淀粉样病变但不APOEε4状态是宽容tau-related海马功能障碍

文摘

我们调查的影响是否对记忆功能的病理和海马/内侧颞在非痴呆患者记忆功能取决于淀粉样病变的存在,无论诊断临床阶段。我们进行了横断面的分析观察,多中心DZNE-Longitudinal认知障碍和痴呆研究(DELCODE)。二百三十五名参与者提供完成任务功能磁共振成像和CSF(92年认知没有,100年经历主观认知能力下降和43患有轻度认知障碍)。存在(+)和缺乏对淀粉样病变(−)被CSF amyloid-β定义₄₂(Aβ42)水平。在自由和自由回忆表现暗示选择性提醒测试场景识别记忆准确性和海马/内侧颞功能性核磁共振新奇反应到场景图像与CSF total-tau phospho-tau水平分别为+和−个人。我们发现total-tau和phospho-tau水平负相关的记忆性能任务和新奇的反应在海马和杏仁核,与Aβ42交互水平。亚组分析显示,这些关系只存在于一个+和保持稳定在高水平的τ(> 700 pg / ml)和phospho-tau (> 100 pg / ml)被排除在外。这些关系是重要的诊断、年龄、教育、性,评估网站和Aβ42不水平。基于倾向得分匹配后,他们也依然显著phospho-tau水平+和−组。phospho-tau病理学分类后匹配样本(T−/ T +),个人+ / T +记忆缺陷明显多于−/ T +尽管两组相同数量的phospho-tau病理学。ApoE状态(E4等位基因的存在),一个已知的阿尔茨海默病的遗传风险因素,没有调解τ病理学和海马功能和内存性能之间的关系。因此,我们的数据表明,淀粉样蛋白的存在病理学与病理之间的线性关系,海马功能障碍和记忆障碍,尽管实际的淀粉样病变的严重程度是不相关的。因此我们的数据表明,淀粉样病变的存在提供了一个宽松的国家tau-related海马功能障碍和hippocampus-dependent识别和记忆障碍。 This raises the possibility that in the predementia stage of Alzheimer’s disease, removing the negative impact of amyloid pathology could improve memory and hippocampal function even if the amount of tau-pathology in CSF is not changed, whereas reducing increased CSF tau-pathology in amyloid-negative individuals may not proportionally improve memory function.

介绍

阿尔茨海默病病理的特点是细胞外的淀粉样蛋白聚集和细胞内积累过度磷酸化τ。^1,2到什么程度的交互病理确定大脑功能障碍和认知障碍为临床研究和药物开发是很重要的。τ积累在内侧颞侧颞区域与内存性能^{3 - 5}和CSF total-tau与内存性能和海马新奇对小说形象的反应。⁶现在新兴机械从动物研究证据,τ病理学对大脑功能的影响和认知可以增强并发淀粉样病变(审查看到Busche于和海曼⁷)。从研究人类行为和临床数据支持这种可能性。ApoE4基因的携带者,阿尔茨海默病的遗传风险因素,表现出非线性关系内侧颞τ积累和记忆性能而非承运人没有关系。⁸淀粉样蛋白之间的相互作用更直接的评估和τ病理报告,τ的存在和淀粉样病变共同预测纵向加速下降在内存中。⁹CSF total-tau水平和认知能力之间的相关性存在于个体对淀粉样病变是有利的,但不是在那些负面的。¹⁰

虽然这些研究暗示的淀粉样蛋白之间的相互作用和τ病理学,这些研究的一个重要的警告是amyloid-positive团体包括相当多的患有轻度认知障碍和很高的τ病理学⁹在蒂莫(参见图2 b等。¹⁰)。因此,它是可能的,报道的关系反映了样本选择的效果,临床障碍和更高τ值导致更强与记忆相关的措施。先前的研究的另一个缺点是,他们没有评估脑功能在内侧颞叶结构,因此离开不清楚τ病理原因更强的内侧颞叶的记忆障碍人amyloid-positive而不是amyloid-negative。

