灵敏度的修正行为变异的额颞叶痴呆诊断标准

文摘

介绍

额颞叶痴呆的行为变异(bvFTD)是一种临床综合症,其特征是进行性恶化的个性,社会态度和认知。这些变化源于额颞叶大叶性变性(FTLD)与各种异构的病态(麦肯齐et al。,2009年,2010年)。尽管最近的进步bvFTD的表征,综合症的诊断仍具有挑战性;虽然有些病人被认为是“正常”其他人可能被误诊为患有精神疾病或阿尔茨海默病(门德斯et al。,1993年,2007年;Varmaet al。,1999年)。早期和准确的鉴别诊断bvFTD至关重要,因为它影响了遗传(赫顿et al。,1998年;Poorkajet al。,1998年;Spillantiniet al。,1998年;美国瓦茨et al。,2004年;Skibinskiet al。,2005年;贝克et al。,2006年;水平巷道et al。,2006年;Kumar-Singh和Van Broeckhoven, 2007年),预后(Rascovskyet al。,2005年;罗伯森et al。,2005年;周润发et al。,2006年)、治疗(史瓦兹et al。,1997年;莫雷蒂et al。,2003年;Pasquieret al。,2003年;Lebertet al。,2004年;休伊et al。,2006年;拳击手和Boeve, 2007;门德斯,2009)和环境管理的患者(佩里和米勒,2001年;罗宾逊,2001;Talerico和埃文斯,2001;Merrilees和米勒,2003年;Merrilees 2007;Boutoleau-Bretonniereet al。,2008年)。

由于缺乏明确的生物标志物,bvFTD的诊断依赖于临床诊断标准;换句话说,综合症的核心或必要的症状的识别。的出版标准的共识尼瑞和他的同事(1998)是一个重大发展。这些标准被广泛用于研究和实践,但也有一些局限性已经变得明显。其中包括在应用程序行为描述符的歧义和不灵活性的标准(即要求所有五个核心特性清单)。最重要的是,许多研究已经建立了这些标准的相对不敏感的早期阶段bvFTD当疾病修饰治疗可能是最有效的(门德斯和派2002;门德斯et al。,2007年;Rascovskyet al。,2007年一个;高档名贵et al。,2009年)。

基于经验知识的积累在过去12年(门德斯和派2002;门德斯et al。,2007年;Rascovskyet al。,2007年一个;高档名贵et al。,2009年),国际行为变异FTD标准协会(FTDC)开发诊断bvFTD修订的指导方针。46 FTDC由成员在bvFTD与丰富的经验。回顾世界文学后,FTDC发达bvFTD标准的初稿。本文进一步精制3年以上通过信件,一个基于网络的交互式论坛和面对面的会议。在这个报告中,我们提出一个修订的诊断和研究标准bvFTD autopsy-confirmed分析并提供结果的敏感性这些修订诊断指南。

材料和方法

参与者

十六岁大脑银行有特殊兴趣FTLD病理患者的临床评估确定(见补充表1参与网站)。网站被要求选择情况下见过修改Mackenzie FTLD的标准(麦肯齐et al。,2009年,2010年)(表1),是临床诊断为bvFTD,阿尔茨海默氏症、血管性痴呆、痴呆和路易小体在演讲或其他神经或精神疾病。例排除如果他们相伴病理如阿尔茨海默氏症(定义为Braak > 2;CERAD斑块分数>稀疏),路易身体疾病或重要血管病理(定义为大血管梗塞或一个以上的缝隙)。情况下也被排除,如果他们面对主要原发性进行性失语或extra-pyramidal综合症(例如corticobasal综合征或进行性核上的麻痹)。患者多种症状(如bvFTD和corticobasal综合症)只包括在这项研究中,如果他们被认为是bvFTD在最初的陈述。

参与者选择的描述中可以看到图1。总共406例进入FTDC注册表。情况下被随机分配一分为二来创建一个原始和一个复制集。最初的设置被指定为敏感性样本(n =203),和复制组被选为未来的特异性研究。综述了原样品中的203例的背景下提出FTDC标准(表3)。11有病理结果,排除标准(如伴随病理学),13有临床排除标准(如主/主要失语症的或额外的锥体演示)和三种情况没有足够的临床信息包含在临床的研究(定义为< 3评级需要‘可能’bvFTD评估)。所有病例在总样本(n =176)有足够的临床可能bvFTD评级可能满足标准。总样本中,有154例功能性残疾和神经影像学评分,和152例完成核心评级在1998年建立了标准。常见的样品(n =137)有足够的信息来评估所有潜在bvFTD标准(FTDC可能bvFTD FTDC可能bvFTD bvFTD)和1998年的标准。临床和人口特征没有差别取决于所使用的样本(表2)。

