神经系统表现的同种异体造血干细胞移植后慢性移植物抗宿主病:共识会议上的报告慢性移植物抗宿主病的临床实践

文摘

介绍

慢性移植物抗宿主病(GVHD),后期并发症发生后同种异体造血干细胞移植(HSCT),特点是pleiomorphic临床表现,影响多种组织和器官不同程度和临床课程(Filipovichet al。,2005年;费拉拉et al。,2009年)。

知识的生物机制导致慢性移植物抗宿主病仍然是有限的。越来越多的证据表明,胸腺损害是同种异体HSCT后慢性移植物抗宿主病的主要原因(Teshimaet al。,2003年)。胸腺中起着重要的作用积极的和消极的T细胞在其发展的选择。T细胞同种异体HSCT后的恢复结果从thymus-dependent途径,其中包括从donor-derived幼稚T细胞的生成造血干细胞,从thymus-independent途径,其中包括白介素- 7驱动外围扩张graft-derived成熟供者T细胞(钟et al。,2007年;Sakodaet al。,2007年;张et al。,2007年)。实验数据表明,胸腺损害通过调节方案,急性移植物抗宿主病或老年性退化和萎缩可以扰乱胸腺T细胞,教育主要由髓胸腺上皮细胞的损伤(谢尔Shoenfeld, 1998;马丁,2008;劈开et al。,2009年)。特别是,胸腺破坏alloreactive T细胞可能是导致慢性移植物抗宿主病的发展,因为慢性移植物抗宿主病通常不发生自体HSCT后,增加thymopoiesis和T细胞更新可以观察到(哈基姆et al。,2005年;Muraroet al。,2005年)。胸腺功能障碍也妨碍了合适的代免疫抑制调节性T细胞,它发挥重要作用在维护外围宽容通过控制autoreactive T细胞。额外的慢性移植物抗宿主病的病理生理学的概念包括辅助T 1 T辅助2转变的细胞免疫反应,更换主机的抗原呈递细胞的抗原呈递细胞供体导致间接allo-antigens的抗原呈递,donor-derived B细胞生产汽车,allo-antibodies对主机和非特异性慢性炎症机制以及生产异常的免疫抑制等因素改变factor-β增长,导致相关器官的纤维化(Shlomchiket al。,2007年;马丁,2008)。

慢性移植物抗宿主病通常会影响各种器官,包括皮肤、眼睛、口腔粘膜、肺、肠道和肝脏,可以模仿自身免疫性疾病如系统性硬化或autoantibody-mediated血小板减少症。慢性移植物抗宿主病的严重程度上演的数量根据器官表现和器官的严重程度参与(Filipovichet al。,2005年)。

神经症状的慢性移植物抗宿主病是罕见的和能够影响周边和中枢神经系统(pn和中枢神经系统)(奥彭肖2009)。他们通常发生同种异体HSCT后几个月年,后一次管理多个潜在的有毒药品的情况一样,当传染病和代谢并发症发生。pn,慢性移植物抗宿主病可以发生在不同的解剖水平,包括周围神经,神经肌肉接点或附近的肌肉和筋膜。少显然与慢性移植物抗宿主病是中枢神经系统症状如大脑血管炎,脱髓鞘和encephalitis-like疾病。根据2005年美国国立卫生研究院的共识标准慢性移植物抗宿主病,肌炎和多发性肌炎是唯一独特的神经慢性移植物抗宿主病的表现,而周边神经病变和重症肌无力不成立,因此认为是“其他”或相关功能的慢性移植物抗宿主病(Filipovichet al。,2005年)。因此,神经系统慢性移植物抗宿主病的诊断可以只在额外的存在公认的慢性移植物抗宿主病症状,如皮肤、口腔、胃肠道、肺或共同参与。我们不太清楚神经症状的慢性移植物抗宿主病的病理生理学和进一步的研究是迫切的。

在这里,我们审查的不同表现的慢性GVHD pn和中枢神经系统,讨论慢性GVHD-related神经系统疾病的临床情况,给诊断程序和指导治疗方面的考虑。慢性移植物抗宿主病的疾病是描述在同种异体HSCT后,和讨论并不适用于覆盖自体HSCT或其他形式的干细胞疗法。

这个文献回顾和评估提出了作为共识会议的一部分慢性移植物抗宿主病的临床实践在雷根斯堡举行了2009年秋季,德国(完整的项目提供http://www.gvhd.de),总结了现有的证据诊断、严重性分级,免疫抑制以及支持性治疗慢性移植物抗宿主病为治疗方法的使用提供了实用的指导方针。共识会议组织的支持下,德国工作组骨髓和血液干细胞移植,血液学和肿瘤学的德国社会,奥地利干细胞移植工作小组的奥地利血液学和肿瘤学会,瑞士血液干细胞移植组和German-Austrian儿科HSCT工作组。

一般考虑慢性移植物抗宿主病的治疗

慢性移植物抗宿主病通常会影响多个器官,因此需要一个多学科的方法包括血液学方面的专长,胃肠病学、风湿病、皮肤科、眼科等临床领域。一般来说,系统性和主题免疫抑制剂,连同适当的支持治疗。

评估证据和随后的建议分级根据分类系统用于支持性护理慢性移植物抗宿主病(Couriel 2008)。自的证据大部分慢性移植物抗宿主病的治疗方案是稀疏,因此建议分为类C的力量,对于大多数的治疗选择第三类C和证据水平进一步指定,如所示表1和2。证据的使用在慢性移植物抗宿主病(品质为“a”)没有或不足,从一般的神经疾病的治疗研究(b)进行评估。所有力量的推荐和证据水平首次由一个专家小组,随后被所有参与者的共识的过程。