在这里,我们旨在揭开淀粉样蛋白之间的相互作用和τ病理导致大脑功能障碍和认知障碍的克服这些缺点在两个方面。首先,我们跟随最近的国家Aging-Alzheimer协会研究所研究标准¹¹和被看作是一种连续的临床分期的predementia连续比只包括临床前阿尔茨海默氏症(+和认知正常,阶段1)和前驱的阶段(a +和轻度认知障碍(MCI),第三阶段)。我们丰富我们的样本个体的过渡阶段(阶段2)经历主观认知能力下降(SCD),但表现在正常范围内标准的神经心理测试。^11,12通过这种方式,我们避免了一个强大的失衡amyloid-positive和amyloid-negative个人临床损伤的程度和水平的τ病理学。第二,我们直接评估内侧颞叶功能障碍^6,13使用编码小说task-functional MRI图像到内存中。这允许我们测试是否tau-related功能障碍(hypoactivation)的内侧颞叶区域依赖于淀粉样病变的存在。最后,我们还考虑ApoE基因状态复制ApoE4基因的发现存在足以驱动τ病理学和认知之间的关系即使amyloid-pathology不是考虑的状态。⁸为了实现这些目标,我们使用DZNE-Longitudinal认知损害和痴呆的研究(DELCODE)的德国中心的神经退行性疾病(DZNE),¹⁴已招募了一大群人在阶段1中,2和3也获得脑脊液生物标志物水平和多中心task-functional MRI。⁶CSF,增加水平total-tau phospho-tau和减少amyloid-β水平₄₂(Aβ42)提供τ的大小和淀粉样疾病。^{15 - 20}因此,我们测试了total-tau phospho-tau和CSF水平之间的关系与情景记忆相关的大脑活动和行为表现的个人Aβ42水平正常或病态,也被认为是ApoE4基因型。行为表现评估使用认知能力task-functional MRI(延迟识别内存小说图像)和自由回忆自由选择性提醒和暗示的性能测试(FCSRT)。²¹

材料和方法

研究设计

从DELCODE研究(详情见安杰森等。¹⁴)261参与者可以用于分析的数据,因为这些参与者完成了任务功能核磁共振成像,也造成脑脊液(表1)。261名参与者,29日是亲戚的参与者没有诊断,64分为健康对照组,100年作为主观记忆抱怨者(SCDs), 48,轻度认知障碍(MCI)和21 Alzheimer-type痴呆。阿尔茨海默氏症类型的痴呆患者没有考虑本研究。两个受试者失踪dprime值,并不包括在行为分析,但仍导致了功能磁共振成像模型。我们注意到,这个示例部分只与前一个小研究,包括76名参与者⁶并没有研究病理之间的交互,amyloid-status ApoE4基因型。

DELCODE研究是一个观察纵向记忆在诊所多中心(10网站)的研究DZNE在德国。已经登记的参与者包括455例SCD, 190 MCI患者,82年阿尔茨海默氏痴呆患者,236年健康对照组没有主观或客观认知能力下降和100患者的一级亲属记录阿尔茨海默氏痴呆的诊断。所有患者组(SCD、MCI、阿尔茨海默氏痴呆)推荐,包括self-referrals,而对照组和阿尔茨海默氏痴呆病人的家属是公共广告被标准化。

所有本地机构审查委员会和伦理委员会批准了研究方案。所有的参与者给纳入研究前书面知情同意。DELCODE回顾性临床试验注册在德国注册(DRKS00007966)(04 /可能/ 2015)。数据处理和质量控制曾被报导过。¹⁴

参与者

SCD和MCI患者都招募了通过记忆诊所推荐,因此只包括那些寻求医疗建议投诉他们的记忆。SCD定义的存在主观认知功能下降和测试报告性能高于−1.5岁以下SD -性- - - education-adjusted CERAD的正常性能在所有单项成绩,根据科学研究的标准。¹²半结构式访谈的细节记忆投诉根据SCD-plus执行标准。¹²参与者遗忘MCI定义的年龄,性别,和education-adjusted性能低于−1.5 SD的延迟回忆试验CERAD此情景记忆测试,并根据记忆诊所诊断,为引导的当前研究MCI标准(国家Aging-Alzheimer协会研究所)。^22,23额外的入选标准为两组年龄≥60年,流利的德语语言技能,能力提供知情同意和的学习伙伴。健康对照组被报纸招聘广告,寻求个人感觉健康,没有相关的认知问题。所有人对广告都通过电话对SCD的筛选。非常微妙的认知能力下降的报告,并没有造成任何问题,被认为是正常年龄的个体,并不排除标准。健康对照组必须达到没有认知能力根据相同的定义SCD组。排除标准参见安杰森等。¹⁴

CSF阿尔茨海默病生物标志物评估

CSF阿尔茨海默病生物标志物测定集中在波恩站点使用商用工具根据供应商规范[V-PLEX Aβ肽面板1 (6 e10)工具包,K15200E V-PLEX人类Total-tau装备,K151LAE(中尺度诊断LLC)和Innotest Phospho-Tau (181 p), 81581年,Fujirebio;也看到安杰森等。¹⁴]。从DELCODE否决计算数据集通过高斯混合模型使用R包flexmix -15(版本2.3)。¹¹以下的否决测定:Aβ42≤638.7 pg / ml, Aβ42 / Aβ40≤0.08 pg / ml, total-tau > 510.9 pg / ml, phospho-tau≥73.65 pg / ml和Aβ42 / phospho-tau < 9.68 pg / ml。

确定淀粉样病变,我们使用Aβ42水平。有人建议,Aβ42水平下降可能表明最早出现淀粉样病变²⁴(也看到Reimand等。²⁵)。此外,最近的一份报告显示,Aβ40水平增加一起增加p-tau病理学,²⁶提高Aβ42/40水平的可能性将显示更强的共线性比独自Aβ42 CSF-tau措施。Aβ42水平曾被用来确定淀粉样SCD的积极性。²⁷