图1

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案例样本的选择和描述。bvFTD =行为FTD变体;外:我=功能障碍和神经影像。

FTDC额颞叶痴呆诊断和研究行为标准变体

FTDC简化现有的诊断标准及试图专注于功能最好的区分bvFTD和精神疾病,阿尔茨海默病和其它痴呆的条件。一些主要的进步体现在新标准包括:(i)减少数量的诊断功能;(2)没有任意区分核心和支持功能;(3)更大的灵活性在病人如何满足诊断标准;(四)清晰的操作定义;(v)的遗传和神经影像学研究结果;和(vi)诊断层次(区别可能,可能的或明确的bvFTD FTLD病理学取决于水平的诊断确定)。

表3提出了提出了行为变异FTD FTDC标准。标准,可能与定FTLD bvFTD病理学在附录1中详细描述。

过程

为目的的试验验证,创建结构化的评级标准形式。这种形式包括一般统计,FTDC标准(表3)和先前建立1998标准(以下称为1998标准)(尼瑞et al。,1998年)。总结1998年的标准提供了补充表2。一个完整版的评级形式可以从作者。

Un-blinded神经或精神科医生专长bvFTD回顾了病人图表从各自的网站。图表中包含被认为是任何临床信息,包括历史和临床印象,照顾者的信息,标准的认知和行为的措施,以及实验室和影像学表现。评级机构评级形式使用一个基于web的版本的标准确定项目的建立(尼瑞et al。,1998年),并提出FTDC标准表示。个人特性被评为目前如果特性显然是存在,没有如果显然没有和“不知道”中包含的信息图表是不足以让一个明确的决心。评级机构也被要求估计FTDC行为特性的症状出现的时间。没有可用的评分者间信度数据,标准是由单一的评级机构确定。

为了避免排除有“不知道”回答的情况下,我们使用规则集先天的实现的标准。病人被认为满足1998标准建立如果所有五个核心功能被评为现在和任何排斥的特性被评为礼物。病人被认为满足可能bvFTD如果他们满足标准的神经退行性疾病(如逐步恶化的行为和/或认知),面对三个六可能bvFTD特性没有排斥的特性被评为礼物(即医学或精神疾病可以解释行为的模式或认知缺陷)。患者遇到可能bvFTD bvFTD,如果他们满足标准功能障碍和神经影像研究与bvFTD一致,和没有生物标志物强烈表明阿尔茨海默氏症或其他退行性的过程。鉴于整个样本符合FTLD病理诊断标准,所有病例符合FTDC标准可能bvFTD还bvFTD标准会见了定FTLD病理学。

在每个参与中心伦理委员会批准的研究计划。

数据分析

SPSS 18和占据®是用于所有统计分析。人口学特征均值和标准差作为报告或在适当的比例。症状是报道的频率比例。我们比较FTDC的敏感性和1998标准的常见示例使用统计方法进行匹配二进制数据(McNemar检验法测试与每个用例作为匹配配对)。灵敏度标准的人口使用卡方测试特性进行了分析。

结果

样本特征

所有病例的研究(n= 176)遇到修改Mackenzie FTLD标准(见表1病理学术语表)。病理学分类如下:70例分为FTLDτ,48 FTLD-TDP 32 FTLD-UPS NOS, 17 FTLD-ni NOS, 6 FTLD-FUS 1 FTLD-IF NOS和2例不完全免疫组织化学归类为“其他”(FTLD-NOS)。在tau-positive样本,某些情况下是专门在笔记中界定为corticobasal变性(n =7)、进行性核上的麻痹(n =4),argyrophilic谷物疾病(n =1),1例tangle-predominant病理学和argyrophilic谷物疾病,并与非保密tauopathy 1例。的情况下分为FTLD-TDP二级argyrophilic谷物疾病的病理特征。在总样本,46例(26.3%)有一个积极的类似的原发性痴呆家族史的直系亲属。与遗传筛查的104例病例中,23例(22.1%)有致病性突变(16例MAPT和7例PGRN突变)。

