直接分布比较灰色物质代谢减退和萎缩在阿尔茨海默氏症

文摘

虽然大脑结构和代谢改变的模式在阿尔茨海默病精制以及它们之间的差异被强调,确切的萎缩和代谢减退之间的关系仍不清楚。在这项研究中,我们旨在提供一个直接比较的灰质萎缩和代谢减退的患者临床样本可能阿尔茨海默病,使用专门设计的形态分析方法统计比较两个成像模式。十八岁患者可能的阿尔茨海默病的严重性和15岁的健康控制进行了高分辨率的T1 MRI和静止状态¹⁸正子。核磁共振数据集使用优化VBM处理。宠物数据coregistered相应的MRI,纠正voxel-wise局部体积平均和空间规范化使用相同参数的相应的MRI体积。微分平滑应用MRI和PET数据集来平衡他们有效的平滑度和分辨率。对于每一个病人,Z分数的地图萎缩和代谢减退是由比较控制数据集,分别平均提供代谢减退的形象和萎缩,并进入voxel-by-voxel SPM分析评估的统计差异代谢减退和萎缩。代谢减退和萎缩的观察模式与以前的研究一致。然而,直接比较揭示代谢减退之间的关系在不同的地区和萎缩。因此,代谢减退明显超过萎缩在大多数改变结构,尤其是后cingulate-precuneus前额、颞低劣,海马旁,角和梭状区域。相比之下,几觉其中海马结构表现出类似程度的萎缩和代谢减退,一个概要文件,明显不同于后扣带。过度代谢减退相对萎缩表明附加hypometabolism-inducing因素的干预,如断开和淀粉样蛋白沉积,导致真正的功能实际扰动前的萎缩和可能的病理。相反,在海马体,断开过程也可能发生,相对突触补偿机制可能发生,维持神经元活动的结构性改变。

介绍

阿尔茨海默病与广泛的大脑结构和功能的改变。两个配置文件的修改已经有据可查的,一致的区域分布研究。全脑分布MRI调查指出内侧和外侧颞区域最高萎缩的网站相对于年龄控制,而颞顶地区,楔前叶,后和前扣带脑回,丘脑、尾状核和壳核显示显著但通用损失(Rombouts低et al。,2000年;男爵et al。,2001年;Frisoniet al。,2002年;好et al。,2002年;松田et al。,2002年;卡拉斯et al。,2003年)。另一方面,整个大脑分布宠物(SPECT)调查指出后cingulate-precuneus地区最早、最高的功能改变。颞皮层也显著相关,而代谢减少额地区发展后,(Minoshima仍不明显et al。,1997年;Ibanez说et al。,1998年;Herholzet al。,2002年;松田et al。,2002年;长者et al。,2003年一个;Mosconiet al。,2005年;Kawachiet al。,2006年)。结果特别不符有关海马区域,一些研究其代谢恶化(Ishii主张et al。,1996年;德·桑蒂et al。,2001年;长者et al。,2003年一个;Mosconiet al。,2005年,2006年;Mevelet al。,2007年因其相对保存(Minoshima)和其他人et al。,1997年;石井et al。,1998年;Desgrangeset al。,1998年;Ibanez说et al。,1998年;Herholzet al。,2002年;Kawachiet al。,2006年)。

