不同网络连接行为变异的变化额颞叶痴呆和阿尔茨海默氏症

文摘

静息状态或内在连接网络功能性磁共振成像提供了一种新工具大规模神经网络映射功能和功能障碍。最近,我们表明,行为变异额颞叶痴呆和阿尔茨海默病导致萎缩在两个主要的网络,一个前“突出网络”(在额颞叶痴呆行为变体萎缩)和后“默认模式网络”(阿尔茨海默病萎缩)。这些网络表现出的反关联与相互关系健康的大脑。两种疾病也特性发散symptom-deficit概要,破坏行为变异额颞叶痴呆的社会性函数和保存或提高视觉空间的技巧,和阿尔茨海默氏症显示反模式。我们假设这些疾病造成反对在突出网络连通性影响(破坏行为变异额颞叶痴呆但增强在阿尔茨海默病)和默认模式网络(中断在阿尔茨海默病但增强行为变异额颞叶痴呆)。任务状态功能性磁共振成像,我们测试这些想法行为变异额颞叶痴呆、阿尔茨海默病和健康的年龄组(n= 12 /组),利用独立分量分析生成组级别的网络形成了鲜明对比。正如预测的那样,行为变异额颞叶痴呆衰减显著网络连接,尤其是在frontoinsular,扣带皮层、纹状体、丘脑和脑干节点,但增强在默认模式网络连通性。相比之下,阿尔茨海默病减少默认模式网络连接后海马,内侧cingulo-parieto-occipital地区和中缝背核,但强化突出网络连接。特定区域的连接中断在每个目标网络预测中的内在连接增强互惠网络。额颞叶痴呆行为变种,临床严重程度与损失的frontoinsular突出网络连接和二顶的默认模式网络连接增强。基于这些结果,我们探讨是否显著的组合索引网络和默认模式网络连接可能区分三组。线性判别分析临床分类精度达到92%,其中包括100%的分离行为变异额颞叶痴呆和阿尔茨海默氏症。病人的临床诊断是由分子成像、遗传学、分离或病理显示,100%使用这种方法,包括四个诊断模棱两可的“测试”病人不习惯训练算法。总的来说,这些发现表明,行为变异额颞叶痴呆和阿尔茨海默病导致的网络连接模式,符合互惠网络交互和力量和赤字概要文件的两个障碍。进一步发展,内在连接网络签名可以提供简单,便宜,而且非侵入性痴呆的鉴别诊断和疾病监测的生物标志物。

介绍

神经退行性疾病大规模分布式网络中的特定神经元数量目标。在疾病的早期阶段,有针对性突触损失,神经突收缩,神经元和神经胶质过多症先于损失(布朗et al。,1995年)引起的神经系统功能障碍和症状可能预测MRI-detectable萎缩。静止状态或内在连接网络(ICN)功能性磁共振成像(fMRI)提供了一种新型的工具与检测疾病的潜在网络改变脑萎缩之前已经出现。此外,由于认知和行为功能依赖于大规模的网络交互(Mesulam,1998年),ICN fMRI可能阐明疾病病理生理学的基本方面。ICN技术地图暂时同步,空间分布的,自发的低频(< 0.08赫兹)血氧等级相关信号波动静止,或者更准确地说,在任务状态设置(福克斯瑞克,2007年)。迄今为止,ICN功能磁共振成像已经被用于表正常的人类和猴子大脑皮层网络架构(格雷丘斯et al。,2003年;贝克曼et al。,2005年;福克斯et al。,2005年;萨尔瓦多et al。,2005年;Damoiseauxet al。,2006年;斯利et al。,2007年b;文森特et al。,2007年),预测人类行为和认知的个体差异(芬et al。,2006年;斯利et al。,2007年b;Di马蒂诺et al。,2009年b),并确认空间萎缩模式在五个不同的神经变性症状镜正常人类icn(斯利et al。,2009年)。直接测试病人,ICN分析检测可预测的连接性减少老年痴呆症(格雷丘斯et al。,2004年;Romboutset al。,2005年;他et al。,2007年;Supekaret al。,2008年;弗莱et al。,2009年),有前驱症状的老年痴呆症(Romboutset al。,2005年;Sorget al。,2007年),无症状的个体患阿尔茨海默氏症的风险(Filippiniet al。,2009年)、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(穆罕默迪et al。,2009年)和帕金森病(Helmichet al。,2009年;吴et al。,2009年);但这种技术尚未应用于任何额颞叶痴呆综合症患者或用于不同疾病区分开来。

行为变异额颞叶痴呆(bvFTD)和阿尔茨海默氏症、痴呆患者中两个最常见的原因不到65岁(Ratnavalliet al。,2002年),提供健壮的概念框架为探索ICN fMRI应用神经退行性疾病。早期bvFTD扰乱了复杂的社会情感功能依赖于前peri-allocortical结构,包括前扣带皮层和frontoinsula,杏仁核和纹状体(罗森et al。,2002年;Broeet al。,2003年;Boccardiet al。,2005年;斯利et al。,2008年一个)。这些地区构成大规模ICN在健康受试者,我们称为“突出网络”由于其一致的激活,以应对情感重要的内部和外部刺激(斯利et al。,2007年b)。值得注意的是,虽然这前网络退化,生存乃至发展后皮质功能,有时与紧急视觉创造力(米勒et al。,1998年;斯利et al。,2008年b)。相比之下,阿尔茨海默病通常保存的社会性功能,破坏后hippocampal-cingulo-temporal-parietal网络,通常称为“默认模式网络”(静)(Raichleet al。,2001年;格雷丘斯et al。,2003年;Buckneret al。,2005年;斯利et al。,2009年)。DMN-specific功能继续引起争论,但该系统的元素,尤其是后皮质节点,参与情景记忆(Zyssetet al。,2002年;Buckneret al。,2005年)和视觉空间的图像(Cavanna特林布尔,2006年);在阿尔茨海默病早期功能丧失。正如bvFTD和阿尔茨海默氏症显示反对临床的优点和缺点,突出网络和静anticorrelated ICN时间序列(格雷丘斯et al。,2003年;福克斯et al。,2005年;Fransson,2005年;斯利et al。,2007年b),这表明这两个神经系统之间的相互关系。这丰富的临床和神经影像背景让我们假设(详细在斯利et al。,2007年一个),bvFTD和阿尔茨海默病将产生相反的影响突出网络和静。