一线治疗慢性移植物抗宿主病由糖皮质激素(“建议的力量”,“证据级别”Ia)有或没有结合钙调磷酸酶抑制剂(颈- 1花絮)和基于对照试验(沃尔夫et al。,2010年一个),而二线治疗慢性移植物抗宿主病的证据不太好定义(沃尔夫et al。,2010年b)。代理用于二线治疗是强的松(B III-1a)钙调磷酸酶抑制剂(颈- 1 III-1a),哺乳动物雷帕霉素靶抑制剂(颈- 1 III-1a),霉酚酸酯(颈- 1 III-1a),光(颈- 1花絮”)。类固醇的脉冲(c - 2 III-2a)和利妥昔单抗(c - 2活动花絮)通常应该是二线治疗后应用但可能早在特殊情况下使用。先进的行提出治疗方案包括甲氨蝶呤(c - 2 III-1a),羟氯喹(c - 2 III-2a),氯法齐明(c - 2 III-2a), pentostatin (c - 2活动花絮),胸腹的辐照(c - 2 III-2a)和伊马替尼(c - 2 III-1a)。其他代理在先进的治疗用药(III-1a供给)和萨力多胺(c - 3花絮”)。

当神经系统表现开发过程中慢性移植物抗宿主病,免疫抑制治疗是应用两到三个代理组成的联合治疗,包括类固醇。由于长期应用类固醇是明显的副作用,二线治疗的主要目标之一是多余的类固醇。统一的功能接受免疫抑制治疗的患者慢性移植物抗宿主病是一种传染病发病率和死亡率的风险显著增加。因此,频繁的筛查和足够的预防病毒再活化卡式肺肺炎是必需的。此外,预防性抗真菌治疗应考虑患者侵袭性真菌感染的历史或额外的风险因素。

周围神经系统慢性移植物抗宿主病的表现

肌炎

肌炎是一种罕见的但典型的肌肉神经并发症的患者发展慢性移植物抗宿主病(表3)。它的发病率是同种异体HSCT后∼2 - 3% (奥彭肖2009),但据报道在其他军团(少官方发展援助et al。,2009年)。慢性GVHD-related肌炎似乎类似于特发性多肌炎的临床病理的演讲(帕克et al。,1997年;乔治et al。,2001年;Courielet al。,2002年;史蒂文斯,2003),特别是在青少年多肌炎产妇微嵌合体已经证明(Artlettet al。,2000年;里德et al。,2000年)。

患者出现典型的临床症状之间同种异体HSCT后3个月和69个月。这些症状可以有或没有其他的迹象出现慢性移植物抗宿主病(Urbano-Marquezet al。,1986年;佐藤et al。,2002年;史蒂文斯et al。,2003年)。最常见的症状是中度到重度的对称的弱点近端肌肉,颈部屈肌和四肢的腰带。肌肉疼痛并不总是存在,但一个共同特征。吞咽困难的参与横纹肌的食管和咽可以发生。呼吸肌肉的参与是罕见的,但偶尔也见过(斯蒂芬森et al。,2001年)。Allo-autoimmune反应还可以涉及到心脏肌肉,导致心肌炎,特别是在donor-lymphocyte注入或停用免疫抑制药物(林et al。,2005年;刘et al。,2007年;安et al。,2009年)。在极少数情况下,慢性GVHD-related肌炎可以模仿皮肌炎呈现淡紫色眼睑皮疹,关节水肿和红斑(伯et al。,1993年;Ollivieret al。,1998年)。

肌酸激酶是一个敏感的血清酶肌炎的诊断。正常的值可能是在轻度或早期发现疾病,但在大多数病人肌酸激酶升高5-50倍高于正常水平。虽然其他酶,包括乳酸脱氢酶、转氨酶和高度敏感的醛缩酶,也在积极提高肌炎、肌酸激酶是最可靠的,最佳关联与临床病程(格林伯格2009)。然而,在少年肌炎,所有相关的酶应该被测试,因为有超过20%的儿童正常的肌酸激酶浓度(费尔德曼et al。,2008年)。

Myositis-specific自身抗体没有描述患者的慢性移植物抗宿主病到目前为止,而自身抗体针对细胞核(抗核抗体),平滑肌细胞或线粒体被报道(帕克et al。,1996年;高桥et al。,2000年;斯蒂芬森et al。,2001年;史蒂文斯et al。,2003年;林et al。,2005年)。不同的人类白细胞抗原类型高度与特发性多肌炎有关,如HLA-DR52 HLA-B8, HLA-DR3 (DRb * 0301)和HLA-DQA1 * 0501,只有很少报道慢性GVHD-related肌炎(帕克et al。,1997年)。

类似于特发性形式,针慢性患者的肌电图GVHD-related肌炎通常显示了典型的肌病模式与颤电位,积极的锋利的波浪,短期和小振幅运动单位动作电位和全在弱干扰模式的肌肉。

肌肉标本证实肌炎的诊断,通常是采取。肌肉CT或MRI有助于确定一个合适的肌肉。在肌炎患儿,MRI是常用建立诊断和监测疾病活动(美拉德et al。,2004年)。典型的组织病理学特点GVHD-associated肌炎节段性肌纤维坏死,肌肉纤维再生和单核细胞炎症。淋巴细胞浸润发现由供体细胞(高桥et al。,2000年)。免疫组织化学显示CD4的数量相等⁺和CD8⁺T细胞的肌束膜,而细胞毒性CD8⁺T细胞渗透更主要是肌内膜(高桥et al。,2000年;官方发展援助et al。,2009年)。进一步的研究表明,高度受限的寡克隆T细胞积累和扩大在受影响的肌肉在同种异体HSCT-related肌炎,表明一个特定的刺激,未知肌肉自身抗原(Koji马et al。,2002年)。