MRI收购

核磁共振数据获得9点扫描网站,所有配备西门子扫描仪(TIM三三个系统,四个Verio系统,一个Skyra和一个棱镜系统)。当前报告,T₁- - - - - - [3 d格拉巴酒拍2,1毫米³各向同性、256×256 px, 192片,矢状,∼5分钟,repeptition时间(TR) 2500 ms,回波时间(TE) 4.33毫秒,反转时间(TI) 110 ms,翻转角度(FA) 7°)和T₂三(内侧颞叶容量分析优化,0.5×0.5×1.5毫米³384×384 px 64片,海马长轴正交,∼12分钟,TR 3500 ms, TE 353 ms)图像和task-functional核磁共振成像协议(2 d回波平面成像(EPI),格拉巴酒拍2,3.5毫米³各向同性、64×64 px, 47片,斜轴向/ AC-PC对齐,∼9分钟,TR 2580 ms, TE 30 ms、FA 80°、206卷)。

对于任务功能核磁共振成像,所有网站使用相同的30′′MR-compatible液晶屏(Medres Optostim)匹配距离,亮度,色彩和对比恒跨站点,和相同的响应按钮(CurrentDesign)。所有参与者进行视力矫正与MR-compatible护目镜(MediGlasses,剑桥研究系统)根据同一标准操作程序(SOP)。标准操作规程,质量保证(QA)和评估和监督提供DZNE成像网络(iNET马格德堡)如安杰森所述等。¹⁴

任务功能核磁共振成像

功能性核磁共振会话期间,受试者进行了修改版以前公布的现场的新鲜感和编码任务(“褪色”)。²⁸44新颖的室内场景,44小说户外场景和44的重复pre-familiarized图像(一个室内和室外,22次;8位灰度,攀登1250×750像素的分辨率和亮度匹配;查看水平半张角为10.05°)提出了由神经行为(“演示”软件系统公司),受试者将其分类为“室内”或“户外”按钮按下。刺激显示了2500 ms,统计效率优化的抖动。^29日二百零六功能卷记录的TR 2.58 s。整个任务花了约11分钟。70分钟的延迟后,识别记忆的小说88张照片和两个pre-familarized图像测试一起44全新图片(22室内,室外)以外的磁共振扫描仪(查看水平半张角为10.05°)。识别记忆反应得到规模5步(1:我相信这张照片是新;2:“我认为这张照片是新”;3:我不能决定,如果这张照片是新的或旧的;4:我觉得我之前看到这张照片,5:“我确信我之前看到这张图片的)。识别记忆准确性使用信心量表分数量化作为dprime值1和2“新”的反应,和3、4和5为“老”反应。这个分析的目的,我们没有考虑尺度进一步的信心。

核磁共振分析

单一的主题分析

预处理后(unwarping片时间校正,调整和空间平滑(各向同性高斯核应用6×6×6毫米),统计参数映射(SPM),版本12;维康基金会神经造影中心、伦敦、英国),一级一般线性模型计算在本地空间(包括六个运动解释变量的调整过程)使用血液动力学的响应函数与128年代的高通滤波器,没有全球扩展和序列相关性模型。Pre-familiarized和新奇的刺激被用来计算“新奇”的对比(小说和旧的)。

组级别分析

一些具体组模板使用无线电frequency-bias纠正(N4-ITK计算^30.)磁化准备快速梯度回波(MPRAGE)图像使用先进的标准化工具(蚂蚁)v2.1。^31日四rigid-then-affine迭代是紧随其后的是六非线性多分辨率的完整运行例程以确保稳定的收敛(三个决议,最多90次迭代模板更新步长0.1毫米)。个人SPM对比图像扭曲了第一级“新奇”对比一些具体组织模板。共同注册参数(平均MPRAGE EPI)口口相传和空间归一化参数生成的模板创建的应用使用蚂蚁个体的对比图片。规范化的对比图像进入多元回归分析如下面计划。

统计分析

回归分析与功能性核磁共振新颖性的对比(血氧等级相关小说(粗体显示)活动区别和重复的场景进行使用SPM12(维康基金会神经造影中心、伦敦、英国)。给定的已知的解剖偏爱predementia病理内侧颞叶结构,这些结构的作用在处理新的信息,我们重点分析本地区使用双边二进制海马的面具,杏仁核,海马旁皮质和内嗅皮层,transentorhinal皮层和抵押品的边缘皮层沟。voxel-level分析novelty-related大脑的激活在这些地区,我们应用集群使用的初始cluster-forming阈值推理P= 0.001和校正的多重比较使用集群familywise错误(FWE;P< 0.05)。这的面具被细分为DELCODE蚂蚁模板生成队列通过FreeSurfer v6.0 (https://surfer.nmr.mgh.harvard.edu/)和FSL-FIRST³²并结合区域四个感兴趣的区域和双方获得共同的面具。这是平滑的2毫米和截止值为0.05时扩大的面具,允许一些出血激活集群。