在这项研究中,我们使用任务状态ICN fMRI演示bvFTD发散效应和阿尔茨海默病的核心神经网络动力学。结果为这些疾病的病理生理学提供新的见解和突出的潜力ICN映射提供临床上有用的神经退行性疾病生物标志物。

材料和方法

图1提供一个示意图总结研究设计和激励的假设。

主题

所有科目(或他们的代理人)提供知情同意根据赫尔辛基宣言和机构审查委员会批准的程序都在加州大学旧金山分校和斯坦福大学。患者通过UCSF记忆和衰老中心,所有接受了全面的神经,神经心理学和功能评估。最终诊断是呈现多学科共识会议上,正如前面详细(罗森et al。,2002年)。被认为是包容,病人被要求满足发表研究标准,这对可能不包括神经影像学特征,阿尔茨海默氏症(McKhann称et al。,1984年)和bvFTD(尼瑞et al。,1998年90天内),核磁共振成像扫描。此外,患者需要(i)临床痴呆评定细微精神状态检查(CDR)和分数在180天内获得的扫描和(2)没有明显的血管或其他结构性病变MRI。最后,因为ICN的脑功能磁共振成像提供了一个索引可能部分取决于的意识水平(基维涅米et al。,2005年),患者需要容忍扫描会话没有镇静。这些需求放缓bvFTD招生由于行为性质的综合症。扫描开始斯坦福大学但转移,由于调度困难,旧金山退伍军人医疗中心(SFVAMC),接近主要的临床研究网站(UCSF)。因此,我们结合病人扫描两个站点,每组五个扫描在斯坦福大学和七个每组扫描12 SFVAMC达到我们的目标招生科目每组。患者入选标准会议进行扫描,因为他们成为可用。BvFTD是最后一批到达目标fMRI报名(n= 12)。在这一点上,12个阿尔茨海默氏症患者(15)和12名健康对照组(17)被挑选匹配,尽可能,bvFTD组在年龄、性别、教育和手性(表1)。健康受试者被要求的CDR总分0,28或更高的细微精神状态检查,没有明显的神经系统疾病史或核磁共振结构病理,没有神经精神药物和认知正常的180天内的共识诊断扫描。成像时,三例阿尔茨海默氏症患者多奈哌齐,和其中一个还服用安非他酮。两个bvFTD患者服用氟西汀,其中一位还服用利培酮。两个bvFTD患者多奈哌齐,其中一个还在度洛西汀。没有其他科目了神经的药物。药物的变化(例如,多奈哌齐开始在阿尔茨海默氏症或中止bvFTD)经常发生后成像在临床共识会议上。因为每组不同药物配置文件和完整的混杂的药物临床状态(病人与控制),我们选不模型药物的地位在我们的分析。

因为临床综合征的诊断会导致预测错误关于潜在的组织病理学,我们收集所有可用的支持病人在本系列生物数据。这些支持数据没有用于主题选择,但可供患者选择的子集根据上述程序。三bvFTD患者共病运动神经元疾病,强烈支持一个潜在的诊断额颞叶与transactivation响应元素大叶性变性DNA结合蛋白43 kDa (TDP-43)夹杂物(霍奇et al。,2004年)。其中一个病人死亡,显示与TDP-43额颞叶大叶性变性,2型,尸检(Sampathuet al。,2006年)。另一个病人bvFTD(没有运动神经元病)后来死于晚期疾病,但没有进行尸检。阿尔茨海默氏症患者都生活在写作的时间。bvFTD患者筛查突变致病基因根据病人的愿望,临床怀疑这些化验和可用性的评估。一个病人bvFTD发现港口progranulin的突变基因。没有其他致病突变被确定在9 bvFTD检测progranulin患者或患者四个bvFTD检测微管相关蛋白突变。36个学科,9 (4 bvFTD, 5与阿尔茨海默病)进行PET成像amyloid-β配体匹兹堡化合物B(加以遵循以前的方法(Rabinoviciet al。,2007年一个)。所有五个阿尔茨海默氏症患者分为“PIB-positive”,和所有四个bvFTD列为“PIB-negative”基于视觉对临床诊断(Rabinovici评级不清楚et al。,2007年一个),这些分类被证实使用量化阈值PIB-positivity经验来自阿尔茨海默氏症患者的对比和控制(Aizensteinet al。,2008年)。

图像采集

结构成像

结构五个控制的核磁共振扫描,五个阿尔茨海默病和五个bvFTD科目(斯坦福fMRI科目)获得在SFVAMC 1.5特斯拉的磁子视觉系统(西门子公司,Iselin NJ)使用一个标准正交线圈如前所述(斯利et al。,2008年一个)。简单,体积磁化准备快速梯度回波(MPRAGE) MRI(重复时间/回波时间/反转时间= 10/4/300 ms)序列被用来获得T₁三的整个大脑形象(15°翻转角度,154个冠状切片,矩阵规模256×256,1.0×1.0毫米²平面分辨率1.5毫米板厚度)。剩余结构的核磁共振扫描控制,7个阿尔茨海默氏症和七bvFTD科目(SFVAMC fMRI实验对象)上获得力量MedSpec 4.0特斯拉全身MRI系统。体积MPRAGE MRI(重复时间/回波时间= 2300/3.37 ms)序列使用(7°翻转角度,176矢状切片,矩阵规模256×256,1.0×1.0毫米²平面分辨率板厚度1.0毫米)。