没有控制的研究评估的具体治疗慢性GVHD-related肌炎。然而,反应的慢性GVHD-related肌炎免疫抑制治疗是类似于特发性多肌炎(所观察到的Courielet al。,2002年)。因为慢性GVHD-related肌炎被认为是一种“独特”的表现慢性移植物抗宿主病,免疫抑制的推荐和证据提出了其他慢性移植物抗宿主病的表现也适用于治疗慢性GVHD-related肌炎。糖皮质激素主要是用于治疗肌炎(Ia;IIb)。虽然有些病人可能在几天内改善,改善他人可能会延迟4 - 6周。强的松的剂量可能然后逐渐被锥形直到达到最低数量,控制疾病。结合其他免疫抑制药物,如霉酚酸酯(颈- 1 III-1a),通常是必要的疾病控制和减少类固醇剂量。其他immunomodulating疗法用于联合治疗包括环孢菌素(颈- 1 III-1a)、甲氨蝶呤(c - 2 III-3a)和环磷酰胺(c - 2 III-3a)。在耐火材料情况下慢性GVHD-related肌炎、静脉gammaglobulin (c - 2 III-3a;1 b)可以管理(Cherinet al。,2002年;Courielet al。,2002年;Dalakas 2006)。此外,利妥昔单抗被证明非常有益的影响炎性肌病病例耐火材料Moket al。,2007年;苏丹et al。,2008年)。在儿童早期积极治疗,大剂量甲基强的松龙(30毫克/公斤每天输液,每日最大1 g)结合低剂量口服皮质类固醇(0.5毫克/公斤/天),紧随其后的是甲氨蝶呤(15毫克/米²/周),通常是建议减少累积剂量类固醇,限制体重,改善高速度,避免钙质沉着和其他后遗症(颈- 1希望)(Al-Mayoufet al。,2000年;Ramananet al。,2005年)。

一般来说,患者的临床反应表现出实质性的回报函数在第一个2 - 7个月的治疗(Courielet al。,2002年)。然而,当病人有更糟的弱点在最初积极回应皮质类固醇,复发的炎症过程必须考虑或皮质类固醇肌病。

类固醇肌病

所有合成的糖皮质激素可引起皮质类固醇肌病,但患者的发病率更高9-alpha氟化糖皮质激素,如去炎松、倍他米松和地塞米松,通常不应用于慢性移植物抗宿主病。相当于30毫克/天或更高的剂量强的松的脆弱性增加,而显著萎缩很少发生与剂量的10毫克/天或更少。萎缩也较少发生替代方案(鲍耶et al。,1985年),支持这个方案用药患者的慢性移植物抗宿主病。

肌无力和萎缩发生在不知不觉中,主要影响近端肌肉。一般来说,这种模式的缺点是炎性肌病的区别。然而,血清肌酸激酶和肌电图研究通常正常皮质类固醇萎缩,后者显示没有异常自发活动(颤电位)或插入活动增加见炎性肌病。皮质类固醇肌病的主要组织学发现II型纤维萎缩。有时纤维萎缩和炎症共存,因此减少皮质类固醇的剂量和可能需要切换到另一个免疫抑制剂(Owczareket al。,2005年)。肌肉萎缩在慢性移植物抗宿主病进一步明显不活跃和异化的情况下,特别是当病人瘫痪在床。

免疫介导性疾病

急性免疫介导的疾病已被描述为一种罕见的但重要的同种异体HSCT后并发症,发生的频率(1 - 2%Bulsaraet al。,2001年)。格林-巴利综合征(GBS)通常发生在同种异体HSCT后的头3个月但是还可以开发后(温et al。,1997年;Bulsaraet al。,2001年)。因为可能发生GBS与急性和慢性移植物抗宿主病以及缺乏移植物抗宿主病的情况下,它被认为是一个“相关”GVHD症状但不是特定的慢性移植物抗宿主病。

最近的证据表明,特发性GBS由至少四个亚型急性周围神经病变。出现格林-巴利综合征的临床病理的频谱扩展了从古典急性炎性脱髓鞘多神经病与轴突的变体(急性运动感觉轴突神经病变),没有(急性运动轴突神经病变)感官参与和临床变量如Miller-Fisher综合征(休斯和Cornblath, 2005年)。在慢性移植物抗宿主病的背景下,描述了GBS的所有变体(温et al。,1997年;Bulsaraet al。,2001年;罗德里格斯et al。,2002年;Rabinsteinet al。,2003年;Ostronoffet al。,2008年)。

临床上,GBS的特点是快速进步的对称提升电机的弱点,麻木和不足或无反射。颅神经,最常见的面部神经,参与重大比例的患者。呼吸功能不全,和软弱的呼吸肌肉需要人工通风在25%的情况下。自主参与是普遍的,会引起尿潴留、肠梗阻、高血压、心律失常和体位性低血压。达到峰值的疾病在几乎所有患者(2 - 4周内休斯和Cornblath, 2005年)。

神经传导研究中扮演着重要的角色在GBS的诊断和亚型分类。这种疾病是由CSF分析,进一步证实了通常显示一个albumino-cytological离解与普通细胞数量和蛋白质浓度升高(休斯和Cornblath, 2005年)。腰骶的MRI不特定GBS但可能揭示钆增强脊髓神经根的多达90%的病人。应该执行MRI特别是年轻患者急性或亚急性下肢轻瘫排除脊柱压缩(拉比和一举一动,2009)。

在大多数情况下,急性同种异体HSCT后免疫介导性疾病与前期相关感染(Mudadet al。,1995年;Hernandez-Boludaet al。,2005年;Nasilowska-Adamskaet al。,2006年)。频繁的病原体在GBS柯萨奇病毒、巨细胞病毒、衣原体肺炎,肺炎支原体和空肠弯曲杆菌。其他触发巴尔病毒、丙型肝炎病毒和水痘。男性患者积极的巨细胞病毒感染的风险特别高开发GBS (El-Sabroutet al。,2001年),常与颅神经的参与(维瑟et al。,1996年)。这些感染性生物体免疫反应所引起的先天免疫受体识别一组守恒的分子结构,所谓其分子模式。微生物抗原和神经抗原分子拟态之间被认为是主要机制触发GBS的前期感染。强有力的证据牵连到自身抗体神经节甘脂是GBS的轴突子组(的原因休斯和Cornblath, 2005年)。自身抗体对GM1通常关联到一个c .空肠感染,而可以在cytomegalovirus-associated GM2 GBS的自身抗体(Khalili-Shiraziet al。,1999年)。相反,在轴突GBS的变体,T细胞介导免疫对髓鞘抗原是主要机制,类似实验性自身免疫性神经炎的许多特性(休斯和Cornblath, 2005年)。