每个样本的人口统计特征中可以看到表2。总样本主要是白人(96%),轻微的男性居多(59%)。患者受过高等教育(14.2年),在初步评估有轻度的老年痴呆症细微精神状态检查(平均= 22.2)。据发病172例,随着年龄的增长,71%在65岁前发病的平均发病年龄(= 58年)。平均生存3.2年,从症状出现第一次评估是7.8年。在总样本,26例(14.8%)发达运动神经元疾病的特点而22例(12.5%)表现出电动机特性类似于corticobasal综合症或进行性核上的麻痹。一些行为变异FTD患者在总样本演示了额外的语言特性如受损的词或对象知识(20.4%)、电动机演讲赤字赤字(15.3%)和语法在语言生产或理解(7.9%)。

在最初表示,122/176(69.3%)的情况下收到bvFTD的临床诊断,但这个数字下降到112/176(63.6%)在最后评估。第二个最常见的临床诊断是阿尔茨海默氏症在26/176 (14.8%)。第一个和最后一个临床诊断中可以看到补充表3。

额颞叶痴呆的敏感性FTDC标准行为变体

灵敏度FTDC和1998标准中可以看到图2。176年pathology-confirmed FTLD病例中,有149符合FTDC标准可能bvFTD[敏感性= 0.85,95%置信区间(95% CI) (0.79 - -0.90)]。功能障碍和神经影像学评分的154例病例中,115遇到标准可能bvFTD[敏感性= 0.75,95%可信区间(0.68 - -0.82)]。相比之下,1998年152例完整的评级标准,79遇到标准bvFTD[敏感性= 0.52,95%可信区间(0.44 - -0.60)]。

图2

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FTDC敏感性和每分1998标准的病例符合标准在相应的样品(白色的酒吧)或普通样品(黑条)。FTD bvFTD =行为变体。

我们比较1998年的敏感性和FTDC标准的常见示例使用匹配McNemar检验法二进制数据(每个案例作为匹配配对)。这个小示例包括评级FTDC和1998年标准,患者和高度代表更大的样本,对患者进行评估与FTDC标准(表2)。常见的137例样本,118(86%)标准可能bvFTD相遇,104年(76%)可能遇到标准bvFTD和只有72(53%)例bvFTD符合1998标准。值得注意的是,在65例常见样本未能满足1998标准,其中34例不过bvFTD临床诊断,而6例被诊断出患有FTD /运动神经元疾病最初的陈述。灵敏度FTDC和1998年共同标准样本之间的差异具有统计学意义(可能的bvFTD与1998标准:McNemar检验法Χ²= 44.08,P <0.0001;可能bvFTD与1998标准:McNemar检验法Χ²= 18.75,P <0.0001)。下面我们将焦点集中在常见的示例,FTDC和1998标准在这组可确定的,和这些发现密切观察反映在大样本。

敏感行为标准变体额颞叶痴呆的人口特征

在常见的示例中,利率敏感性FTDC和1998标准没有差别的存在与否τ病理学,致病性突变或类似的原发性痴呆家族史。FTDC和1998年标准更敏感的病例发病早期发病(< 65年)与晚发型的病例(补充图1)。这种差异是显著可能bvFTD(0.92和0.73,Χ²= 8.4,P <0.01),可能bvFTD(0.85和0.54,Χ²= 14.2,P <0.001)和1998标准(0.61和0.32,Χ²= 8.6,P <0.01)。患者发病早期bvFTD有显著较高的抑制解除,失去了同情和同理心,持续的行为和影像学表现与bvFTD一致。

个体的频率特性

个别诊断功能的频率1998和FTDC标准中可以看到图3。所有病例中常见的样例(137/137)有进步恶化的行为或认知与神经退行性疾病。在常见的示例,可能bvFTD的频率特性(hyperorality)范围从59%到84%(冷漠)。我们可以确定这些行为是否出席的一个子集患者的发病症状;这些信息中可以看到补充材料,附录1所示。仔细检查神经心理学的评级标准显示,120/137例神经心理学的常见示例有明确的评级资料符合bvFTD(即“是的”或“不”反应,表明足够的信息率这一标准)。120例,114年财政赤字在执行任务中,89年的相对节约的情景记忆”(与执行功能障碍)和99年的相对贫乏的视觉空间的技能的(与执行赤字相比)。总的来说,82/120例(68%)有一个完整的神经心理档案最符合bvFTD(即执行/代赤字相对节约内存或视觉空间的功能)。可能bvFTD特性,82%的病例影像学表现与bvFTD一致,而99%表现出功能下降或照顾者报告历史。中常见的示例中,个人核心功能为1998年标准范围从78%(社会人际行为)下降到99%(阴险的出现和逐步发展)。相比之下,补充图2显示了1998支持的频率特性bvFTD标准。在常见的示例中,卫生等特性下降,精神刚度和注意力分散在50 - 57%的病例。百分之五十九的情况下表现出改变语音输出,与特定的语言改变从缄默症(13%),执拗的言论(35%)。体征相对少见,范围从低和不稳定血压(0.7%)存在的原始反应(26%)。