功能成像

功能性核磁共振扫描15科目(斯坦福fMRI)是斯坦福大学进行。图像获得在3特斯拉通用标记激发扫描仪(美国通用电气医疗系统、密尔沃基、WI)使用一个标准的通用电气整个头部线圈。28轴向片(4毫米厚,1毫米跳过)平行于平面连接前和后连合和覆盖整个大脑成像使用T₂*三螺旋脉冲梯度回波序列(重复时间/回波时间= 2000/30 ms;80°翻转角度和交错)。视野是200×200毫米²矩阵大小为64×64,收益率3.125毫米的平面各向同性空间分辨率。减少模糊和信号损失引起的尺度,一个自动化的高阶匀场方法基于螺旋收购之前收购fMRI扫描(金et al。,2000年)。所有的受试者都接受6分钟任务状态fMRI扫描指示只有保持清醒后,双眼紧闭。功能性核磁共振扫描剩余的21个学科(SFVAMC fMRI)是在力量上的SFVAMC MedSpec 4.0特斯拉全身MRI系统。总共32轴向片(3.5毫米厚)平行于平面的连接前和后连合和覆盖整个大脑成像使用T₂*三螺旋脉冲梯度回波序列(重复时间/回波时间= 2500/30 ms;90°翻转角度和交叉切片)。视野是225×225毫米²矩阵大小为64×64,产生的各向同性平面空间分辨率3.52毫米。所有的受试者都接受一个7.5分钟任务状态fMRI扫描指示只有保持清醒后,双眼紧闭。

平衡每组为扫描仪的站点允许我们结合学科跨站点内每组同时最小化扫描仪干扰。此外,先前的研究表明,网站不扮演重要角色在解释方差在大型基于任务的功能磁共振成像数据集相比,个体差异(萨顿et al。,2008年)。尽管如此,尤其是因为我们两个扫描仪是不同领域的优势,我们进入扫描网站作为一个讨厌的协变量分析。类似的方法独立分量分析(ICA)的合并,网络分析的功能磁共振成像任务数据跨多个扫描仪和磁场强度(金已报告et al。,2009年)。

图像处理和分析

结构成像

获得灰质组织概率地图萎缩校正功能成像分析,T₁三核磁共振图像进行了优化分布形态测量学协议(好et al。,2001年使用统计参数Mapping-5) (http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/)。首先,一些具体模板创建和组织先验最小化空间标准化和分割错误。这种方法有助于识别组患者神经退行性疾病(Senjem差异et al。,2005年)。所有科目(n= 36)被用来创建模板,和自定义图像的每一个主题都是由应用仿射和变形参数从正常化灰质图像,在本地空间分割,自定义模板。调制是由体素值乘以雅可比矩阵决定因素来自空间归一化步骤,以及由此产生的灰质地图与10毫米各向同性高斯平滑的内核。

功能成像

预处理和ICN推导

在丢弃前六帧,以便磁场稳定,功能图像重新unwarped,把时间分割纠正、规范化和高斯平滑在半峰4毫米宽屏内核使用SPM5 (http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/)。标准化是由计算均值T之间的变形参数₂*图片和蒙特利尔神经学研究所回波平面成像模板,并将它们应用到序列中的所有图像。随后,这些照片是在体素re-sampled 2毫米大小³。

预处理后,我们使用空间概率ICA分离ICN地图后以前的方法(贝克曼和史密斯,2004年)。ICA分解时间的整个大脑卷(4 d图像)从一个话题转到独立的时空组件和持续识别低频ICN模式从数据获得在不同空间和时间分辨率(Damoiseauxet al。,2006年)。预处理图像连接到4 d文件和进入目前4.0旋律ICA软件(http://www.fmrib.ox.ac.uk/fsl/index.html)。我们允许程序自动确定每个数据集的维度,包括组件的数量。在我们36,ICA提取平均46.3组件(28-60范围;SD 8.5)。在删除所有组件中高频信号(> 0.1赫兹)构成了50%或更多的权力傅里叶光谱,平均31.9组件(14-48范围;SD 8.1)仍然存在。接下来,我们使用一个自动化的模板匹配过程来获得显著的科目的最佳ICN地图网络和静(斯利et al。,2007年b,2009年)。拟合优度计算通过比较每个组件从每个主题的关键组ICA的地图突出网络和静由15名健康的年轻学科(年龄19-40;平均年龄26.5岁;九个雌性,右撇子)从一个单独的数据集。细节关于这个数据集和相应组ICA地图出版之前(傻瓜et al。,2009年)。这些ICN模板阈值z -得分≥4.0是一致的视觉与icn Damoiseaux出版的et al。(2006年)。一个小修改以前的拟合优度方法(斯利et al。,2007年b,2009年)是包括模板匹配,与拟合优度分数乘法计算(i)平均水平z分数区别压下降在模板和模板外压下降;和(2)的百分比的差异正的z分内外压模板。这种拟合优度算法证明了更不容易遭受inter-subject可变性在形状、大小、位置和每个ICN强度。在选定的ICA组件,每个体素的z分数代表体元的时间序列的程度与时间序列的整体组件。因此,在每个体素显著组差异反映焦点连接减少或增强相对于整体ICN有关。

集团ICN强度的差异

随机效应分析使用每个主题的最佳组件图像和一个完整的阶乘的设计中实现SPM5 (图1)。两个示例t测试被用于生成组不同地图在控制中,阿尔茨海默氏症和bvFTD,扫描仪网站进入混杂协变量。

确定观察组差异造成潜在的灰质萎缩,我们重新分析对比后添加voxel-wise灰质概率地图作为协变量和扫描仪网站混淆使用生物参数映射工具箱(Casanova协变量et al。,2007年)。灰质概率地图来自分布形态测量学注册相同的标准图像空间功能图像和被re-sampled平衡体素的大小和图像尺寸在功能和结构数据。

进一步评估是否以及如何观察组ICN差异相关的潜在的灰质萎缩,我们计算voxel-wise灰质强度之间的相关性为每个网络地图和ICN地图的12 bvFTD和12阿尔茨海默氏症,与扫描仪网站进入混杂协变量,使用生物参数映射工具箱(卡萨诺瓦et al。,2007年)。