治疗特发性GBS在成人中,血浆置换(Ib)通常是推荐的。静脉gammaglobulin政府显示疗效类似于几个控制临床试验和血浆置换是首选方法(Ib)儿童(休斯和Cornblath, 2005年;Agrawalet al。,2007年;休斯et al。,2007年;Vucicet al。,2009年)。血浆置换或静脉gammaglobulin也GBS患者的首选治疗方式同种异体HSCT后(颈- 1 III-2a) (Bulsaraet al。,2001年)。如果标准治疗失败,美罗华治疗(c - 2 III-3a),嵌合单克隆抗体针对B细胞表面标记CD20,已被确认为有益的患者慢性移植物抗宿主病(Ostronoffet al。,2008年)。在一些患者中,GBS和移植物抗宿主病似乎并行运行,以改善神经病变后移植物抗宿主病控制(阿玛托et al。,1993年)。糖皮质激素在特发性GBS并不有益(Ib) (休斯et al。,2010年)。

除了急性炎症性疾病,亚急性或慢性炎性脱髓鞘多神经根神经病(idp)与一个开始阶段持续4 - 8周或超过8周,分别描述了同种异体HSCT后病人的Lorenzoniet al。,2007年;和田et al。,2008年)。变体,慢性免疫介导的轴突多神经病HSCT后可能发生(Mulrooneyet al。,2003年)。

的临床病程慢性IDP可能进步或复发。弱点通常涉及近端和远端肌肉。感觉症状包括感到麻木和刺痛,有时也痛苦的感觉异常。许多病人受损的资产由于本体感受的赤字。深部腱反射通常缺失或弱。自主和呼吸功能不全与GBS相比很少发生。虽然罕见,但一些患者出现micturitional干扰(·萨珀斯坦,2008年)。

类似于GBS,电生理学的研究证实神经病变的诊断和CSF分析显示蛋白质浓度升高(执行休斯et al。,2006年;Rajaballyet al。,2009年)。腓肠神经活检可能有助于排除其他目的,如淀粉样变性,血管炎和有毒的疾病。然而,在这种情况下,临床特征,脑脊液蛋白浓度和神经传导研究符合慢性国内流离失所者,从腓肠神经活检获得的信息通常不添加任何额外的诊断的好处(Molenaaret al。,1998年)。

前期感染慢性IDP中很少发生GBS。因此,没有报告的自身抗体在童年和成人低利率。慢性炎性疾病似乎主要是T细胞介导的(Bosboomet al。,1999年),尽管明确患者慢性移植物抗宿主病的病理机制不清楚。我们建议慢性炎性疾病是一个慢性移植物抗宿主病的相关的症状。

重要的是,长期的国内流离失所者也可以由几个恶性肿瘤,尤其是何杰金氏病(Lisaket al。,1977年)。这些患者需要仔细监控因为严重的急性加重的慢性IDP导致四肢瘫痪和致命的结果已报告HSCT后(奥彭肖et al。,1991年)。此外,长期的国内流离失所者还可以开发2 - 10周后开始与他克莫司的免疫抑制治疗(威尔逊et al。,1994年)。

治疗慢性GHVD-related慢性IDP并不不同于治疗特发性慢性国内流离失所者。在后一种情况下,随机对照试验已经证明了血浆置换的功效(Ib),静脉gammaglobulin (Ib)和口服糖皮质激素(IIb) (Eftimovet al。,2009年)。环孢菌素(c - 2 III-2b),霉酚酸酯(c - 2 III-2b)和甲氨蝶呤(c - 2 III-2b),以及脉冲环磷酰胺治疗(c - 2 III-2b),据报道,都是有益的慢性患者IDP不容忍对一线代理(·萨珀斯坦,2008年;Brannagan 2009;Donofrioet al。,2009年)。Interferon-β1a也被用于特发性慢性IDP一些成功(IIb c - 2),但因为它可能触发移植物抗宿主病(Posthumaet al。,2004年),它应该仅适用于同种异体HSCT后小心。

其他条件可能在癌症患者并存,会导致周围神经损害。除了同种异体HSCT后免疫介导性疾病,有毒的疾病造成的直接伤害pn通过化疗药物用于癌症治疗或调节方案是常见的。此外,免疫抑制药物如环孢菌素、他克莫司或萨力多胺,用于治疗慢性移植物抗宿主病,能引起神经损伤。大多数药物引起的中毒性神经病变是轴突,感觉多神经病与一个典型的死亡模式。病人抱怨感到麻木和刺痛的手和脚。周围神经毒性剂量依赖性现象,应及时减少剂量或停用药物。在cyclosporin-induced神经病变的情况下,应该考虑使用他克莫司或其他免疫抑制剂。通常,药物引起的神经病变改善自发停止后负责药物。

其他机制必须考虑周边神经病变的鉴别诊断患者异基因HSCT后恶性疾病。弱点在神经根分布可以发生在淋巴瘤的渗透带来的持久白血病或淋巴瘤患者的神经鞘或神经丛。Polyradicular综合症或尾马综合症可能发生的疾病,建议脊椎leptomeningeal转移或骨髓脊髓压迫。

肌肉痉挛

短暂的痛苦的单一的肌肉或肌肉群收缩是很少报道,但频繁,在临床实践中并发症的慢性移植物抗宿主病(Filipovichet al。,2005年)。肌肉痉挛似乎与中度和重度慢性移植物抗宿主病(密切相关别说话!et al。,2008年)。肌肉痉挛是否与毒性相关的长期免疫抑制或代表一个“相关”症状的慢性移植物抗宿主病仍有待确定。