图3

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个人特性(频率一个)可能bvFTD, (B)可能bvFTD和(C)1998核心标准。频率显示为相应的样本比例的病例(白色的酒吧)或普通样品(黑条)。bvFTD =行为FTD变体;外:我=功能障碍和神经影像。

额颞叶痴呆行为频率变体排他的特性

不采纳的存在特性FTDC和1998标准中可以看到图4。在常见的示例中,2/137(1.5%)例表现出一个或多个排斥特性可能bvFTD标准。在这两种情况下,认知和行为的模式赤字被其他更好的占non-degenerative或医学紊乱。常见的样本的137例病例中,26例(19%)呈现1998年标准排除一个或多个特性。值得注意的是,15例(11%)出现早,严重的健忘症,9例(7%)表现出空间定向障碍。情况下评价早期,严重的健忘症与发病年龄有一个年长的情况下没有表现出排斥特性(发病年龄:64比57年,t(133),P <0.05]。

图4

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排他的频率特性(一个)FTDC标准和(B)1998标准。频率显示为相应的样本比例的病例(明确的酒吧)或普通样品(黑条)。两例ApoE e4等位基因纯合子,但ApoE基因位点未考虑一个强大的生物标志物对阿尔茨海默病(AD)。

敏感行为变异的额颞叶痴呆的数量特征

诊断准确性反映诊断和排除功能的结合。这是总结图5,显示的灵敏度FTDC和1998标准的数量特征。当考虑到排除功能,69%的病人在六个特征的常见示例见过四个可能bvFTD, 86%遇到三个六个特征可能bvFTD(必须满足标准)和90%的病例可能bvFTD遇到了两个六个功能。相比之下,只有53%的情况下遇到了五个核心功能要求满足1998标准考虑排除功能。

图5

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的敏感性FTDC和1998标准的数量特征(一个)FTDC可能行为变异FTD和(B)1998标准(常见的样本,n= 137)。黑条显示百分比的情况下指定数量的诊断功能和任何排斥的特性。

情况下,未能满足FTDC标准

在常见的示例中,19例未能满足可能bvFTD FTDC标准。总结相关的观测条件失败可能bvFTD中可以看到表4。病人未能达到标准明显比病人满足标准(发病年龄:64比57年,P <0.05;初步评估年龄:66和61年,P <0.05)。6例出现早,严重的健忘症,被诊断出患有老年痴呆症可能在演讲(平均年龄在初步评估= 72)。额外的三例罕见的病态(argyrophilic谷物疾病,argyrophilic谷物疾病和tangle-predominant病理学,argyrophilic谷物疾病和焦油DNA结合蛋白质病理学)明显年龄(平均年龄在初步评估= 82年),和两三个重要的情景记忆赤字。尽管要求患者表现出三个六诊断功能演示是基于经验的财团,只有6例错误的诊断,因为他们只有两个六诊断功能演示。这些6例,4个最初诊断为' non-amnestic轻度认知障碍或bvFTD,和两个被诊断为bvFTD最后评估。剩余的情况下,两个面对突出的错觉,一个面对突出空间定向障碍(在演讲中,被诊断出患有老年痴呆症NOS bvFTD最后评价)和一个案子PGRN突变载体与一个已知的家族史。总的来说,10/19的患者表示内存问题。未能满足标准可能bvFTD并非由于信息不足或回答“不知道”。

的118例病例中常见的样品符合标准可能bvFTD, 14例疑似bvFTD未能达到标准。所有14例影像学表现不一致与bvFTD表示(如没有明显大叶性萎缩或重要的后萎缩)。与病例符合可能bvFTD的标准,未能达到标准的情况下明显老(发病年龄:63和56年,P <0.05;初步评估年龄:67和60年,P <男性0.05),男性主导(12/14 = 0.86和54/104男性= 0.52,Χ²= 5.7,P <0.05)。