ICN连接中断和之间的相关性增强

基于anticorrelated突出网络和静(格雷丘斯之间的关系et al。,2003年;格雷丘斯和梅农2004年;福克斯et al。,2005年;斯利et al。,2007年一个),我们进一步探讨是否确定疾病相关连接增强可能与特定的地区减少ICN强度在哪个网络(突出网络或静并没有提高。为此,我们首先生成3毫米半径球形感兴趣的区域集中在最重要的山峰的连通性增强组对比结果所示图2A和B(第二行):左角回(-46、-66、34)在静息bvFTD >控制对比(定心峰值转载图4)和右pregenual前扣带皮层(12,32岁,30)突出网络阿尔茨海默病>控制对比(定心峰值转载图4B)。然后,我们平均ICA提取组件z分数在静息左角回的所有bvFTD和对照组和进入这些意思z分数不感兴趣的voxel-wise突出网络关联分析对所有24个主题,与扫描仪网站进入了讨厌的协变量,寻求区域左角回表现出显著的负相关。因为生物参数映射工具箱不是专为这种相关性分析,我们生成的atrophy-corrected结果重复这些分析后将每个主题的ICN voxel-by-voxel基础上地图的灰质地图(松田et al。,2002年)。对于阿尔茨海默病,我们进行了并行分析,使用相同的设计骨架只是详细,而是寻求特定的静连接减少与放大突出网络对pregenual前扣带皮层连接在阿尔茨海默病>控件。

ICN bvFTD临床严重程度的相关性

临床严重程度评估使用CDR规模、笔盒得分(CDR-SB)。我们选择了CDR-SB全球功能障碍的措施,因为它代表一个验证提供了一个相对连续变量,证明了敏感疾病阶段bvFTD(罗森et al。,2004年;斯利,2008年)。Voxel-wise回归分析进行识别区域的每个网络与CDR-SB内在连接。BvFTD和阿尔茨海默病是单独评估。我们预测,bvFTD地区显著恶化网络连接与增加CDR-SB,但我们也检测显著相关性(正面或负面)静的连通性和CDR-SB之间。为阿尔茨海默病进行了类似的分析,指出尽管我们有限的CDR-SB阿尔茨海默病组的动态范围的可能性会减少识别重要的相关性。CDR-SB进入利益作为协变量,扫描仪网站进入视为公害协变量。检查是否确定ICN相关性CDR-SB被解释为灰质萎缩,我们每个主题ICN地图除以他们全脑灰质地图voxel-by-voxel基础上,重复同样的分析。评估ICN连接性之间线性关系的强度和临床严重程度,我们进一步进行线性回归CDR-SB和cluster-wise之间的意思z在bvFTD成绩确定。

网络的线性判别分析总结分数

因为我们主要分析证实bvFTD和阿尔茨海默病特性不同的影响突出网络和静,我们质疑总结分数将icn可能更好的区分bvFTD和阿尔茨海默氏症和每个病人组与健康对照组。探索这种可能性,我们生成一个突出网络-静息的索引使用四个步骤的过程。首先,识别最歧视的地区在这个数据集,我们一起分析执行组级别ICN对比识别区域重大bvFTD <控制和阿尔茨海默病>控制的突出网络和阿尔茨海默氏症<控制和bvFTD >控制静。第二,我们生成的3毫米半径球形感兴趣的区域集中在这些山峰中标识突出网络区域(14)和静(8地区)联合分析。第三,我们提取的意思z分数为所有感兴趣的地区从受试者的突出网络和静最佳ICA组件。最后,每个主题的突出网络-静息指数计算了平均超过所有地区的每个ICN兴趣,减去静平均从突出网络平均和正常化值在所有科目。

三级(控制,bvFTD和阿尔茨海默病)分类使用线性判别分析进行突出-静息指数分析交叉验证。我们使用36个单一科目的分数从每个分类的验证数据,和剩下的35科目的训练数据推导线性判别模型。这个过程被重复迭代,每个主题使用一次,验证数据,和整体分类性能计算基于36个专业分类的结果。

一些患者早期痴呆发病的年龄现在与临床特征之间的典型的bvFTD下降和阿尔茨海默氏症,导致诊断的不确定性。开始评估ICN-based分类可能表现在这种背景下,我们搜索我们的数据库(i)患者符合临床诊断研究标准bvFTD和阿尔茨海默病;(2)经历了一个ICN fMRI扫描;和(3)病理学,一个已知的致病突变或PIB-PET结果。四个这样的病人,他们没有积极的加以扫描和其他支持数据(表1)。这些受试者的ICN fMRI采集参数相同的两个(一个斯坦福大学,一个SFVAMC)和特色略长时间重复两个科目(SFVAMC)获得更完整的大脑覆盖率。执行所有预处理后,ICA和组件选择步骤相同的36个科目用来训练我们的三级分类算法,我们测试了该算法在四PIB-positive bvFTD与阿尔茨海默氏症。

统计阈值的图像分析

统一统计图像的阈值是用于所有主要战略分析,包括组级别ICN对比,ICN连接中断和互惠ICN增强之间的相关性,以及ICN临床严重程度相关性。这些分析(未修正的萎缩和纠正),我们认为重要的集群使用一个联合概率阈值高度和范围P< 0.05,在整个大脑层面(Poline纠正et al。,1997年)。统计地图被蒙面明确有关ICN binarizing三组平均ICN高度阈值P< 0.001(未修正的)和包括皮层下和脑干结构(无论加入三组平均ICN地图),以避免丢失焦点效应在这些更细粒度的解剖区域。的P< 0.001面具阈值选择限制慷慨的搜索量组ICN对比地区组成相关ICN不包括地区其他相邻ICN组成。”补充结果“关于ICN连接和灰质萎缩之间的相关性采用同一阈值过程。

单一学科ICN分数派生通过结合分析来识别group-discriminating突出网络和静地区第一。对于这些结合分析,我们应用一个自由高度的阈值P< 0.05未修正的,蒙面明确有关ICN binarizing体素与积极z在三组平均分数ICN地图。这更加自由的阈值而不是验证一个特定假设来确定纳入ICN多个识别区域的分数。