行为数据

行为数据分析使用SPSS 26(美国IBM,阿蒙克)。单变量ANCOVAs dprime或FCSRT自由回忆作为因变量,total-tau或phospho-tau索引的病理和Aβ42积极性(二进制变量;amyloid-positive Aβ42 < 638.7和amyloid-negative Aβ42≥638.7)因素和年龄、性别、诊断(健康控制、SCD MCI),多年的教育和DZNE网站不进行评估是否病理内存性能与amyloid-positivity互动的关系。以防τ病理学和淀粉样蛋白之间的相互作用的状态,后续进行了相关性。FCSRT自由回忆和dprime健康控制镜头分割和MCI与CSF total-tau phospho-tau水平在整个样本分别amyloid-negative和阳性的个体以及ApoE4基因的携带者和非承运人。部分相关性(双尾)使用了包括年龄、性别、教育、DZNE网站诊断和Aβ42不水平。显著相关性随访排除total-tau值很高(> 700 pg / ml)和phospho-tau (> 100 pg / ml)。

最后,我们创建了amyloid-positive和amyloid-negative团体τ病理学水平可比的。除了复制ANCOVA与内存性能分析因变量在这个匹配的样本,我们还进行了分类基于淀粉样蛋白和病理(,−−−/ T / T +, + / T−, T + / +)来评估我们的结果的措施是否会显示显著损伤+ / T +尽管匹配phospho-tau−/ T +水平。这些分析都只基于phospho-tau因为ATN分类(淀粉样蛋白,τ,神经衰弱)已经提出了phospho-tau病理的一个标志。¹¹为此,我们进行了一次倾向参考匹配过程(模糊倾向评分匹配过程,在SPSS 27日0.1)的一个错误的CSF水平phospho-tau amyloid-positive和消极组。

功能磁共振成像互动分析

功能性核磁共振的交互分析计划如果行为分析表明amyloid-positive病理与认知之间的相关性,但不是amyloid-negative ApoE4航空公司而不是个人或非承运人。

为了测试我们的先天的假设不同的新奇与τ激活水平的相关性在Aβ-positive (a +,由Aβ42)或Aβ-negative(−)参与者,我们建立了一个模型,其中包括淀粉样蛋白作为一种模式的一组因素。模型还包括MRI网站,年龄,性别,多年的教育,左和右海马卷作为协变量。重要的交互是指征包括诊断(健康的控制,SCD, MCI)作为协变量。

区分组织,创建一个小组任务变量,为+和+ 1−−1。此外,我们包括淀粉样×病理交互项乘以淀粉样蛋白组变量连续τ回归量(total-tau或phospho-tau)。根据我们进一步测试我们的假设-淀粉样×τ的交互显示更高的负相关τ与新奇的生物标志物群+相对于−科目。这是然后辅以小体积修正的结果使用内侧颞叶面具。ApoE4地位相等的分析计划如果出于行为的结果。

多重回归分析

重大τ病理学的关系之间的相互作用与新奇和淀粉样病理随访组分析在整个样本分为amyloid-positive和消极的CSF截止值(表1)。τ病理之间的关系和新奇当时在每组分别进行评估。

评估的具体影响CSF total-tau和phospho-tau新奇面具内的反应和他们的依赖CSF Aβ42-levels,两个模型建立:(i)脑脊液total-tau回归量使用MRI网站,年龄,多年的教育、性别、左右海马体积和Aβ42水平作为协变量;和(2)脑脊液phospho-tau回归量使用MRI网站,年龄,多年的教育、性别、左右海马体积和Aβ42不水平。

模型有显著影响,术后随访诊断(健康控制、SCD MCI)作为额外的协变量来评估是否关系仍将独立的诊断意义。此外,过滤后分析,术后随访极端τ与高水平的水平不包括参与者total-tau (> 700 pg / ml)和phospho-tau (> 100 pg / ml)。这个后续确保任何τamyloid-positive组和新奇的响应之间的关系并不是由个人很高的病理。进一步评估这个可能性,我们使用倾向参考匹配的CSF水平phospho-tau amyloid-positive和消极组评估淀粉样蛋白之间的相互作用(二进制分类)和τ病理学(连续)使用功能性核磁共振新奇响应提取海马体,内嗅皮层,transentorhinal皮质,海马旁皮质和边缘皮层双边作为因变量在ANCOVA MRI网站,年龄,多年的教育、性别和诊断不。最后,我们还使用分类基于淀粉样蛋白和τ病理学(−/ T−−/ T +, + / T−, T + / +)上面列出评估是否感兴趣的这些地区的功能性核磁共振新奇响应会明显降低在+ / T +尽管匹配phospho-tau−/ T +水平。