真正的肌肉痉挛发作的特点是快速,可见明显的收缩,重复的运动单位动作电位(150 / s)肌电图,和偶尔的随后的疼痛,肿胀和肌酸激酶升高(米勒和雷泽,2005年)。痉挛的病因学是多方面的,包括运动诱发痉挛,降低运动神经元疾病和神经病变,代谢紊乱,药物和自身免疫机制(米勒和雷泽,2005年)。

一般没有足够的数据一般情况(除非另有说明),没有数据从慢性移植物抗宿主病治疗得出结论,因此仅仅是基于专家经验的建议。通常,终止拉伸肌肉抽筋,每日三次,每次伸展运动也可能是一种有效的预防措施(颈- 1 III-3a;C III-2b) (米勒和雷泽,2005年;Katzberget al。,2010年)。预防性药物治疗与代理channel-blocking旨在减少周围神经的兴奋过度如奎宁(III-3a供给;Ib),地尔硫卓(c - 2 III-3a;C III-1b)、卡马西平、奥卡西平、levetiracetam或加巴喷丁(C - 2 III-3a)可能没有反应的病人试图补充镁(颈- 1 III-3a) (米勒和雷泽,2005年;Courielet al。,2006年;Katzberget al。,2010年)。有时放松肌肉(c - 2 III-3a)——例如,tetrazepam tolpiseron或短期使用和环苯扎林巴氯芬再治疗课程是有益的。

重症肌无力

重症肌无力是一种神经肌肉接点的抗体介入自身免疫性疾病(Meriggioli桑德斯,2009)。它发生的频率< 1%,晚期并发症∼22-60同种异体HSCT后个月(谢霆锋et al。,1999年)。重症肌无力通常是与其他表现的慢性移植物抗宿主病的存在,因此被视为一个“相关”的表现慢性移植物抗宿主病(《下田et al。,1994年;Zajaet al。,1995年)。偶尔,它可能没有其他症状的慢性移植物抗宿主病(男爵et al。,1998年)。停药后患者经常出现肌无力的症状或逐渐减少免疫抑制药物(博尔格et al。,1986年;道尔et al。,1999年)。也可以与其他自身免疫性重症肌无力同种异体HSCT后并发症如肾小球肾炎、多肌炎(海斯蓝et al。,1993年;谢霆锋et al。,1999年)。再生障碍性贫血患者异基因HSCT之前似乎有风险增加发展中移植后重症肌无力(纳尔逊的隔天,1988)。

重症肌无力的临床特点是易疲劳的弱点。患者会有不同程度的上睑下垂,复视,构音障碍、吞咽困难、呼吸困难、面部无力或易疲劳的肢体或轴向的弱点。纯眼的弱点是一种常见的重症肌无力的最初表现,但重症肌无力也可以作为一个广义疾病从一开始Grobet al。,2008年)。

发展的因素使重症肌无力同种异体HSCT后都不知道。高危患者患重症肌无力同种异体HSCT后显示表达特定hla,尤其是HLA-Cw1 HLA-Cw7 HLA-DR2,特发性重症肌无力与HLA-DR3相关联,而hla dq2和HLA-B8 (麦基et al。,1997年)。没有胸腺瘤的报道,特发性重症肌无力的常见原因,在同种异体HSCT设置。虽然病因学可能是不同thymoma-associated重症肌无力和同种异体HSCT后重症肌无力,相似的机制可能会导致一个不完整的“自我”删除特殊T细胞和一个不足调节性T细胞的形成。最近,一个完全缺乏自身免疫性监管机构,起着关键作用的转录因子在维护中央宽容和转录因子的减少表达FoxP3 intratumoural T细胞的胸腺瘤患者中描述和GVHD-like enterocolonopathy (Offerhauset al。,2007年)。

最常用的免疫学试验对重症肌无力的诊断措施的血清抗体沉淀骨骼肌乙酰胆碱受体。在大多数情况下,重症肌无力和慢性移植物抗宿主病,致病性自身抗体滴定度升高可以检测到针对乙酰胆碱受体(《下田et al。,1994年)。然而,限制因素是,这些抗体通常发现与同种异体HSCT患者更高的频率相对于其他自身抗体,可以识别早期HSCT后40%的病人不开发重症肌无力的临床证据(Lefvert Bjorkholm, 1987;史密斯et al。,1989年)。被动转移自身抗体导致重症肌无力是罕见的,因为捐赠者有显著的自身免疫性疾病病史的通常是排除在捐赠(谢霆锋et al。,1999年)。在几个病人,其他non-acetylcholine受体的突触后肌肉终板组件,如阳性受体酪氨酸激酶或anti-striated肌肉抗体(如肌)可能为自身抗体作为目标(麦基et al。,1997年;亲爱的et al。,2004年;Atassi阿马托,2008)。

重症肌无力的诊断是由电生理测试。重症肌无力,神经重复刺激频率较低(2 - 5赫兹)产生振幅或递减曲线下的面积的复合肌肉动作电位。

重症肌无力患者的治疗包括口服乙酰胆碱酯酶抑制剂,增加乙酰胆碱可用于绑定的神经肌肉接点和应对这些药物也被用作一个诊断标准。溴吡斯的明是最常用的乙酰胆碱酯酶抑制剂(Meriggioli桑德斯,2009)。大多数HSCT-related重症肌无力患者有很好的治疗症状反应。如果症状不能充分控制的胆碱酯酶抑制剂,强的松(Ib)通常被用来影响疾病进展(Schneider-Goldet al。,2005年)。长期免疫治疗重症肌无力,额外steroid-sparing代理如环孢菌素(IIb c - 2)和环磷酰胺(IIb c - 2)应给予。等其他免疫抑制剂霉酚酸酯(c - 2 III-1b)和他克莫司(c - 2 III-1b)可以考虑,虽然没有明确的证据证明随机临床试验的效益结合糖皮质激素(哈特et al。,2009年)。在耐火重症肌无力的情况下,利妥昔单抗(IIb c - 2)可以使用(Lebrunet al。,2009年)。