自动解剖标签工具箱是用来识别感兴趣的区域的灰质像素点数量(Tzourio-Mazoyeret al。,2002年)。用于显示目的,所有统计地图覆盖在T₁三模板使用MRIcron(蒙特利尔神经学研究所http://www.sph.sc.edu/comd/rorden/mricron/)。

统计分析

组织措施的差异显示在表1评估使用社会科学统计软件包(SPSS v.17.0),采用方差分析(方差分析)或χ²适当的测试。所有在SPSS分析被认为是重要的价值观P≤0.05。比较歧视ICN总结分数的价值标准的临床措施外,我们还进行了并行分类分析八个最歧视神经心理的措施,这些都进行三组,至少有一个显著的两两组差异(表1)。三级线性判别分析使用分析交叉验证进行这些学科为谁所有可用歧视措施(7健康对照组,10阿尔茨海默病主题和12 bvFTD)。我们也反复ICN-based分类分析在这些相同的29日主题。

结果

BvFTD和阿尔茨海默病特性不同的突出网络,静的连通性变化

BvFTD和阿尔茨海默病与赤字和力量对比配置文件和目标网络采用已知的anticorrelated关系健康的大脑(斯利et al。,2007年一个)。因此,我们质疑这些疾病将显示反对减少模式,强调内在连接在其签名大规模网络(斯利et al。,2009年)。组级别显著网络和静对比(图2和补充表1和2)减少显示连接和增强模式与我们的假设一致。患者与健康对照组相比,bvFTD出现在右frontoinsula皮质显著减少网络连接,左背侧前岛叶、右颞极和双边mid-cingulate皮质(图2一个和补充表1)。引人注目的是,患者bvFTD进一步显示广泛的皮层下突出网络连接中断,边缘和脑干结构(详细图3),包括伏隔核和腹侧striatopallidum丘脑(parafasicular附近,近中心和腹侧mediodorsal双边核),habenular复杂,下丘脑,基底外侧杏仁核和前海马体,黑质/腹侧被盖区,parabrachial和桥的髓核区域。患者在静息,然而,bvFTD显示,左角回(增加连接图2B和补充表2)。相反,阿尔茨海默氏症患者显示减少静连接控制相比,在左retrosplenial皮层/舌回、左后海马、左楔片和中脑被盖,附近的中缝背核(图2B),但显著增加网络连接与控制两国前扣带皮层和左腹侧纹状体(图2A)。相比,bvFTD和阿尔茨海默氏症患者显示相似但更广泛的差异比在每个病人组和控制之间的对比。即bvFTD显示显著显著减少网络连接与阿尔茨海默病相比,而在阿尔茨海默病静bvFTD相比明显断开连接,特别是在内侧和外侧顶叶区域。至关重要的是,在没有地区bvFTD显示患者相比显著增加网络连接与阿尔茨海默氏症或控件(补充表1)。同样,在阿尔茨海默氏症患者,没有区域显示增加静连接控制相比,只有背尾状显示增加静连接bvFTD患者相比补充表2)。这些发现表明以下对称模式:突出网络= bvFTD <控制<阿尔茨海默病和静=阿尔茨海默氏症<控制< bvFTD,支持“互惠网络”模型来解释不同的临床和网络这两个功能障碍(斯利et al。,2007年一个)。

尽管观察ICN增强(bvFTD在静息和阿尔茨海默氏症突出网络),我们发现重叠焦中脑、上丘脑的削减和丘脑连接在每个病人组与健康对照组的网络显示皮层连接增强集团(图2A和B,底下一行)。更具体地说,在突出网络阿尔茨海默氏症显示减少后下丘脑和背侧中脑/周围灰质。同样,在静息bvFTD显示连接中断mibrain芽鳞,habenular复杂,顶盖/周围灰质背内侧丘脑和下丘脑。

萎缩后校正,大部分地区仍显著突出网络对比(补充表1和补充图1)。静对比,发现所有区域仍显著萎缩后校正(补充表2和补充图1)。探讨进一步灰质体积和ICN连通性之间的关系,我们建立了相关的地图这两个措施在所有24例和比较这些地图区域的连通性下降萎缩影响校正(补充材料和补充图1)。

ICN增强与互惠网络中的特定连接中断

互惠的网络模型预测,ICN增强另一网络可能与特定的中断(互惠)网络。为了测试这个想法,我们寻求卓越网络区域,在bvFTD和控制,其连接强度相关的反向连接在左角回,bvFTD静地区显示增强的连接(图2B)。中突出显示图4静,左角回连接呈负相关显著的网络连接在正确的frontoinsula /壳(峰值= 56 0 8;t= 3.36;集群大小= 337),前mid-cingulate皮层(−12峰= 6日,54;t= 3.78;集群大小= 650)和双边背桥的地区附近的parabrachial核(−−峰值=−8日28日42;t= 3.81;集群大小= 364)。同样的,图4B显示pregenual前扣带皮层,突出网络地区提高阿尔茨海默病(图2),负相关,在阿尔茨海默氏症和控制,与地区整个静息,包括腹侧内侧前额叶皮层(= 4,64年达到峰值,4;t= 4.57;集群大小= 1418),楔前叶/后扣带皮层/楔片(74−峰值=−16日,20;t =4.23;集群大小= 2257),左颞中回(峰值60 =−−18,−20;t= 4.04;集群大小= 342)和右颞中回(= 60,峰值−22日−30;t =3.53;集群大小= 284)。的散点图图4说明病人和对照组的相对贡献每个互惠网络关系。总的来说,这些发现表明,在每个特定的连接中断网络可能会加强在互惠的网络连通性。