讨论

拟议中的FTDC标准是3年跨国公司努力的结果为bvFTD开发经验诊断标准。目前的研究发现,FTDC标准提供更大的敏感性比之前建立的标准与已知FTLD病理多站点样本。137的情况下有足够的临床资料评价FTDC和以前成立于1998年的标准,称为常见的示例中,118(86%)标准可能bvFTD会面,和104年(76%)标准可能bvFTD会面。相比之下,例会议1998标准的比例(53%)明显降低。这些利率敏感性比得上那些在更大的样本,发现FTDC或1998标准可以评估。因此,176年pathology-confirmed FTLD病例中,有149例(85%)符合可能bvFTD FTDC标准,而113/154(75%)功能障碍和神经影像评级标准可能bvFTD会面。FTDC标准敏感性的增加被认为反映了优化诊断功能,限制较少排斥特性和至关重要的是,一个灵活的结构,适应变化的症状表现。使用FTDC bvFTD诊断标准将提高识别的综合症,特别是在早期阶段疾病修饰治疗时最有可能是有效的。

FTDC标准

三套bvFTD诊断标准已发表在过去的二十年里,反映了我们发展的知识表示和疾病的进展(布朗et al。,1994年;尼瑞et al。,1998年;McKhann称et al。,2001年)。其中,多数痴呆中心采用了1998共识bvFTD诊断标准的规范(尼瑞et al。,1998年)。基于1998年积累的经验和标准(门德斯和派2002;门德斯et al。,2007年;Rascovskyet al。,2007年一个;高档名贵et al。,2009年),国际财团开发行为变异FTD标准修订bvFTD的诊断指南。认识到最优水平的诊断确定取决于临床和研究需求,修订FTDC标准现在结构化作为诊断的层次结构。诊断可能bvFTD是完全基于临床综合症,旨在识别病人最温和的疾病阶段。这种分类依赖于灵活的组合三个六个临床识别功能:抑制解除,冷漠/惰性,丧失同情/同理心,持续的/强迫性行为,hyperorality dysexecutive神经心理档案。与同期相比1998年标准,可能bvFTD消除了区分核心和支持功能和显著减少的数量排他的特性。诊断可能bvFTD是基于临床综合症,加上可演示的功能下降和额颞叶成像结果反映在bvFTD神经退化的主要解剖位置。此外,诊断为疑似bvFTD可能保留如果其他生物标记物强烈表明阿尔茨海默氏症或其他退行性过程。这个分类的目的是捕捉患者潜在的高概率FTLD病理学和将是有用的在研究高诊断确定是寻求(如临床试验)。bvFTD的结论性的分类明确FTLD病理学仅限于展览bvFTD临床综合征的患者,也有致病性突变或组织病理学FTLD的证据。明确的诊断患者通常会包括在回顾性研究pathology-proven FTLD情况下是必要的。

可能和可能的FTDC标准应用最有效bvFTD的早期阶段,当有更少的重叠与其他FTLD表型或神经退行性条件。它可能是有用的在这种情况下区分主要行为综合症使用这些标准,一个主要的失语症患者原发性进行性失语综合征使用最近出版的标准(Gorno-Tempiniet al。,2011年),或者一个主要遗忘演示使用NIA-Alzheimer的阿尔茨海默病协会标准(McKhann称et al。,2011年)。

敏感性可能的额颞叶痴呆行为变体

作为第一步的验证bvFTD标准,我们提议FTDC的敏感性和以前相比1998标准建立的多站点bvFTD患者样本与已知FTLD病理学。这是最大的pathology-confirmed bvFTD迄今为止报道患者的样本,并阐明了综合症的典型表现。临床和人口特征类似于其他大型bvFTD样本(约翰逊et al。,2005年;勒的误码率et al。,2006年)。