这些明显的差异在大脑的萎缩和代谢减退提出两个主要问题。首先,MRI和PET发现之间的分歧关于海马体被高亮显示为一个悖论(松田et al。,2002年,Desgrangeset al。,2004年;Chetelatet al。,2006年;Mevelet al。,2007)。第二,典型的后是否在早期阿尔茨海默病协会代谢缺陷仅仅反映了组织的损失是一个长久以来的争论,已成为热自VBM研究已经证实,早期萎缩也会影响这些区域(见上图)。尽管一些研究实现宠物数据修正部分体积效应(牛皮纸)得出结论,灰质(GM)损失并没有完全解释观察到的代谢减退(Ibanez说et al。,1998年;德·桑蒂et al。,2001年;长者et al。,2003年一个;Mosconiet al。,2005年),通过校正处理有限的空间分辨率固有的宠物,但不允许量化和比较功能赤字的程度的萎缩本身。很少有研究评估结构和功能全脑改变配置文件在同一病人(De桑蒂et al。,2001年;松田et al。,2002年;石井et al。,2005年;Kawachiet al。,2006年;Mosconiet al。,2006年)。然而,这些研究表现voxel-wise定量比较代谢减退的程度和萎缩,目的是为了揭开的地区分布差异这两个进程在整个大脑。

因此,我们在这个研究目的是执行一个直接整个大脑比较通用度之间的萎缩和代谢减退voxel-by-voxel基础上在轻度阿尔茨海默氏症患者的样本,并比较两个过程在大脑区域的相对程度,为此特别设计的使用方法。这个方法需要努力,萎缩和代谢减退没有相同的单位和规范值,让他们直接比较困难。因此,我们计算,每个病人的MRI和PETZ分数地图相对于规范数据获得相同的对照组的样本,然后比较了Z分数地图两个模式之间和地区之间的利益。这允许有意义的和有效的比较萎缩和代谢减退,因为两个数据集都表达了相同的单位和分级根据相同的规模。

对象和方法

主题

十八岁的患者进行了研究,所有的右手和至少8年的教育。的研究中,没有一个病人正在或已经与特定的药物治疗,如anti-acetylcholinesterase代理。都是前瞻性地选择使用标准NINCDS-ADRDA可能阿尔茨海默病诊断标准(McKhann称et al。,1984年)。阿尔茨海默氏症的诊断可能是基于一个广泛的神经心理检查包括迷你精神状态检查(MMSE);Folsteinet al。,1975年),中央司令部司令玛蒂斯痴呆量表(马蒂斯,1976年)、韦氏记忆量表、故事和图从Signoret记忆测试的电池(Signoret,1991年),口头跨度(向前和向后;Signoret,1991年),言语工作记忆(Brown-Peterson范式;彼得森和彼得森,1959年),语言流利(字母和类别;Cardebatet al。,1990年)和雷伊的图(雷伊,1959年)。我们故意选择轻度痴呆患者,基于MMSE得分20或更高。示例包括15个女人和3个男人(= 69.5±5.2岁范围= 60 - 82;MMSE = 24.3±2.6,范围=为20 - 29)。这个示例部分重叠与我们先前的文章使用VBM(男爵et al。,2001年),或者宠物(Desgrangeset al。,1998年)的研究。这些样本中,只有患者PET和MRI检查和MMSE > 20都包含在目前的研究中。15如此健康对照组也进行了MRI和PET也研究,右手和至少8年的教育(七男八女;= 66.5±7.3岁范围= 60 - 84)。他们筛选脑血管危险因素的缺失,心理障碍、药物滥用、头部外伤,重要的核磁共振或生物异常并使用记忆测试电池初期老年痴呆症。两组匹配的年龄和教育,但女性在阿尔茨海默病中样本与控制。所有受试者充分合作和自由行为障碍。之后他们便同意这项研究的详细信息提供给他们和宠物过程卡昂大学的伦理委员会批准。这项研究是符合《赫尔辛基宣言》。

成像数据采集

核磁共振数据

对于每一个主题,高分辨率的T₁三卷MRI扫描得到,由一组128年削减相邻轴向平行于AC-PC线和切片厚度1.5毫米和像素大小1×1毫米(TR = 10.3毫秒;TE = 2.1毫秒;FOV = 24×18;矩阵= 256×192)。所有的核磁共振数据集是在同一扫描仪(1.5 T echospeed标记优势;通用电气(General Electric)。标准校正在收购领域应用非均质性。