同种异体HSCT后虽然重症肌无力是一种罕见的并发症,危及生命或致命疾病或治疗相关并发症的描述(麦基et al。,1997年;人类研究et al。,1998年)。肌无力的症状通常在急性感染加重,与某些药物(如氨基糖甙类、氟喹诺酮类原料药、β-受体阻滞剂,神经肌肉阻断剂),需要特别注意。短期治疗重症肌无力发作(如肌无力的危机)静脉gammaglobulin (Ib) (Gajdoset al。,2008年)建立了实现快速的临床反应。许多病例系列研究报告短期受益于血浆置换(颈- 1 III-1b)重症肌无力,特别是肌无力的危机(Gajdoset al。,2002年)。

虽然没有描述为慢性移植物抗宿主病的并发症,Lambert-Eaton肌无力的症状必须被视为一种同种异体HSCT患者鉴别诊断通常呈现近端无力和自主干扰。诊断是由电生理学研究证明增加复合肌肉动作电位振幅> 100%高效的神经重复刺激后远端肌肉(> 10 Hz)或10年代的最大随意收缩。的实验室诊断Lambert-Eaton肌无力的症状主要取决于特定anti-voltage-gated钙通道的检测抗体负责这个突触前神经肌肉传递障碍。

中枢神经系统慢性移植物抗宿主病的表现

一般考虑

中枢神经系统的参与是不太常见的比病变pn和只有少数病例报告(奥彭肖2009)。因此,重要的是要区分常见的神经系统并发症HSCT (Padovanet al。,1998年;胡须et al。,2009年),如药物相关副作用,罕见的慢性移植物抗宿主病的中枢神经系统。后者影响大脑或脊髓和大脑血管炎,结果脱髓鞘或弥漫性炎性细胞的浸润。目前尚不清楚这些表现反映出不同的目的或各种临床病理的演讲的一个潜在的普遍免疫介导机制。

由于其罕见,没有控制的研究调查慢性移植物抗宿主病的发病率和时间进程的中枢神经系统存在。在回顾结合18例,平均年龄32年没有性别偏见和发病2-31 HSCT后个月(Kambleet al。,2007年;奥彭肖2009)。患者可能会出现类似中风发作(Padovanet al。,1999年;坎贝尔和莫里斯,2005),癫痫发作和脑病(Kambleet al。,2007年)、脊髓病(奥彭肖et al。,1995年),视神经炎(奥彭肖et al。,1995年;松尾et al。,2009年)或其他局部神经赤字。通常症状发生期间或之后逐渐减少免疫抑制治疗(奥彭肖et al。,1995年;Shorttet al。,2006年;松尾et al。,2009年;Sostaket al。,2010年)。

有一个长期争论中枢神经系统慢性移植物抗宿主病的表现是否自己临床实体或仅仅是由于许多程序和并发症的治疗过程中HSCT (Rouahet al。,1988年;奥彭肖2009)。因此,中枢神经系统表现并不包括在2005年的美国国立卫生研究院的共识标准慢性移植物抗宿主病(Filipovichet al。,2005年),它是有争议的是否代表一个特征相关的慢性移植物抗宿主病。

最近,奥彭肖(2009)中枢神经系统慢性移植物抗宿主病诊断标准的描述和建议所有六个标准必须满足明确的诊断。因为一些中枢神经系统症状,如边缘脑炎由antineuronal抗体(岸et al。,2004年),可能缺乏对脑部MRI异常,CSF或标准的大脑组织学的研究,我们建议病理发现在这些程序只是兼性标准。同样,对免疫抑制治疗是指示性中枢神经系统的慢性移植物抗宿主病,但是它没有不能反驳中枢神经系统的参与。临床的目的,因此,我们建议可能的慢性移植物抗宿主病的诊断中枢神经系统可以当强制性和至少两个兼性满足标准(表4)。

脑血管疾病

描述了各种脑血管并发症的慢性移植物抗宿主病,表现为大或小血管疾病(Padovanet al。,1999年;马et al。,2002年;坎贝尔和莫里斯,2005)。组织病理学,多病灶的炎症性血管周的病变,特别是在小型脑膜中动脉和实质,被发现在某些患者(Padovanet al。,1999年;马et al。,2002年;Sostaket al。,2010年)。主要包括CD3浸润细胞⁺和CD8⁺细胞毒性T细胞,并在较小的程度上,CD68⁺单核细胞/小胶质细胞,部分细胞粘附分子表达趋化因子等receptor-5 (CCR5)和CD11a (Sostaket al。,2010年)。供体起源浸润细胞中演示了两个病人(马et al。,2002年;Sostaket al。,2010年)。有时血管周的lymphomonocytic袖口发生一起焦髓鞘脱失(Padovanet al。,1999年;Sostaket al。,2010年),有一个引人注目的组织学相似perivenous髓鞘脱失,如急性脱髓鞘性脑脊髓炎(年轻的et al。,2010年)。进一步支持存在的慢性移植物抗宿主病的大脑表现来自实验小鼠模型,演示了薄壁组织的淋巴细胞炎症、小胶质细胞的激活和轻度脑脉管炎同种异体HSCT后(Padovanet al。,2001年)。然而,尽管109年29日连续事后HSCT患者大脑检查显示脑血管病变,包括血肿、出血坏死和缺血性梗塞,只有两例中枢神经系统血管炎(Mohrmannet al。,1990年)。

临床上,大型,中型船血管炎患者可能会出现轻偏瘫、失语或其他局部神经缺血性或出血性中风的迹象。小血管大脑血管炎的特点是多病灶的症状如头痛、认知障碍和癫痫发作和通常有复发进步。此外,儿童小血管血管炎的临床表现常包括发烧、系统性特征不适或流感样症状(Elbers Benseler, 2008)。