数据可用性

数据、研究方案和生物材料可以与合作伙伴共享基于个人数据和生物材料转移协议。

结果

参与者和人口

表1总结了样本特征包括水平total-tau phospho-tau, Aβ42,ApoE4载波频率(至少在E4等位基因),FCSRT自由回忆和dprime健康控制,分别分割和MCI amyloid-negative和阳性的个体。独立样本t以及比较健康控制和SCD以及SCD和MCI表1分别amyloid-negative和阳性的个体。

行为的结果和FCSRT task-functional MRI范式

四个参与者消极dprime价值观和这些数据可能被排除在外,因为错误的响应按钮的使用功能磁共振成像在这些情况下。单变量ANCOVA模型与235名参与者,dprime作为因变量,total-tau和Aβ42积极性(二进制变量;amyloid-positive Aβ42 < 638.7和amyloid-negative Aβ42≥638.7)因素和年龄,性别,多年的教育和DZNE网站不显示一个重要total-tau之间的交互和Aβ42积极性(F= 9.78;P= 0.000;年龄的影响F= 3.59,P= 0.059;多年的教育F= 12.05,P= 0.000;性F= 1.71,P= 0.191)。同样的分析phospho-tau还显示一个phospho-tau和Aβ42积极性之间的互动(F= 7.03;P= 0.001;年龄的影响F= 4.47,P= 0.035;多年的教育F= 11.89,P= 0.001;性F= 1.78,P= 0.183)。相同的ANCOVAs诊断(健康控制、SCD MCI)作为额外的协变量仍显著amyloid-positivity之间的交互和total-tau (F= 3.8;P= 0.023;诊断的影响F= 13.3,P= 0.000)和phospho-tau (F= 3.46;P= 0.033;诊断的影响F= 15.5,P= 0.000)。

这些分析是重复的自由回忆FCSRT性能。我们又发现了一个互动total-tau和Aβ42积极性(F= 19.17;P= 0.000;年龄的影响F= 19.23,P= 0.000;多年的教育F= 5.85,P= 0.016;性F= 4.52,P= 0.034)和phospho-tau和Aβ42积极性之间的交互(F= 18.40;P= 0.000;年龄的影响F= 20.05,P= 0.000;多年的教育F= 5.19,P= 0.024;性F= 4.84,P= 0.029)。相同的ANCOVAs诊断(健康控制、SCD MCI)作为额外的协变量仍显著amyloid-positivity之间的交互和total-tau (F= 8.75;P= 0.000;诊断的影响F= 20.3,P= 0.000)和phospho-tau (F= 8.25;P= 0.000;诊断的影响F= 21.5,P= 0.000)。

这些发现表明,病理和内存性能之间的关系,为评估延迟识别记忆和hippocampus-dependent自由回忆,与amyloid-positivity互动,这些交互不仅仅归因于临床诊断/阶段。

鉴于这些交互病理之间的关系和行为记忆与amyloid-positivity措施,我们细分235参与者amyloid-positive (Aβ42 < 638.7)和amyloid-negative (Aβ42≥638.7;图1为后续分析。amyloid-negative个体、局部相关性与年龄,性别,多年的教育和DZNE网站作为协变量之间没有相关性dprime和CSF total-tau (R=−0.072;P= 0.388),phospho-tau (R=−0.016;P= 0.845)。total-tau amyloid-positive个体这些相关性是显著(R=−0.430;P= 0.000)和phospho-tau (R=−0.393;P= 0.000)。包括Aβ42水平作为额外的协变量后,total-tau相关性仍显著(R=−0.393;P= 0.000)和phospho-tau (R=−0.357;P= 0.001)。作为额外的协变量,包括诊断后的相关性total-tau amyloid-positive组织还依然显著(R=−0.320;P= 0.004)和phospho-tau (R=−0.398;P= 0.007)。当排除非常高水平的病理,phospho-tau依然显著的相关性(> 100 pg / ml排除;年的年龄,性别,教育,网站和诊断不;R=−0.159;Ptotal-tau = 0.019)和趋势水平(水平> 700 pg / ml排除;年的年龄,性别,教育,网站和诊断不;R=−0.119;P= 0.096)。

相同的模式被发现之间的关系FCSRT自由回忆和CSF水平total-tau和phospho-tau (图2)。年的偏相关性与年龄,性别,教育和DZNE网站作为协变量显示趋势水平相关的自由回忆与CSF total-tau (R=−0.142;P与phospho-tau(= 0.090),没有相关R=−0.096;P在amyloid-negative个人= 0.250)。total-tau amyloid-positive个体这些相关性是显著(R=−0.394;P= 0.000)和phospho-tau (R=−0.395;P= 0.000)。包括Aβ42水平作为额外的协变量后,total-tau相关性仍显著(R=−0.350;P= 0.001)和phospho-tau (R=−0.355;P= 0.001)。作为额外的协变量,包括诊断后的相关性total-tau amyloid-positive组织还依然显著(R=−0.260;P= 0.020)和phospho-tau (R=−0.263;P= 0.018)。当排除非常高水平的病理,phospho-tau依然显著的相关性(> 100 pg / ml排除;年的年龄,性别,教育,网站和诊断不;R=−0.210;P= 0.002)和total-tau (> 700 pg / ml排除;年的年龄,性别,教育,网站和诊断不;R=−0.137;P= 0.048)。