突出网络中断和静增强与bvFTD的临床严重程度有关

有了显著的网络连接中断,静的连通性增强bvFTD,我们在每个网络寻求这些地区显著萎缩校正后与bvFTD临床严重程度相关。见图5,CDR-SB与选择性减少连接正确的frontoinsula(峰值= 46岁,20日−2;t= 6.50;集群大小= 712)。相比之下,临床严重程度与静连接显示正相关,包括左角回(峰值=(68年−−58,22;t= 3.96;集群大小= 313),角形脑回(峰值= 50−48 12;t= 4.82;集群大小= 287),腹侧内侧前额叶皮层(峰值= 8,58岁,12;t= 9.49;集群大小= 720)和右壁内的沟(峰值= 30,76−30;t= 5.41;集群大小= 173)(图5B)。r平方系数对CDR-SB是从原始的意思是cluster-wise ICN计算的z分数,atrophy-corrected模型中定义的(图5)。在相反的方向,没有地区静bvFTD临床严重程度呈负相关,且只有一个地区突出网络与临床严重程度呈正相关,但大多数集群根植于深厚的subfrontal白质。CDR-SB之间没有相关性和突出网络或静连接在阿尔茨海默病,发现最有可能由于这组CDR-SB动态范围有限。

三级分类控制,基于内在连接bvFTD和阿尔茨海默氏症

评估潜在的ICN映射区分控制,bvFTD患者和阿尔茨海默氏症的患者,我们确定最group-discriminating地区数据集对于每个ICN(为每个网络上市补充表2)和相应派生的每个主题的突出网络得分,静分数,和总指数显著网络-静的连通性。分组的散点图(图6)透露,结合突出网络和静中分数达到最佳分离三组和100%分离bvFTD和阿尔茨海默氏症。三级分类的线性判别分析的基础上,结合突出网络-静息指数证实了该技术的效用。表2总结了分类分析交叉验证的结果。ICN分析实现了92%的总三级分类的准确性,以及优秀的敏感性和特异性bvFTD和阿尔茨海默氏症。

神经病理学评估仍为痴呆诊断生物标记发展理想的黄金标准。新型生物标志物如ICN映射,然而,必须经常进行评估没有神经病理证实由于典型诊断和死亡之间的间隔(5 - 8年)。因此,增加体重的临床诊断作为入口准则在这项研究中,我们收集了所有支持生物数据可供本系列,包括这些数据图6。虽然未知的临床医生在诊断时,这些数据支持了临床诊断没有例外。生物支持患者传遍各自组为每个ICN分布测量。

比较突出网络的识别价值-静息评分标准临床措施,我们进一步进行三级分类分析八个最歧视神经心理措施的一个子集统一我们的主题来说,这些措施是可用的(7正常对照组,10阿尔茨海默病和12 bvFTD)。这种分类已经达到了66%的准确率。相比之下,突出网络-静息分数达到90%的准确率当用于分类相同的29个科目。

最后,我们探讨是否ICN算法可能有助于解决诊断争议bvFTD和阿尔茨海默病之间的关系。四个多域认知障碍患者和严重行为症状(表1)符合临床研究标准的障碍但显示广泛的淀粉样蛋白绑定PIB-PET成像,最符合阿尔茨海默病的病理诊断。这些病人,虽然不是用来训练ICN算法,落在阿尔茨海默病的低端突出网络-静息状态分布,远高于bvFTD范围。三四个受试者被归类为阿尔茨海默病的三级分类(并被错误地归类为一个健康的控制),但是,更重要的是,所有四个被归类为阿尔茨海默氏症在两级(bvFTD与阿尔茨海默病)分类,对应PIB-PET结果。正如阿尔茨海默氏症患者可能具有重要的行为症状,与bvFTD子集,特别是那些progranulin突变(Rohreret al。,2008年)显示高壁赤字,这可能会破坏ICN-based分类。在这项研究中,一个病人progranulin突变显示严重顶叶参与(补充图2)但仍然安全地在bvFTD ICN光谱(图6)。

讨论

我们使用任务状态ICN fMRI显示bvFTD和阿尔茨海默病导致发散,实际上反对的大规模网络连接模式。尽管先前的研究已经证明ICN中断在阿尔茨海默氏症(格雷丘斯et al。,2004年;Romboutset al。,2005年;他et al。,2007年;Sorget al。,2007年;弗莱et al。,2009年)和其他神经退行性疾病(穆罕默迪et al。,2009年;吴et al。,2009年),本研究首次应用ICN bvFTD分析,或相互比较两个神经退行性疾病。与我们的假设一致,bvFTD削弱了突出网络,分布式前ICN致力于社会情感和visceroautonomic处理(斯利et al。,2007年b;泰勒et al。,2009年),但加强连接在一个后静息参与情景记忆和视觉空间的函数(格雷丘斯et al。,2003年;Buckneret al。,2005年)。阿尔茨海默氏症,相反,显示静减少但突出网络增强。这些相互发现平行临床deficit-strength bvFTD概要和阿尔茨海默氏症(斯利et al。,2007年一个)和突出Network-DMN anti-correlation健康的大脑(格雷丘斯的关系et al。,2003年;福克斯et al。,2005年;Fransson,2005年;斯利et al。,2007年一个)。此外,特定的“断开连接”在每个disease-targeted网络预测ICN互惠网络内的增强。生活会,推进bvFTD严重性与显著减少网络连接正确的frontoinsula但增强二顶的静的连通性。焦萎缩,尤其是严重,在bvFTD强调连接减少,但voxel-wise萎缩校正方法也证实,大多数ICN组差异不能被解释为仅萎缩。探索ICN映射作为诊断生物标记,我们确定了group-discriminating ICN改变这个数据集和用于整体三组诊断分类精度达到92%和100%之间的分离bvFTD和阿尔茨海默氏症,甚至在脆弱的患者临床诊断。ICN化验的结果表明,进一步发展,可能成为转化神经科学研究的强有力的工具。