在初步评估,个人特性可能bvFTD频繁,但不一定总是出现:在总样本176例,冷漠(84%)和去抑制(76%)是最常见的特性,当hyperorality最常见(59%)。这并不奇怪,因为患者bvFTD不同在他们提交的论文中,特别是在疾病的早期阶段。例如,虽然大多数患者bvFTD展览去抑制和冷漠到他们的疾病,患者可能最初主要是抑制或主要冷漠(勒的误码率et al。,2006年)。这个变量表示差异可能反映了疾病的最早的定位和/或潜在的神经病理学特性(胡et al。,2007年;马西莫et al。,2009年)。的灵活结构可能bvFTD标准试图解释这种变化在最初的陈述。的敏感性可能bvFTD被限制较少的使用进一步加强排他的特性。在常见的示例中,只有两例(1.5%)表现出一种赤字由其他医疗条件更好的解释,并没有更好的解释为精神病诊断病例。三个核心功能的规范可能诊断是根据该财团的经验但似乎是最优的。在常见的示例中,86%的病人有三个所需的六个临床特征。增加四个特性灵敏度下降至69%,而放松要求两个特性灵敏度仅增加了4%,特异性与潜在的损害。最优准则的问题将需要解决,前瞻性研究评估提出的敏感性和特异性结合FTDC标准。

在常见的示例中,我们发现显著差异的敏感性根据疾病爆发的时代。的标准可能bvFTD明显更敏感的情况下与发病早期发病(< 65岁)与晚发型组相比的疾病(分别为0.92和0.73)。与患者发病早期,晚期患者发病bvFTD抑制解除的几率大大降低,失去同情/移情和持续的,强迫性的行为。的低敏感性可能bvFTD老年患者可能是由于不同寻常的存在FTLD-spectrum病态或主要遗忘演示。虽然FTLD频谱中,例argyrophilic谷物疾病病理学(argyrophilic谷物疾病,argyrophilic谷物疾病和tangle-predominant病理学,argyrophilic谷物疾病和焦油DNA结合蛋白质病理学)可能不存在典型的行为综合症。还需要进一步的研究来检查患者的认知和行为特点罕见FTLD这样的病态。另一方面,遗忘的发生呈现在这个示例并不奇怪,因为明显的顺行性遗忘被记录为唯一或主要症状多达10%的pathology-confirmed bvFTD例(霍奇斯et al。,2004年;格雷厄姆et al。,2005年;Knopmanet al。,2005年;高档名贵et al。,2009年)。主要是遗忘的优势(与行为)演示在老年人bvFTD可能与海马硬化有关,例如,这是最近报道疾病与晚发型FTLD病例的43%(> 65岁)(Baborieet al。,2010年)。不过值得注意的是,老年人记忆缺陷的优势可能偏向临床总体印象通过增加显著突出失忆而忽视病人的行为症状。未来的前瞻性研究将需要确认这些初步观察关于年龄差距在遗忘与行为表现。

只有6例未能被诊断为可能bvFTD因为他们表现出只有两个六诊断功能。前瞻性研究需要确定情况下,有两个可能的行为变异诊断功能FTD保证提高警惕的最终出现典型bvFTD综合症。因为数量减少的诊断标准可能影响特异性,前瞻性研究的特异性FTDC标准要求检查为诊断阈值的特性。

比较FTDC和1998标准

发布的共识标准尼瑞和他的同事(1998)大大先进额颞叶的一种退化,并已广泛应用于研究和临床实践。为了进一步完善标准公司的最近的经验知识,FTDC发达修订bvFTD的诊断指南。1998年和修订FTDC标准依靠独特的临床特征的存在bvFTD的诊断。然而,主要区别是1998标准要求的所有五个核心的诊断特点:阴险的出现和逐步发展,早期下降的个人和社会人际行为,情感迟钝和洞察力的损失。虽然个人的核心功能是常见的演讲,他们不是无处不在。在目前的样品,例如,1998核心功能的频率最初表示情感的削弱,范围从78%到99%的隐性发病和渐进的过程。行为描述的模糊性(如“情感迟钝”,“调节个人行为”),并需要推断病人的认知或情绪状态(例如“缺乏洞察力”),也有可能降低评分者间信度和这些项目的最终有效性诊断(Rascovskyet al。,2007年b)。1998标准进一步限制大量的排斥特性(11排斥特性和三个相对排斥特性)。常见的137例样本,26(19%)提出了一个或多个排斥特性对这些诊断指南。我们的观察表明,早期严重失忆或空间定向障碍的存在不应排除,并消除这些排除改进的敏感性FTDC标准与1998年相比标准。排除完全基于神经心理学记忆功能受损会导致underdiagnosis bvFTD (公司et al。,2010年),而空间定向障碍(当应用没有参考时间)可能会导致错误的排斥的诊断患者的晚期疾病。