宠物数据

每个主题也经历了一个宠物研究核磁共振成像研究的几天之内。数据是使用ECAT准确的人力资源+宠物收集装置各向同性分辨率为4.6×4.2×4.2毫米(FOV = 158毫米)。患者禁食至少4 h后扫描。减少焦虑、宠物过程事先详细解释。头定位在头枕根据cantho-meatal线和带子轻轻克制。¹⁸FDG测量吸收在静止条件下,闭着眼睛,在一个安静和黑暗的环境。介绍了导管在手臂静脉注射放射性示踪剂。后^68年Ga传输扫描,3 - 5的mCi¹⁸FDG被注入丸在时刻0,和一个10分钟的宠物数据采集开始在50分钟post-injection时期。六十三架飞机获得了隔板(3 d收购),使用立体像素大小为2.2×2.2×2.43毫米(x y z)。在宠物数据采集,运动是连续监测,并在必要时修正,激光束投射到墨水痕迹在前额的皮肤。

图像处理和转换

下面的过程详细的专门设计了本研究的目的(见介绍部分)。其主要功能包括(i)通过宠物数据的校正;(2)使用相同的空间归一化参数MRI和PET数据集,以避免差异由于正常化过程或使用不同的参照模板;(3)微分平滑的MRI和PET数据平衡两种成像模式的数据集的有效平滑;及(iv)的创建Z得分为每个病人对地图15控制,允许直接比较通用萎缩和代谢减退的程度。

提供整个大脑的萎缩和代谢减退,表示在同一个单位,我们从个人意味着生成地图Z分数在阿尔茨海默氏症患者的样本地图。个人之间的直接的分布比较Z分数的萎缩和代谢减退当时使用SPM和执行提出的方法。所有图像处理步骤是由同一运营商(G.C.和F.M.)。连续步骤的概述在MRI和PET数据处理和图像处理中提供了图1。

核磁共振数据

核磁共振数据集进行分析使用SPM2和优化VBM协议其他地方的详细描述(好et al。,2001年),已经在我们实验室(Chetelat使用et al。,2003年,2005年)。简单,过程包括创建定制的整个大脑和通用的模板,WM和CSF集使用整个结合病人的MRI数据和控制样品(n= 33)。原核磁共振数据集被划分为SPM(暗示一个可逆的仿射规范化步骤)使用这些定制的模板作为先验。合成原始(即在本地空间)通用数据集被空间归一化到通用汽车定制之前,确定最佳的归一化参数,然后应用到相应的原核磁共振扫描。最后,“最佳”规范化的核磁共振数据集划分为SPM和合成通用分区是蒙面与平滑(见下文)。

宠物数据

通过宠物数据首先纠正由于CSF和WM Muller-Gartner提出的最初使用最优voxel-by-voxel方法et al。(1992年),稍微修改Rousset提出的et al。(1998年)。这种方法,称为“修改Muller-Gartner”,在Quarantelli细节描述et al。(2004年),并且已经应用在我们的实验室(Chetelatet al。,2003年)。所有图像处理步骤通过校正进行了使用“PVE-lab”软件(Quarantelliet al。,2004年)。使用SPM2 PVE-corrected宠物数据集被coregistered到各自的核磁共振成像和空间归一化到相同的自定义模板,用于核磁共振数据的空间归一化,然后重新归一化参数估计VBM的协议。规范化的宠物数据集被蒙面和平滑(14毫米;见下文)。最后,由此产生的PET图像除以个人氟- 18 -去氧葡萄糖摄取小脑蚓体值来控制个体差异在全球宠物措施。小脑蚓体已经被选择是保存最完好的地区相比,在阿尔茨海默病控制初步分析(数据未显示),与以前的结果(Soininen一致et al。,1995年;石井et al。,1996年;Desgrangeset al。,1998年)。个人小脑蚓体价值获得了为每个主题使用的解剖roi分析工具箱SPM2允许自动提取labelized地区的平均值从解剖自动贴标(AAL)阿特拉斯(Tzourio-Mazoyeret al。,2002年)。