比较级的相关性(费雪的z以及,单侧)表明,CSF total-tau水平之间的相关性和dprime Aβ42-positive组是强于负(P= 0.0003)和phospho-tau也是如此(P= 0.0002)。这也为该集团的比较之间的相关性和FCSRT自由回忆(CSF水平P< 0.0001)。ApoE4载体状态(表1)没有任何修改影响生物标志物之间的相关性dprime或FCSRT自由回忆和脑脊液总phospho-tau水平当添加一个额外的协变量。

这证实了一个类似于分析⁸这些相关性(再次与年龄、性别、多年的教育,DZNE网站和诊断作为协变量)进行单独ApoE4基因的携带者和非承运人。dprime, ApoE4非承运人与total-tau表现出显著相关性(R=−0.173;P= 0.033)和一个趋势水平phospho-tau协会(R=−0.145;P= 0.075)。ApoE4运营商,与total-tau dprime的相关趋势(R=−0.217;P= 0.096),但与phospho-tau不显著(R=−0.144;P= 0.273)。同样,对于FCSRT自由回忆,与total-tau ApoE4非承运人表现出显著相关性(R=−0.267;P= 0.001)和phospho-tau (R=−0.198;P= 0.014)。与total-tau ApoE4运营商的相关不显著(R=−0.156;P= 0.233)和phospho-tau也不显著(R=−0.197;P= 0.131)。因此,不像amyloid-positivity, ApoE4等位基因的存在并不是与病理之间的强关系和内存性能;相反,数据数值指着相反的方向。

倾向参考匹配phospho-tau病理学

倾向参考匹配导致amyloid-positive和阴性组(n= 84)以同样的手段phospho-tau [amyloid-positive 58.7μg /毫升(21.7 SD);在amyloid-negative 55.3μg /毫升(29.2 SD);t以及独立样本P= 0.445),但方差保持不同(列文试验方差相等F= 13.1,P= 0.000)。与dprime ANCOVA作为因变量,与年龄、性别、MRI网站,多年的教育和诊断不amyloid-positivity之间表现出显著的交互的基础上(二进制Aβ42水平)和phospho-tau水平(F= 4.48,P= 0.013),同样的分析FCSRT自由回忆因变量也表现出显著的相互作用amyloid-positivity和phospho-tau水平(F= 4.73,P= 0.010)。偏相关性amyloid-positive组的年龄、性别、MRI网站,多年的教育和诊断不phospho-tau水平和dprime之间表现出显著相关性(R=−0.312,P= 0.005)和FCSRT自由回忆(R=−0.241,P= 0.034),但不是amyloid-negative组(dprimeR=−0.096,P= 0.405和FCSRT自由回忆R= 0.120,P= 0.294)。

然后我们分组的样本根据方案(正常(T−)和病理(T +) phospho-tau值在截止73.65 pg / ml)。在T + phospho-tau水平−97.89 pg / ml (SD 25.06)和在+ 95.36 pg / ml (SD 19.42)。在T−−phospho-tau水平48.24 pg / ml 9.80 (SD)和−43.58 pg / ml (SD 16.60;图4;样本大小的匹配组:−−/ T = 72;−/ T + = 12;+ / T−= 60;+ / T + = 24)。一个ANCOVA dprime (图4 b)作为因变量,年龄,性别,MRI网站,多年的教育和诊断不amyloid-positivity之间表现出显著的交互(a +和−)和phospho-tau积极性(T +与T−;F= 3.22,P= 0.025)和一个趋势的交互FCSRT自由回忆(图4摄氏度)作为因变量(F= 2.29,P= 0.081)。一个事后independent-samplest以及显示dprime显著低于+比−/ T / T + + (t= 3.67;P= 0.01)和FCSRT自由回忆也是如此(t= 2.495;P= 0.018)。

综上所述,这些数据显示,淀粉样积极性大幅修改内存性能和CSFτ病理之间的关系,这样的修改是不存在ApoE4的地位,因此未能复制前一个tau-PET-based报告。⁸

功能性核磁共振的结果

组级别novelty-effect交互

鉴于ApoE4基因携带者的和非承运人没有差别对CSF total-tau和phospho-tau水平之间的相关性和记忆性能,我们没有进行任何交互与功能磁共振成像数据分析。