互惠网络:bvFTD和阿尔茨海默氏症引起反对ICN改变

突出网络

早期bvFTD扰乱了复杂的社会情感功能,包括自我意识情绪(Sturmet al。,2006年,2008年),心理理论。(埃斯林格表示et al。,2005年;湖et al。,2006年)、同理心(兰金et al。,2005年)和情感道德(门德斯和Shapira,2009年)。这些赤字与早期(Broe出现et al。,2003年;斯利et al。,2008年一个),(Schroeter一致et al。,2008年)和进步(Brambatiet al。,2007年突出网络附属区域内)萎缩。我们详细突出网络健康的年轻(斯利et al。,2007年b)及以上(斯利et al。,2009年)控制,部分提供一个解剖路线图bvFTD调查。在这项研究中,我们发现bvFTD突出网络连接中断,特别是在额叶和前脑岛、mid-cingulate和众多的皮层下,边缘和脑干节点与已知的解剖连接突出网络皮质地区灵长类动物(Mesulam Mufson,1982年;Ongur和价格,2000年;sap,2002年;海默•范Hoesen,2006年)。尤其是正确的frontoinsula,可以作为一个关键突出网络中心(曾经et al。,2008年),主持人主观意识通过多通道集成的上下文(颞极),享乐(伏隔核、腹侧striatopallidum) homoeostatic(杏仁核、下丘脑)和内感受器的(parabrachial核)处理流(达马西奥,2003年;克雷格,2009年一个,b)。bvFTD年初,分布显著减少网络连接可能瓦解这些复杂visceroautonomic和社会性信号,导致退化的发作和受损的社会行为。

尽管病人长处很少引用痴呆诊断线索(米勒一样重要et al。,2000年),保留社交礼仪和人际关系常常温暖让有经验的临床医生怀疑阿尔茨海默氏症的病人有轻度记忆或视觉空间的投诉。值得注意的是,我们发现阿尔茨海默病产生显著提高网络连接在前扣带皮层和腹侧纹状体与健康老年人控制。但是证据支持突出网络功能在阿尔茨海默病?通常,早期患者表现出对他人的强烈敏感度和自己的认知缺陷,热切地寻求与他们的照顾者的眼神接触,甚至晚期疾病患者保持适应非语言情感交流(格雷弗,2009年)。当出现行为方面的症状,通常涉及早期情绪敏感易怒和焦虑等(兆et al。,1996年;Benoitet al。,1999年),后者此前与高度突出网络前扣带皮层连接健康的年轻学科(斯利et al。,2007年b)。在实验设置,阿尔茨海默氏症患者显示保存敏感突出社会性线索(兰金et al。,2006年;门德斯和Shapira,2009年)和夸张的前扣带皮层反应nocioceptive刺激(科尔et al。,2006年)。前一个图理论分析不同ICN fMRI数据集显示额在阿尔茨海默氏症(Supekar内在连接增强et al。,2008年),包括提高frontostriatal连接。此外,前扣带皮层和frontoinsula脱颖而出成为唯一的区域显示灰质体积增加病理诊断阿尔茨海默病与额颞叶大叶性变性(Rabinoviciet al。,2007年b)。像阿尔茨海默氏症患者,威廉斯综合症患儿,神经发育障碍产生的一个染色体7 q11.23 microdeletion,显示高度社会性,特质焦虑和严重的顶叶visuoconstructive赤字(迈耶-林登贝格et al。,2006年),进一步支持前部社会和后部空间之间的互惠关系网络。在目前的研究中,显著提高网络连接在阿尔茨海默病与减少连接整个静,表明进步静障碍可能转变突出网络对神经过敏的反应敏感,导致与推进疾病恶化的焦虑和不安。未来的研究可以直接评估是否突出网络连通性增强解释惊人的社会性敏感性,有时候满溢的焦虑,在阿尔茨海默氏症患者。

默认模式网络

早期阿尔茨海默疾病相关的记忆缺失,导航错误,和visuoconstructive中断处理可能与特定焦中断后颞叶和顶叶电路确定在本研究中。我们进一步报告阿尔茨海默疾病减少静连接或在中缝背核,哪些项目广泛内侧颞叶和代表早期(按摩et al。,2000年),如果不是最早(格林贝格et al。,2009年),阿尔茨海默氏症的疾病相关τ神经元病理变化。这些clinicoanatomical赤字与bvFTD形成鲜明对比,通常备件(门德斯et al。,1996年),或者更少,加剧(米勒et al。,1996年,2000年;斯利et al。,2007年一个)视觉空间的兴趣和能力。在一个进步的non-fluent失语症患者和焦左额operculo-insular-striatal损坏,我们演示了增加右顶叶和颞叶灰质体积和灌注,暗示侧后皮质功能(斯利的解放et al。,2008年b)。额颞叶痴呆患者,患有自闭症的儿童,他们的社会性特征和解剖赤字类似于bvFTD (Di马蒂诺et al。,2009年一个),可能表现出优越的后皮质功能展现非凡的艺术,算术或记忆天赋(侯et al。,2000年;Treffert,2009年)。在目前的研究中,bvFTD显示左顶叶静的连通性与减少显著增加网络连接在frontoinsular,纹状体和扣带地区。

有趣的是,最近的一项研究表明不同的额颞叶痴呆和阿尔茨海默病连接结果用图理论分析静息状态的脑电图数据(de Haanet al。,2009年)。这些作者表明,而阿尔茨海默病偏离最优的“小世界”网络结构向更加随机配置,额颞叶痴呆表现出相反的趋势(可能过度)有序的结构,特别是在后α节律。尽管脑电图缺乏足够的空间分辨率询问具体解剖网络,特别是那些(如突出网络)由皮层下和深皮层结构,后皮质协方差结构较为有序的额颞叶痴呆可能代表一个电生理,在更高的时间分辨率,ICN功能磁共振成像结果。

ICN变化和疾病严重程度之间的关系

评估ICN映射是否持有承诺的疾病监测生物标志物,我们寻求区域ICN强度和bvFTD临床严重程度之间的相关性。结果提供了一个惊人的网络离解。而显著恶化网络对frontoinsula连通性预测更大的疾病严重程度,也增加了双边角形脑回(ANG)连接在静息。这些发现强调frontoinsula在锚定的中心突出网络(斯利et al。,2007年b;曾经et al。,2008年)引起,当受伤,bvFTD功能性赤字。右边frontoinsula冯Economo神经元的brain-wide浓度峰值特性,大双V层投射神经元接受早期,选择性变性bvFTD但不是在阿尔茨海默氏症(斯利et al。,2006年,2007年一个)。符合目前ICN发现,最近我们发现选择性冯Economo神经元丧失正确的(但不是左)与bvFTD frontoinsula相关临床严重程度测量CDR-SB (Kimet al。未发表的结果)。敏感,subject-level跟踪疾病的阶段代表的一个主要潜在的优势ICN fMRI结构成像,这可能太落后于临床和生物动态变化来证明用于药物开发。