微分平滑

模糊个体差异旋转的解剖学和提高信噪比,空间标准化通用分区和纠正和空间归一化宠物数据集是平滑的。我们使用了标准高斯内核14 mm的宠物数据。自从两个数据集比较有不同的原始空间分辨率,微分平滑了为了获得同等有效的平滑图像,因此相同的合成(理查森的决议et al。,1997年;范Laere Dierckx,2001年)。为此,我们使用了一个14.6毫米的高斯核磁共振成像通用数据,导致一个有效的平滑度与宠物在14毫米(Poline图像平滑et al。,1995年)。

屏蔽

MRI和PET图像按照上述步骤获得感兴趣的蒙面,只包括通用压体素尽可能分类错误和防止污染。的确,压躺在心室CSF和室旁WM之间的界限往往是并被错误地归类为通用汽车在分割过程中,因为他们往往假设中间强度(接近通用)由于部分体积(见卡拉斯et al。,2003年,图2面具)。是通过阈值通用自定义模板值为0.2以上,对应于一个高于体素属于通用20%的机会。这个值被选中后广泛测试作为最好的妥协,以避免上述错误分类,因为它有效地排除了薄的边缘室周的“通用”体素(图2b),没有明显减少通用部分。相同的二进制掩码应用于MRI和PET数据集。面具应用两次(平滑前后),以避免污染分类错误的像素点的平滑在第一种情况下和大边缘效应在第二种情况下。合成平滑,蒙面数据集被用来创建Z分数地图(见下文)。

z分数地图

平滑,蒙面PET和MRI图像被用来创建Z分数地图(病人个体价值−控制意味着)/控制标准偏差),为每个病人和每个模式(见Kawachiet al。,2006年类似的方法)。注意控制的正态分布数据集用于计算Z得分在116区域的地图系统验证AAL labelized阿特拉斯使用的解剖roi分析工具箱SPM2(数据未显示),确保计算患者的有效性Z分数。个人Z学科之间平均得分地图然后提供整个大脑的程度的通用萎缩和代谢减退,都表示为的意思Z分数(图3)。

比较萎缩和代谢减退z得分

统计分析比较萎缩的程度和使用个人代谢减退Z分数地图进行。为了避免在体素非利息非常低的结果Z分数,面具形象首次创建的意思Z分数映射到只包括体素与MRI和/或宠物Z分数<−1.5,然后应用到个人Z分数的地图。

带着面具的萎缩和代谢减退Z分数地图然后进入SPM配对t以及分析的多:协变量条件和常规),与一组(老年痴呆症)和两个图像/主题,即PET和MRIZ分数的地图。注意,性是隐式地模仿这种混淆的统计设计。对比评估(Z宠物<Z核磁共振和Zmri <Z宠物),统计地图阈值使用P< 0.05 (voxel-level)罗斯福纠正为多个比较阈值(图4)。

提供定量了解区域萎缩和代谢减退Z分数超过分布分析,区域的意思Z分数从掩盖了图像中提取了PET和MRI的地区(即意味着MRI和/或宠物Z分数<−1.5),使用自动区域标签(解剖自动贴标;Tzourio-Mazoyeret al。,2002年)和提取(解剖ROI分析工具箱SPM2)程序,归一化后的解剖标记MNI模板到我们定制的模板(图5和表1)。配对t为每个区域进行了测试比较MRI和PET的意思Z分数(表1)。

最后,为了明确评估之间是否存在显著差异的相对程度的萎缩和海马的代谢减退后扣带皮层(见介绍部分),我们进行了重复测量方差分析的两个因素(地区和形态)两个层次(海马和后扣带,Zmri与Ztep)提取的意思Z分数为这两个结构(图6)。