严格,five-feature核心需求,加上排斥的数量和性质特征,1998年5月负责低灵敏度的标准在本研究观察到。当考虑到排除功能,只有53%的患者在最初遇到所有五个核心功能演示。即使核心功能的数量是放松,只有72%的病人遇到三个诊断所需的五个核心功能。此外,1998年三个最常见的核心功能是阴险的出现和逐步发展,缺乏洞察力,在个人行为的监管障碍。这三个特征是非常普遍的在神经退行性疾病和可能产生次优歧视试图区分bvFTD和其他形式的痴呆(石井et al。,2009年;Orfeiet al。,2010年;Starksteinet al。,2010年)。

1998年的低灵敏度标准在目前研究中发现反映了最近回顾性研究发现。例如,门德斯和派瑞(2002)检查的敏感性1998标准53名患者的样本bvFTD和额低灌注SPECT的临床诊断。只有三分之一的患者符合1998标准在演讲中,但是这个数字增加到83%在2年随访。这种低初始敏感性是同一个作者的复制的样本134例疑似诊断bvFTD (门德斯et al。,2007年)。另一个回顾性研究(高档名贵et al。,2009年)评估1998标准的敏感性特征明显的45 bvFTD患者3年随访与FTLD病理证实(18)。只有58%的病人在这个示例bvFTD符合1998标准的演示。与利率敏感性报道在回顾性研究,前瞻性研究(Pijnenburget al。,2008年1998年)发现了一个更高的灵敏度bvFTD标准(79%),但是没有病理确认在大多数情况下。值得注意的是,诊断功能在上面的研究确定了一个照顾者问卷对1998年的临床特征和患者诊断基于1998标准(与1年的临床随访黄金标准)。正如所料,降低1998标准的灵敏度的限制也导致增加特异性的水平。尤其如此,当试图区分bvFTD从阿尔茨海默氏症或其他令人抓狂的条件。与痴呆组比较,研究特异性1998标准范围从100%到90 (门德斯et al。,2007年;Pijnenburget al。,2008年)。

额颞叶痴呆的敏感性可能行为变体

指定可能bvFTD FTDC标准限制诊断的患者可演示的功能下降和典型bvFTD解剖结果。这些标准尤其适合研究高确定性诊断是必需的(如临床试验)。尽管86%的病人常见的样品标准可能bvFTD相遇,只有76%的情况下遇到了可能bvFTD标准。病人未能达到标准可能bvFTD明显老(发病年龄:63和56;最初的评估:年龄67和60),所有14例影像学表现符合bvFTD在演讲(如没有明显大叶性萎缩或重要的后萎缩)。虽然不成比例的内侧额叶萎缩,orbital-insular和前颞区域可能有助于区分bvFTD从其他条件(Frisoniet al。,1996年;罗森et al。,2002年一个;Varmaet al。,2002年;格罗斯曼et al。,2004年;Boccardiet al。,2005年;短et al。,2005年;2005年Whitwell和杰克;Boctiet al。,2006年;佩里et al。,2006年;杜et al。,2007年;门德斯et al。,2007年;理查兹et al。,2008年;Schroeteret al。,2008年;斯利et al。,2008年;戴维斯et al。,2009年;林·et al。,2009年一个;林德伯格et al。,2009年;Whitwellet al。,2009年),这种成像模式不一定是目前在所有情况下或在疾病的早期阶段佩里et al。,2006年)。事实上,结构成像的形式额或前颞叶萎缩与bvFTD在50 - 64%的病例报告(Knopmanet al。,2005年;门德斯et al。,2007年;Pijnenburget al。,2008年)。低灵敏度的结构成像可能尤其发病与年龄相关的疾病。最近的一项研究的pathology-confirmed FTLD病例表明,虽然大多数早老性病例发病(< 65)显示中度到重度的额颞叶萎缩和心室扩张尸检,只有12/30(40%)的老年病人显示严重额颞叶萎缩(Baborieet al。,2010年)。与结构成像相比,功能成像的变化(如主要额颞叶代谢减退或低灌注SPECT和PET或灌注变化与动脉自旋标记观察MRI)可能提供额外的灵敏度(门德斯et al。,2007年;胡et al。,2010年),这表明行为和功能异常可能会先于结构成像bvFTD的变化。感兴趣的,有一个引人注目的男性优势的情况下失败的成像要求可能bvFTD相比那些雄性(12/14 = 0.86和54/104的男性)。这种性别差异背后的原因尚不清楚,但可能与确定偏见或更多地依赖成像特征与模糊诊断女性行为概要文件。