在完整的示例包括所有诊断组无论淀粉样状态,新奇与激活有关的一个广泛的网络,包括内侧颞区域,视觉区,壁和后中线地区,基底神经节和额叶皮质(图3)复制先前的报道。⁶在交互分析脑脊液total-tau水平和淀粉样状态(二进制变量;amyloid-positive Aβ42 < 638.7和amyloid-negative Aβ42≥638.7)在新奇激活(反是年龄、性别、MRI网站,多年的教育,左和右海马体积),有一个显著的集群在正确的海马体在海马head-body边境幸存FWE校正(小体积校正)和内侧颞叶面具(P= 0.027 (FWE),大小504压)(图3 b)表明amyloid-status显著改变CSF total-tau水平之间的相关性和新奇激活在这一地区。这一发现后保持稳定,包括诊断(健康的控制,SCD, MCI)作为协变量,尽管略有减少集群大小(P= 0.043 (FWE),大小389压]。在交互分析与CSF phospho-tau水平和amyloid-status新奇激活,在同一地区有小型集群对海马的海马head-body边界(图3 c),但没能活下来FWE (SVC)校正与内侧颞叶面具(P= 0.301 (FWE),大小38体素)。包括诊断作为协变量的分析并没有改变结果。

后续,类属特异性的CSF total-tau相关性回归分析显示显著水平和内侧颞新奇反应amyloid-positive个人(图3 d;反是年龄、性别、MRI网站,多年的教育,左派和右派海马体积和Aβ42 CSF水平)。这种相关性被发现在同一集群的互动分析(P< 0.000 (FWE), 1552压],此外body-tail地区的海马体(P= 0.0012 (FWE), 623压和左海马尾巴和左海马旁回P= 0.003 (FWE), 975压]。这一发现保持稳定与意义和集群大小略低,包括诊断covariate-right海马头:P< 0.011 (FWE), 635压;而且body-tail地区的正确的海马区:P= 0.035 (FWE), 395压和左海马尾巴和左海马旁回:P= 0.054 (FWE), 311像素点。同样的分析脑脊液phospho-tau复制这些发现交互分析和回归分析对CSF total-tau集群在正确的海马体在海马head-body边境P= 0.005 (FWE), 832压;图3 e]。这一发现保持稳定与意义和集群大小略低,包括诊断作为协变量(P< 0.037 (FWE), 382压]。CSF total-tau之间没有明显的相关性和phospho-tau水平和新奇amyloid-negative组的反应。

为了排除这样一种可能性,即观察到的相关性淀粉样蛋白阳性组由CSF total-tau或phospho-tau值更高,我们复制上述回归分析后,将这些值限制CSF total-tau < 700 pg / ml (n= 74)和CSF phospho-tau < 100 pg / ml (n= 83)。这些阈值被选中是因为amyloid-negative组值较低的97%。CSF total-tau,新奇的相关性在左侧海马尾巴仍显著(P= 0.002 (FWE), 1059压)和CSF phospho-tau相关性与新奇的海马体海马head-body边境仍显著(P= 0.003 (FWE), 980压]。

倾向参考匹配phospho-tau病理学

我们进一步评估是否不同的病理amyloid-positive和消极的个人与淀粉样病变可以驱动的交互。为此,我们分析了新奇的反应和病理之间的关系在上述倾向score-matched样本内存性能分析。的ANCOVA双边内侧颞叶和海马新奇的大小(提取单独从海马体意味着大胆新奇的反应,内嗅皮层,transentorhinal皮质,海马旁皮质和边缘皮层双边)反应作为因变量,随着年龄的增长,性,核磁共振,多年的教育和诊断不amyloid-positivity之间表现出显著的交互(二进制、+和−)和phospho-tau水平(F= 5.13,P= 0.007)。然后,我们评估了群体交互的方案。与新奇ANCOVA作为因变量,与年龄、性别、MRI网站,多年的教育和诊断不amyloid-positivity之间表现出显著的交互(a +和−)和phospho-tau积极性(T +与T−;F= 3.23,P= 0.024)。然而,一个事后independent-samplest以及显示新奇并没有显著降低+比−/ T / T + + (t= 1.55;P= 0.128)。因此,尽管与τ病理学,内侧颞/海马新奇反应与τ病理学只+但不是−,同时组级别,新奇的数值减少+ / T +相比−/ T +(0.87和2.3)并不重要。

CSF Aβ42水平作为解释变量

CSF Aβ42之间没有明显的相关性水平和新奇的激活在完整的样本或amyloid-positive和amyloid-negative组。

dprime和新奇的响应之间的关系

τ病理学的关系与行为记忆性能在功能性磁共振成像任务一方面和内侧颞新奇反应另一方面与淀粉样状态。作为后续分析,我们调查是否行为记忆性能和新奇的反应在内侧颞叶在amyloid-positive个人也彼此相关。回归分析(协变量:年龄、性别、年的教育、MRI网站诊断)表明,dprime与新奇的反应在左侧海马(P= 0.007 (FWE), 802压]扩展到左旁海马皮层和轻微右内嗅皮层(P= 0.062 (FWE), 294压),尽管嗅集群仍然低于我们的预定义的体素程度标准(图3 f)。这些发现表明新奇反应在海马区域相关记忆性能和建立我们的行为和功能磁共振成像结果之间的联系。