显示的结果

解剖定位是基于叠加的意思是萎缩,意味着代谢减退和SPM-T映射到自定义模板使用公开可用的解剖学家/ BrainVISA软件(www.brainvisa.info),使用解剖地图册和识别的定位。

结果

萎缩

平均萎缩Z得分图所示图3,意味着区域萎缩Z分数中列出表1。最高领域通用损失(Z分数<−2部分)被发现在海马体(特别是在其外侧部分),杏仁核,尾前扣带的后部,丘脑,额中回、壳核、和颞额皮质。中间Z分数(−−1 2)被发现在部分脑岛,尾状核,supramarginal回,喙的前和后扣带,楔前叶,中产和颞下叶舌,梭状回、海马旁和上级伪劣额叶脑回。剩下的部分大脑,Z分数>−1,主要涉及主要的皮质(枕和预处理和post-central地区),楔片和小脑,也侵犯了舌,梭状回、角和上级伪劣顶叶脑回。平均区域Z分数中列出表1符合这种模式。

代谢减退

的平均代谢减退Z得分图所示图3,平均区域代谢减退Z分数中列出表1。后cingulate-precuneus地区,一直延伸到尾部的前扣带皮层,显示最高的代谢减少(Z分数<−2)。也显著下降有关尾状核,中间暂时回(也涉及颞回,左半球),后海马旁皮质和海马体,回腹直肌和脑岛。Z分数之间−1和−2被发现在左脑岛和剩余颞皮层,杏仁核,丘脑,supramarginal回,角形脑回、额叶区域(主要是前额和中等额叶脑回),吻侧前扣带、舌和梭形脑回。较小的变化(z得分>−1)观察在大多数剩下的通用领域,包括核、苍白球和大部分的枕叶皮质区,最低比率中获得和post-central脑回和小脑。平均区域Z分数是符合这个模式(表1)。

比较萎缩和代谢减退z得分

直接SPM对比MRI和PETZ分数(仅包括压的意思Zmri和/或Z宠物<−1.5),说明图4,显示显著差异代谢减退>只萎缩的对比。涉及的大脑区域大部分是后扣带和楔前叶,顶叶和角脑回(主要是右侧),内侧眶额叶区域的(内侧眶额叶,即回腹直肌,优越的内侧额叶和嗅脑回和前扣带皮层),中间梭状回和伪劣颞脑回(主要是右侧)。更少的显著差异在海马旁和舌脑回,还发现颞极、中间和优越的内侧额叶区和尾状核。

见图5(见也表1),提取的区域Z分数是完全一致的,绝大多数的宠物展示显著低于MRI改变区域Z分数,只有轻微的差异由于区域采样与分析结果。海马体是为数不多的结构不是显示代谢减退高于萎缩。

方差分析的结果进行提取后扣带皮层和海马MRI和PETZ分数显示显著的两个因素之间的交互(地区×形态),表明之间的相对程度的萎缩和代谢减退明显不同这两个结构,较低的宠物比核磁共振Z成绩仅供后扣带(图6)。

讨论

先前的MRI和PET在阿尔茨海默病的研究导致了相当一致的结论对于脑萎缩的模式一方面,和代谢减退(见介绍)。在一些大脑区域相似性的影响,但显著的差异,也被高亮显示。我们的目标是提供客观、量化的评估这些关系在阿尔茨海默氏症。为此,我们设计了一种新颖的程序使用Z分数地图和直接统计比较。超过一个广泛的重叠在各自的模式萎缩和代谢减退,我们的研究结果指出,引人注目的和高度显著地区差异他们的相对程度。具体地说,大多数改变大脑区域,如后扣带gyrus-precuneus和orbito-medial额领域,表达了代谢减退大于萎缩,海马等与其他地区相比,表现出无显著差异。因此,这些变化之间的关系是不统一的整个大脑,这表明叠加hypometabolism-inducing断开操作等因素在前地区,而功能代偿过程可能发展后者。