ICN映射作为神经退行性疾病的诊断的生物标志物

我们结合突出网络和静连接分数分类我们三组与92%的准确率和单独的bvFTD和阿尔茨海默病根据临床诊断准确率达到了100%。这种方法需要复制在一个独立的临床病理证实临床样本数据集和验证。支持生物数据,然而,强烈支持临床诊断用于组患者在这项研究中。因为其他额颞叶痴呆症状,如语义痴呆,进步也non-fluent失语症和corticobasal综合症导致萎缩在特定icn(斯利et al。,2009年),目前的结果保证未来直接ICN调查这些障碍。

可靠的歧视的额颞叶痴呆症状与疾病修饰治疗阿尔茨海默病将成为重要出现。有些病人表现为突出的行为而且记忆和空间障碍,导致临床医生诊断bvFTD和阿尔茨海默病之间动摇。以前曾试图分离这些障碍与成像都取得了好坏参半的结果,和我们的知识没有以前的方法分离提供了100%。最近,一个复杂的灰质空间格局分析实现了100%的阿尔茨海默氏症或额颞叶痴呆的分离控制,但当应用于精度下降到84% (Davatzikos额颞叶痴呆和阿尔茨海默氏症et al。,2008年)。机器学习算法进行单光子发射计算机断层扫描图像提供了88%的准确率额颞叶痴呆和阿尔茨海默氏症(角et al。,2009年)。最大的研究中包括一个病态的黄金标准,培养et al。(2007年)与氟脱氧葡萄糖PET使用(正)诊断准确率达到90%额颞叶痴呆和阿尔茨海默氏症。在目前的研究中,典型bvFTD和阿尔茨海默氏症患者分类准确率达到了100%,和四个诊断争议PIB-positive病人不习惯训练算法分为阿尔茨海默病的方法。

ICN fMRI生物标志物可以提供几个重要优势现有functional-metabolic(正)和分子(PIB-PET)成像方法。尽管两种宠物技术都额颞叶痴呆和阿尔茨海默氏症(培养et al。,2007年;Rabinoviciet al。,2007年一个),他们仍然入侵和昂贵的,只有在选定的中心,和可重复的只经过长时间间隔由于放射性暴露问题。此外,宠物可能缺乏检测病灶边缘的空间分辨率,皮层下或脑干功能障碍和PIB-PET未能跟踪临床严重阿尔茨海默氏症患者(谢宁et al。,2009年)。相比之下,ICN功能磁共振成像提供了一个简单的、非侵入式的、廉价的技术,增加了不到10分钟的标准临床MRI扫描经常获得排除non-degenerative结构性疾病。此外,立即ICN功能磁共振成像提供了一个可重复的和treatment-responsive(詹姆斯et al。,2009年如图所示)方法,在这项研究中,证明了敏感疾病严重程度和可能有助于区分bvFTD和阿尔茨海默氏症。最后,ICN fMRI的任务状态自然可以减轻忧虑相关实现scanner-based fMRI贫困患者的工作记忆任务,冷漠或行为impersistence。毫无疑问,由于这些问题,只有一个小的基于任务的功能磁共振成像研究(Rombouts bvFTD已经发表的日期et al。,2003年)。ICN生物标记发展推进,需要进一步的信息关于如何药理条件(scan-associated镇静或持续的治疗)ICN强度的影响。

局限性和未来的发展方向

这个研究的主要局限性与样本量,扫描仪可变性和缺乏大型独立数据集测试我们探索诊断分类算法。12个每组受试者,虽然足以检测假设组差异,证明太少探索ICN强度之间的相关性和特定行为或神经心理学感兴趣的变量;我们希望在将来的研究中追求这些目标。我们占扫描仪可变性通过匹配组扫描网站,包括扫描网站作为混杂协变量分析,以前的方法(金et al。,2009年)。最大的谨慎应该适用于我们的诊断算法,这是最初的训练和测试在同一池,使它不可能对一个独立的执行以及临床样本。虽然四个诊断的准确分类具有挑战性的独立测试的病人是令人鼓舞的,未来需要更大规模的研究来描述最歧视和心肌间质胶原网络结构的可概括的指数函数和确认ICN证明可靠的主题,最近的一些研究提出的(狐狸et al。,2007年;科恩et al。,2008年;Meindlet al。,2009年;Shehzadet al。,2009年)。越来越多的先进的数据驱动的方法可以帮助研究人员对这些目标速度。

资金

国家衰老研究所(NIA授予数量K08 AG027086 W.W.S.,P01 AG19724 B.L.M.和P50 ag1657303 - 75271,R01- - - - - -一个G027859to William J. Jagust, and K23-AG031861 to G.D.R.); the National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS grant number K23NS048302 to M.D.G.); Alzheimer’s Association (grant number NIRG-07-59422 to G.D.R); and the Larry L. Hillblom Foundation (grant number 2005/2T to W.W.S.).

补充材料

补充材料可在大脑网上。

确认

作者感谢理查德·c·克劳福德凯瑟琳空谈者,Victor Laluz克里斯托弗·京和鲁道夫·沃尔特对于数据收集和存储的技术援助,William j . Jagust PIB-PET成像,公元(芽)克雷格讨论。最后,我们感谢我们的病人和他们的家庭他们的慷慨贡献研究神经退化。

引用

缩写

缩写
• bvFTD

  额颞叶痴呆行为变体

• CDR-SB

  临床痴呆评定,笔盒的分数

• 静息状态

  默认模式网络

• 功能磁共振成像

  功能性磁共振成像

• ICA

  独立分量分析

• ICN

  内在连接网络

• 加以

  匹兹堡化合物B

• SFVAMC

  旧金山退伍军人医疗中心