为斯珀林et al。(2010)强调,“pseudonormalization”的问题之前必须处理等非线性轨迹可以利用有用的生物标志物。隔离不同静子系统关注感兴趣的生理变化和功能形式需要多元的应用方法。一般来说,non-stationarity大脑动力学(琼斯et al。,2012年在阿尔茨海默疾病)和非线性网络连接的变化表明,基于网络的神经退化的研究必须日益依赖提供的工具不断复杂的自适应系统的新兴领域,如分析复杂网络(图像和斯波恩,2009),进行有意义的进步。井开发复杂系统的了解阿尔茨海默病病理生理学将开辟新的途径治疗干预措施针对大规模大脑动力学在临床前阿尔茨海默氏症。

限制

的一个重要限制ADNI任务状态功能性核磁共振数据集应该明确。而功能性核磁共振信号丢失易感性相关文物是一个常见的问题影响颅底附近的大脑区域,ADNI数据,左外侧额叶往往是影响“铅笔画的假象”,也能减少功能性核磁共振信号在这一地区(补充图4)。这可能影响如何连接分析包括本地区;我们因此小心翼翼的回避着这个地区在静息状态指标。此外,本研究也有一些局限性固有的横断面设计和大型的多中心研究。然而,随着多元纵向数据通过ADNI继续积累,后续研究调查静子系统进化可能在阿尔茨海默病谱。这样的研究将能够测试本文提供的级联网络故障假设。为此,静子系统的所有指标,ADNI模板空间先验和多通道神经影像数据用于本文从ADNI网站可供下载(http://adni.loni.usc.edu)。

结论

我们提出一个级联网络故障机制(图6)来解释我们的连通性研究在阿尔茨海默氏症频谱但承认其他解释肯定是合理的和被广泛讨论了在现存的文献,因此这里不详细讨论了。这个模型提出了一个关键事件发展的阿尔茨海默病是后静息失败时,开始处理的负担转移到其他大脑区域中心。突触连接枢纽内事件与此相关的处理负担转移导致异常amyloid-β前体蛋白加工、淀粉样变。在这个阶段,系统性和突触稳态响应可能有可能避免级联失效前能与脆弱的大脑区域。然而,在典型的阿尔茨海默病的情况下,级联网络故障与预先存在的脆弱衬底在内侧颞叶,最近被称为初级老年性tauopathy (Craryet al。,2014年)。这种交互导致或加速,累进tau-associated神经退行性过程涉及一系列典型的大脑区域和观察到的临床特征。

确认

我们要感谢Bret博罗夫斯基,丹尼斯·雷耶斯,希瑟Wiste,格雷格和大脑在数据管理和质量控制工作。我们还要感谢乔·弗莱明乔运动(www.joemotion.tv缩略图和封面)宝贵的援助。

资金

数据收集和分享这个项目由阿尔茨海默病的神经影像学(ADNI)(美国国立卫生研究院的资助U01 AG024904)和国防部ADNI(国防部奖号码w81xwh - 12 - 2 - 0012)。额外资助这项研究是由美国国立老化(R01 AG011378 AG04185)和亚历山大家族在阿尔茨海默病研究教授。本文使用的数据是从ADNI可供下载的网站(http://adni.loni.usc.edu)。

补充材料

补充材料可在大脑网上。

缩写

缩写
• ADNI

  阿尔茨海默病的神经影像学

• 静息状态

  默认模式网络

引用

作者指出