方法论的问题

在这项研究中,我们专门设计了一个程序直接比较相对大量的代谢减退和整个大脑萎缩。我们实现了最佳MRI和PET图像数据处理,包括优化VBM前(好et al。,2001年)和分布通过校正考虑泄漏和溢出效应对于后者(Quarantelliet al。,2004年)。尽量防止文物由于误分类的体素在通用核,尤其是在室周的地区,掩蔽过程应用之前和之后都平滑。只有细微的差别在萎缩Z分数观察如果面具平滑后仅适用于经典表现(数据未显示),“double-masking”过程导致稍微增加一些萎缩Z分数。方法改进特定代谢减退和萎缩比较目的也实现。因此,空间正常化成像数据集使用相同的最优参数防止文物由于不同的正常化过程的准确性或参考模板。此外,决议两种模式之间的差异考虑运用微分平滑的两个数据集。最后,生成Z分数地图占了两个数据集的事实没有相同的规范值,从而允许直接统计和定量对比程度的萎缩和代谢减退。

尽管这些方法措施,我们不能排除这种可能性,体素误分类深陷灰色核可能部分解释他们明显显著萎缩(和萎缩趋势高于代谢减退)在目前的研究。尽管显著萎缩的尾状(Romboutset al。,2000年男爵et al。,2001年;卡拉斯et al。,2003年)、丘脑(男爵et al。,2001年;卡拉斯et al。,2003年),硬膜(男爵et al。,2001年)和螺旋体(Teipelet al。,2005年)已经被报道在之前的核磁共振成像的研究中,这些核尤其容易文物由于边界位置之间的白质和心室,可能导致假阴性错误分类的像素点,或变形由于心室扩大(Frisoni大小et al。,2002年;好et al。,2002年;卡拉斯et al。,2003年)。因此,我们的研究结果对这些结构将不会进一步讨论。

我们的病人和控制样品没有可比的性别比例。虽然没有直接解决,这种差异不应该大大影响了我们的发现,因为性的影响在阿尔茨海默病脑代谢改变相比可以忽略不计(见Minoshima疾病影响et al。,1997年,例如)。

萎缩和代谢减退配置文件之间的相似之处

在下面讨论以上显著的不同,这两个之间有整体的一个广泛的重叠配置文件。因此,结构和代谢改变本质上涉及海马区域,扣带回、基底神经节、颞皮层,脑岛和中产和眶额叶区域,而小脑、感觉-运动,初级运动皮层和枕叶皮质是最好的形式保存。这广泛的修改和保存大脑区域相似性表明,常见的机制参与两个过程,和/或萎缩和代谢减退之间存在因果关系。尽管皮质萎缩之间的亲密关系和葡萄糖代谢减退在神经退行性疾病是不知道,直觉地预计在这些条件前以来的关系主要反映神经元或突触(Bobinski的损失et al。,1996年,2000年),后者反映了突触密度下降/活动(巧克力et al。,2003年)。萎缩和代谢减退的广泛相似性模式中观察到目前的研究因此与这个将军的想法一致。此外,更复杂的萎缩和代谢减退可能设想之间的关系。例如,(s)的生化机制,导致进行性神经损失也可能诱发局部代谢减退,反之任何长期代谢紊乱可能导致神经损失(见Chetelatet al。,2005年进一步讨论)。然而,它也表明,葡萄糖代谢减退可以从分离结果,表明潜在叠加影响分离的到的直接影响神经元突触损失/(见下文)。

概要文件之间的差异

如果代谢减退和萎缩均匀无添加相关区域调制干扰因素,人们会期望两个过程在整个大脑之间的线性关系,即没有来自不同区域之间的差异程度的萎缩和代谢减退。相反,我们发现相当大的和非常重要的地区性可变性,这表明额外的流程改变hypometabolism-atrophy交互关系在一个地区特定的方式。