优势和警告

本研究的结果是一个跨国bvFTD努力设计经验标准,最大,代表了pathology-confirmed bvFTD样本报告日期。尽管该研究设计使我们的发现代表和普通,一些研究的警告应该牢记。本研究最大的缺陷是缺乏适当的神经或精神比较组评估特异性的FTDC标准。在我们逐步的标准开发的方法,我们追求的战略评估FTDC的特异性标准一旦建立了灵敏度。验证的诊断标准是一个迭代的过程,我们承认FTDC标准可能需要修正的未来特异性发现。不幸的是,适当的特异性研究可能需要勘察设计相当长的时间要求。构建一个合适的对照组回顾性评估特异性是具有挑战性的和容易偏见有几个原因。首先,样例病理证实non-FTLD情况下是非常大的。第二,信息FTDC相关标准很可能永远不会被收集在FTLD的情况下没有临床上怀疑。例如,信息的核心行为症状特点bvFTD通常不记录在典型的失忆症患者老年痴呆症或者其他形式的痴呆。 Patients with the phenocopy syndrome also present problems. These patients are behaviourally indistinguishable from patients with true bvFTD when the 1998 criteria are applied (公司et al。,2009年;林·et al。,2009年一个)。拟表型病例应区分,因为它们没有功能下降或成像变化。考虑到这些因素,有可能是特异性或下可能错误地高估了。为了正确评估特异性,前瞻性研究大量未经选择的痴呆患者应该进行哪些FTDC标准的元素时寻求初步诊断。理想情况下,这样的研究应该有独立的病理诊断的生物标志物的确认,一个非常可观的物流任务。

使用autopsy-confirmed情况下确保患者FTLD病理,但我们承认回顾autopsy-based样本可以容易选择性偏差。然而,值得注意的是,大多数参与大脑与阿尔茨海默氏症相关的银行中心或记忆诊所治疗一系列的退行性疾病,解剖通常追求对所有类型的痴呆症。虽然个人错误地诊断为精神疾病可能是不太可能进行尸检,根据我们的经验,不太可能对痴呆患者保留一个主要精神病诊断在疾病后期课程。本研究的另一个警告是基于回顾性诊断特征的确定和选取评审的记录。尽管评级机构被要求速度特性显然积极只有当礼物,先天的潜在的病理知识可能致敏评级机构特性与bvFTD一致。相反,一些FTDC特性当时不知道病人的评估,所以回顾自然的研究可能低估了真正的频率的诊断标准(例如同情或移情)的损失。信息中心的变化也可能导致低频速度,尤其是当评估特征,如成像和神经心理档案。前瞻性研究,包括标准化测试、问卷调查和成像参数可能有助于阐明的效用FTDC修订标准。最后,当我们依赖容易看得见的功能有明确的操作定义,蒙蔽了双眼,前瞻性研究与多个评级机构与不同级别的专业知识还需要确定FTDC标准的可靠性。

总结

总之,早期、准确的诊断bvFTD至关重要的适当的保健病人患有这种毁灭性的疾病。由于缺乏明确的生物标志物,诊断bvFTD应该敏感的临床标准的基础上加上实用和容易获得的诊断方法。即使敏感和特定的生物标志物FTLD成为现实,bvFTD临床综合征的定义是很重要的对于常规筛查,以及优化管理的病人和他们的家人。拟议中的FTDC bvFTD诊断标准提供一个敏感的标准,允许早期识别综合症的疾病修饰治疗有望成为最有效的。未来的可靠性和特异性研究最终将澄清这些修订诊断准则的相对强弱。

资金

国家卫生院(P01-AG17586、R01-NS44266 P01-AG32953, R01-AG15116, P50-AG016574, P01-AG019724, P50-AG023501, R01-AG034499-02);卫生服务部门拨款加州(CA国土安全部07 - 65807)。

补充材料

补充材料可在大脑网上。

缩写

缩写
• bvFTD

  额颞叶痴呆行为变体

• FTDC

  国际行为变异FTD标准财团

• FTLD

  额颞叶大叶性变性

• SPECT

  单光子发射计算机断层扫描

引用