怀疑脑血管事件时,立即排除脑出血的CT和随后diffusion-weighted MRI检测局部贫血是强制性的。大血管狭窄或闭塞应该排除由超声波CT /核磁共振血管摄影或额外的和颅内动脉。大脑血管炎,进一步测试,以检测脑病和炎症性血管病变是必要的。这些包括脑电图,神经心理测试,CSF分析(包括文化和血清学),钆增强磁共振血管造影术。多病灶MRI经常显示或汇合的白质信号变化和缺血性病变的不同年龄和偶尔也小出血(Padovanet al。,1999年)。血管摄影通常仍为负值(Padovanet al。,1999年;Benseleret al。,2005年;奥彭肖2009)。脑活检可能需要最终确认血管炎;然而,它的灵敏度可能不是> 50% (伯恩鲍姆和张春,2009)。优化诊断产量、lesional活检包括白色和灰色物质,以及软脑膜,应采取。

活检确诊脑血管炎的治疗包括皮质类固醇(1毫克/公斤强的松)(颈- 1 III-2a),通常结合环磷酰胺(c - 2 III-2a), 3 - 6个月,直到诱导缓解期(Padovanet al。,1999年;伯恩鲍姆和张春,2009;Sostaket al。,2010年)。由于环磷酰胺有严重的副作用,利妥昔单抗(c - 2 III-3a)可能是一个额外的选项(卡特勒et al。,2006年;琼斯et al。,2009年)。感应阶段与糖皮质激素和环磷酰胺通常是紧随其后的是维持治疗用口服霉酚酸酯(儿童优先),甲氨蝶呤或咪唑硫嘌呤(c - 2 III-3b) (Elbers Benseler, 2008;伯恩鲍姆和张春,2009)。重要的是,职业疗法和物理疗法应给予。

免疫介导性大脑血管炎的鉴别诊断包括,但不限于,可逆的血管收缩综合症和系统性炎症感染,感染后,多种药物引起的目的。此外,免疫抑制药物如他克莫司可以诱发脉管炎(Pizzolatoet al。,1998年)。白质病变是一种常见的HSCT后发现,发生在∼50%的患者(Sostaket al。,2003年;Siegalet al。,2007年)。确切的原因往往是未知的,但伤害通过结合机制涉及微血管功能障碍(如:移植后微血管病)、辐照、化疗所致毒性从系统性或鞘内应用程序和神经毒性钙调磷酸酶抑制剂必须被考虑。后者可以积聚在后部可逆性脑病综合症,这将导致钙调磷酸酶抑制剂的及时停止。钙调磷酸酶抑制剂药物水平应该定期监控(Courielet al。,2006年)。此外,认知缺陷与先前的钙调磷酸酶抑制剂和鞘内甲氨蝶呤治疗;因此,后续的神经心理测试可以考虑每12个月(Courielet al。,2006年)。在某些患者认知障碍妨碍工作或日常活动,推荐的神经心理学评估和后续的康复是必要的。

中枢神经系统脱髓鞘疾病

髓鞘脱失是由myelin-specific抗体或T淋巴细胞,髓鞘协调免疫介导的攻击或通过免疫机制如传染性和毒性药物,各种药物和生物化学或基因改变。

在慢性移植物抗宿主病,髓鞘脱失据报道发生在单一情况下影响视神经有或没有脊髓(奥彭肖et al。,1995年;松尾et al。,2009年;Sostaket al。,2010年)、脑白质(松尾et al。,2009年),脊髓(酒井法子et al。,2006年;松尾et al。,2009年中枢神经系统和pn(同时)或Solaroet al。,2001年)。

据我们所知,没有组织学可以从患者慢性移植物抗宿主病的中枢神经系统脱髓鞘。某些情况下与主要脉管炎另外显示零星的焦点在白质脱髓鞘和小胶质激活(Padovanet al。,1999年;Sostaket al。,2010年)。组织病理学的最近的一份报告中发现的多发性硬化症患者有同种异体HSCT co-incidental造血的恶性肿瘤,陆et al。(2010)惊讶地发现弥漫性浸润CD3的增加⁺和CD8⁺细胞毒性T细胞和CD68⁺小胶质细胞/巨噬细胞在控制同种异体HSCT的大脑以及多发性硬化症的大脑。不过,没有迹象显示髓鞘脱失单式硬化大脑或其他组织损伤。

通常,髓鞘脱失在慢性移植物抗宿主病需要类似复发缓和多发性硬化(奥彭肖et al。,1995年;Solaroet al。,2001年;酒井法子et al。,2006年;松尾et al。,2009年)。的诊断是基于示范与钆增强中枢神经系统白质病变活动性疾病和炎症期间CSF与一个或多个以下发现:轻度脑脊液细胞增多,轻微的蛋白高度,免疫球蛋白G高程和寡克隆乐队。登记诱发电位(视觉、感觉、声学)和经颅磁刺激能帮助验证中枢神经传导减慢,脱髓鞘的标志。脑活检通常是没有必要的,因为在类固醇治疗症状迅速改善,进一步支持诊断中枢神经系统脱髓鞘。

区别慢性GVHD-related中枢神经系统脱髓鞘与其他免疫介导性脱髓鞘疾病,如多发性硬化症或急性播散性脑脊髓炎的临床研究结果可能是不可能的。因此,诊断应考虑只有当额外的全身性慢性移植物抗宿主病存在的迹象。如果复发性视神经炎和脊髓病是唯一发现,视neuromyelitis调查应考虑作为鉴别诊断的血清anti-aquaporin-4抗体。

儿童中枢神经系统的慢性移植物抗宿主病的诊断有或没有髓鞘脱失应该更加的谨慎,因为(我)在儿童发展中中枢神经系统是特别容易受到骨髓疗法;(2)病毒感染或活化的常见病毒似乎比成人更频繁的儿科患者;和儿童(3)移植neurometabolic疾病,中枢神经系统流程可能很难区分潜在疾病的进展。