网站更大的代谢减退而萎缩

绝大多数的地区结构或改变新陈代谢(即与的意思Z分数<−1.5)显示代谢减退明显大于萎缩,这后cingulate-precuneus效果特别明显,回腹直肌,内侧额、顶叶和角脑回,下颞叶皮层和海马旁和梭形脑回。代谢减退是更严重的萎缩在这些领域比其余的大脑显示一些功能改变(无论是代谢、化学或分子)发生在这些地区特别超过神经元和突触损失,以某种方式提高代谢与当地的萎缩。虽然有人会说,由于没有背景知识的生理上预期的萎缩和代谢减退的程度之间的关系,这种差异可能反映了而不是缺乏功能补偿相对于其余的大脑区域,在文献中都有充足的论据,支持我们的假设。几项研究表明,遥远的萎缩(或病理学)对葡萄糖代谢的影响通过功能中断连接的地区导致觉的模式中观察到阿尔茨海默氏症(Minoshimaet al。,1997年;目黑et al。,1999年;松田,2001年;史密斯,2002年;Chetelatet al。,2003年,2006年;长者et al。,2003年b)。具体来说,可以后协会代谢减退可能在一定程度上反映了远程连接但海马萎缩的影响。了多方面的证据支持这一假设(目黑et al。,1999年,2001年;加里多et al。,2002年;雷米et al。,2005年;Hiraoet al。2006),这里的区域特异性发现进一步。明确的区域显示出代谢减退的最重要的优势是高度连接到海马通过扣带束(小林et al。、2003、2007;Schmahmannet al。,2007年)。

超过断开,只有有限的可用的分子或组织病理学数据做任何额外的健壮的假说有关机制这不成比例的代谢减退。一些研究报道赤字毒蕈碱的受体(老人et al。,1997年;Boundyet al。,2005年服部和谷氨酸神经传递et al。,2002年;林et al。,2003年在这些大脑区域在阿尔茨海默病)。然而,最近¹¹C-PIB宠物对淀粉样蛋白负荷的研究报道模式的变更,包括地区的高代谢减退透露,即后扣带和额(Buckner区域et al。,2005;价格et al。,2005年;Mintunet al。,2006年;Ziolkoet al。,2006年)。此外,淀粉样蛋白沉积的水平被发现反向与葡萄糖代谢在一些大脑顶叶皮层(Klunk等领域et al。,2004年;断et al。,2006年)。尽管这种关系没有发现所有脑区(如额叶皮层),这表明淀粉样沉积可能导致功能中断进行不成比例的代谢减退,直接或通过防止功能补偿机制(见下文)。

对海马体的洞察力

我们发现海马表现出明显的萎缩和代谢减退类似规模的两种形式。内侧颞灰色的结构变更预期结构完全是基于许多之前报告(Romboutset al。,2000年;男爵et al。,2001年,Frisoniet al。,2002年;好et al。,2002年;Chetelat男爵,2003年;卡拉斯et al。,2003年),被广泛认为反映早期神经病理学(Bobinski Met al。,1996年;Braak Braak,1996年)。相比之下,这个地区的代谢改变不了因为许多以前的宠物研究未能显著证据相对海马代谢减退(见介绍部分)。然而,使用严格的方法包括通过校正、优化正常化和小脑蚓体参考,允许了微妙的代谢减退出现在这个复杂和小结构,特别敏感的方法论问题,始终在最近的一些研究发现(石井et al。,1998年;德·桑蒂et al。,2001年;长者et al。,2003年一个;Mosconiet al。,2005年;Mevelet al。,2007年)。尽管如此,即使真正的代谢减退是在海马体中发现使用严格的方法,决不是这个地区最严重影响的大脑区域,而不管它是否最结构受损,指着对面的差异描述后扣带。

因此,鲜明的对比与绝大多数地区,海马体是很少不显示代谢高于结构改变与SPM或ROI-based分析(图4,表1)。这一发现可能表明缺乏额外功能扰动(如断开现象)在这个结构(最高的脑区差异相比),或额外的功能发生补偿机制,这是更强烈支持的证据。内嗅皮层,它提供了其主要输入海马体(特别是回dentatus和CA分支学科;Duvernoy,1988年),在阿尔茨海默病萎缩至少早,严重影响海马体(看到Chetelat和男爵,2003年审查)。因此,相同的断开现象,推测提高相对代谢减退后扣带会影响海马体。完全相反,然而,有一个非常重要的这两个结构之间相互作用的重复测量方差分析(图6),指示他们坐在atrophy-hypometabolism关系的两个极端。

这意想不到的缺乏代谢减退比海马萎缩表明功能代偿机制可能发生。有实验支持的概念功能塑料upregulation在海马体抵消嗅断开和当地神经损伤,如增强海马活动的证据在病人患老年痴呆症的风险(Bookheimer记忆任务et al。,2000年;迪克森et al。,2005年(DeKosky),增加胆碱乙酰转移酶的活动et al。,2002年)或含血清素的代谢(楚卓et al。,2007年在轻度认知障碍)。这些补偿过程可能发生在空出的海马网站失去嗅输入,建议通过增加齿状回上神经发生和CA1分区在阿尔茨海默氏症(金et al。,2004年),以及发芽的胆碱能预测在嗅皮质损伤后的齿状回在啮齿动物和猴子(柯特曼et al。,1973年;Shamyet al。,2007年),还发现阿尔茨海默氏症(戈德斯et al。,1985年;海曼et al。,1987年;参见下文)。额外的实验证据支持(Kasaet al。,1997年;Rinneet al。,2003年),因此它是可信的,在去神经反应也可能失去嗅输入和当地神经细胞损伤,胆碱能系统或另一个neuromodulating系统移植在剩下的下游突触增强神经传递。

为什么这样的补偿机制也不发生后联想和orbito-medial额叶区域?已经提出,淀粉样蛋白沉积与胆碱能抑制,更具体地说,可溶性Aβ损害胆碱能受体信号(旧的et al。,2002年)。此外,胆碱乙酰转移酶活性呈负相关的密度老年斑和神经原纤维缠结(但不包括)。认为这表明,如果补偿机制是胆碱能系统,他们可能无法发生地区的高水平的淀粉样蛋白沉积,进而导致不成比例的代谢减退。

有显著的收敛以前的报告中显示,最初的胆碱能upregulation,这将先于斑块形成(贝尔和Cuello,2006年),紧随其后的是随后下降(DeKosky随着疾病的发展et al。,2002年;Rinneet al。,2003年;迪克森et al。,2005年;贝尔和Cuello,2006年;楚卓et al。,2007年)。时间持续破坏细胞之间的转变过程和延迟代谢下降二次瞬态(胆碱能)因此,upregulation可能解释我们的发现较低的代谢减退相对萎缩在结构密集的胆碱能神经支配和老年斑密度低(如海马),相比与高淀粉样负载结构防止功能补偿(如后扣带回)。

结论

总之,我们的研究结果强调重叠的代谢和结构变化,表明重叠的病理机制和/或两种疾病之间的因果关系表现。然而,代谢减退超过萎缩在大多数地区建议额外hypometabolism-inducing因素的干预,导致真正的功能中断早期阿尔茨海默病之前实际的萎缩,以及可能的病理。突触抑制二次内侧颞损害,可能其他地方改变包括淀粉样蛋白沉积,可能发生等领域后内侧眶额叶区域代谢减退导致超过cingulate-precuneus和萎缩。相反,海马体没有显示这个离解,表明补偿机制可能展开剩余的维护功能突触尽管进化断开。

引用

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• 通用汽车

  灰质

• 通过

  部分体积效应

• VBM

  分布形态测量学。