中枢神经系统脱髓鞘应该接受皮质类固醇脉冲(如静脉注射甲基强的松龙1 g的3 - 5天)(颈- 1 III-3a)胃溃疡和血栓形成预防(松尾et al。,2009年;Sostaket al。,2010年)。没有缓解,皮质类固醇脉冲可以重复(c - 2 III-3a)或血浆置换(5次)(c - 2 III-3a)应用(奥彭肖et al。,1995年;Solaroet al。,2001年)。在进步的情况下,增加免疫抑制治疗(c - 2)或利妥昔单抗(颈)可能是有益的。

免疫介导性脑炎

免疫介导性脑炎是一种异质群体的疾病,其特征是病理免疫细胞或体液因素的渗透,特别是抗体,在中枢神经系统组织,导致功能和神经缺陷。

事后的一些研究调查在慢性移植物抗宿主病免疫介导性脑炎,由血管周的特点和实质浸润的淋巴细胞,广泛激活小胶质细胞与HLA-DR表达和白质弥漫性变性(Marosiet al。,1990年;Iwasakiet al。,1993年;萨德et al。,2009年)。这样一个孤独的白质病变,CD4细胞的渗透⁺T细胞供体来源被发现(Kambleet al。,2007年)。周血管和细胞毒性CD8的实质浸润⁺T细胞是另外两个病人(所示Kambleet al。,2007年;萨德et al。,2009年)。

临床表现包括脑病,如改变的意识水平的迹象,神经缺陷,局部神经赤字和癫痫发作(Marosiet al。,1990年;Iwasakiet al。,1993年;Shorttet al。,2006年;萨德et al。,2009年)。MRI显示弥漫性或焦白质异常和CSF炎症的迹象的几例(Shorttet al。,2006年;Kambleet al。,2007年;萨德et al。,2009年)。治疗已经报道了只有三个病人,接近完成对皮质类固醇脉冲响应(颈- 1 III-3a)在两个(Shorttet al。,2006年;Kambleet al。,2007年;萨德et al。,2009年)。

显然,机会性感染应排除CSF细胞计数的基础上,血清学,文化和聚合酶链反应对病毒、细菌或真菌的DNA。常见的感染包括单纯疱疹病毒、水痘带状疱疹病毒、巨细胞病毒、人类疱疹病毒6,巴尔病毒,JC病毒,弓形虫病。长期抗病毒预防,防止单纯疱疹病毒和水痘带状疱疹病毒感染患者应考虑慢性移植物抗宿主病在免疫抑制药物,和至少post-exposition治疗应(Gea-Banacloche Boeckh, 2009)。eb病毒相关移植后淋巴增殖性疾病可能会显示类似的临床和影像特征的慢性移植物抗宿主病中枢神经系统可以区分和组织学,通常显示的B细胞渗透与eb病毒感染(Novoa-Takaraet al。,2005年)。不同的神经综合症组成的顺行性遗忘,抗利尿激素分泌不当和脑电图异常,和称为移植后急性边缘脑炎,一直在观察一些人类疱疹病毒6激活患者CSF (斯利et al。,2007年)。有时,当临床表现和MRI是高度怀疑感染,但血清学和聚合酶链反应CSF仍负,病变的活检是必需的。这特别适用于慢性真菌和病毒感染,如渐进多焦点的脑白质病(Kharfan-Dabajaet al。,2007年)。最后,复发的肿瘤活检过程应考虑和排除。

结论

神经系统表现的慢性移植物抗宿主病是罕见的,尤其是在儿科病人,但可以在疾病进程产生重大影响,同种异体HSCT后生存。神经系统并发症的早期识别是高度重要的适当的治疗和避免潜在的威胁生命的事件。

考虑慢性移植物抗宿主病的鉴别诊断复杂的神经症状,建议安排一位有经验的神经学家。此外,它可能是有益的对于高风险患者,定义为那些存在神经紊乱,强烈的毒害神经的治疗如鞘内化疗之前,辐照的中枢神经系统,和障碍等神经毒性的风险增加长期的糖尿病患者,接受神经同种异体HSCT前评估,包括病人的历史,完整的体格检查和实验室参数(表5)。基线患者的临床和电生理测试是特别有用的多神经病来确定神经损伤的程度在同种异体HSCT和识别在疗程病理的变化模式。评估可能的中枢神经系统并发症同种异体HSCT后,基线脑MRI包括T₁/ T₂三图片,液体衰减反转恢复序列和飞行时间磁共振血管造影术也可能被考虑。这是特别重要的放射治疗之前,患者局部化疗CSF或历史的传染性中枢神经系统并发症。脑成像之前同种异体HSCT有助于定义是否慢性移植物抗宿主病的中枢神经系统是一个真正的实体。

以确保最佳的神经慢性GVHD-related疾病,患者血液学学者之间的密切合作,放射科医生,神经病学家、神经生理学和物理治疗师是很重要的。此外,还需要更多的努力研究病理生理学和神经系统并发症的危险因素慢性移植物抗宿主病。

资金

卡雷拉斯基金会项目支持的会议是“能力中心GVHD雷根斯堡”。

确认

作者要感谢所有参与cGVHD会议中心包括参与者的移植中心在奥格斯堡,巴塞尔,柏林、科隆、德累斯顿,杜塞尔多夫,埃朗根,埃森,弗莱堡,格赖夫斯瓦尔德,汉堡,汉诺威,海德堡,耶拿,基尔,莱比锡,林茨,美因茨,明斯特,慕尼黑,南特,纽伦堡,奥尔登堡,巴黎,雷根斯堡,罗斯托克图宾根,乌尔姆,维也纳、威斯巴登和维尔茨堡。

缩写

缩写
• GBS

  格林-巴利综合征

• 移植物抗宿主病

  移植物抗宿主病

• HSCT

  造血干细胞移植

• 国内流离失所者

  炎性脱髓鞘多神经根神经病

• pn

  周围神经系统

引用