讨论

我们的发现提供了明确的证据从大脑活动和行为,提高水平的τ病理学与海马相关功能障碍和记忆缺陷在内侧颞lobe-dependent任务如果还有并发淀粉样病变。在缺乏淀粉样病变,提高水平的τ病理学海马功能障碍或记忆障碍无关。

海马和杏仁核与大脑边缘和内嗅皮层是情景记忆网络的核心组件,使检测和定向对小说的事件及其后续的编码。^6,28,33对小说刺激神经激活是一个标志形成新的情景记忆的过程。^28,34事实上,功能性核磁共振的研究一致表明,这些地区和扩展情景记忆网络更活跃在小说相比,重复/熟悉图像^28,35,36和我们的数据复制这些发现(图3)。水平提高的我们的数据也表明,total-tau phospho-tau、海马、杏仁核新奇反应和识别记忆准确性降低amyloid-positive个人(图3中)。

融合证据从研究人类,非人类的灵长类动物和啮齿动物表明识别记忆受损的海马和边缘功能障碍,^33,37熟悉组件的识别记忆依赖于大脑边缘皮层,而回忆,像自由回忆,由海马受损功能障碍。³⁸选择性海马损伤会导致更强的自由回忆的损伤比熟悉的认可。^37,38因此,我们的研究结果之间的关系识别内存性能(dprime)和自由回忆(FCSRT)τ的交互和淀粉样病理表明这两个地区很可能不正常。然而,功能磁共振成像数据显示,最稳定的关系hypoactivation新奇和τ病理学出现在海马体(图3中)。说,回归分析表明,在amyloid-positive个人,dprime性能呈正相关与海马的新颖性的影响以及海马旁皮层(图3 f),这表明在我们的样例海马编码确实导致dprime。这种相关性提供了联系的功能磁共振成像和记忆绩效分析研究。

丰富我们的样例的临床阶段1 (amyloid-positive健康对照组)和3(前驱的阿尔茨海默氏症)过渡临床阶段2 (amyloid-positive SCD),我们能够减少临床障碍和τ的失衡病理amyloid-positive和amyloid-negative团体之间可能是导致前面研究中观察到的相关性(见例如timmer针对predementia阶段等。¹⁰)。我们可以看到无花果1和2,两组患者高和τ值表1显示,只有32%的amyloid-positive集团前驱的MCI,而在之前的研究中这是76%。¹⁰此外,我们表明,行为的相关性显示在无花果1和2依然重要,即便临床诊断(健康对照组,SCD, MCI)被认为是作为协变量,和功能性核磁共振的发现也是如此(图3中)。内存性能之间的相关性,海马活化和CSF total-tau phospho-tau amyloid-positive个体诊断时也保持稳定作为协变量,当total-tau值高于700 pg / ml和phospho-tau值高于100 pg / ml被排除在外。进一步将均值和方差的病理amyloid-positive amyloid-negative个人,我们执行倾向参考匹配。在这种匹配样本,尽管平等意味着phospho-tau水平(图4),病理之间的交互效应对记忆性能和内侧颞新奇和amyloid-status仍然明显,病理与只在amyloid-positive个人记忆性能和新奇。同时,分析在这一组匹配样本−−/ T,−/ T +, + T / T−+ / +显示dprime (图4摄氏度)减少病理性脑脊液phospho-tau水平只有在amyloid-positive个人(T + / +),作为一个重要的淀粉样蛋白之间的相互作用明显,tau-positivity (FCSRT免费召回有交互的趋势;图4 b)。在直接比较,dprime FCSRT自由回忆在+ / T +低而−/ T +。所有这些方面综上所述,我们的研究结果提供了强有力的证据表明淀粉样病变是宽容tau-related海马/内侧颞lobe-dependent记忆障碍predementia频谱的阿尔茨海默氏症。

不同的机制可以解释添加剂的相互作用的淀粉样蛋白在编码和τ病理引起海马活动减退。淀粉样蛋白之间的相互作用和τ病理可能导致更明显神经退化(海马萎缩)和/或增加突触功能障碍。⁷我们在分析解决第一种可能性,包括功能性核磁共振分析海马卷作为协变量。由我们组之前报道的基础上,一个更小的样本DELCODE研究total-tau之间的关系和新奇是健壮,即使不考虑海马卷。⁶我们现在表明,这也是phospho-tau之间的关系和新奇。这使得它不太可能淀粉样病变的累加效应tau-related海马功能障碍是由强大的神经退化与双重病理学。相反,我们的数据表明,增加τ病理学水平增加海马的突触功能障碍时并发淀粉样病变。然而,我们的体积数据横断面,并没有反映在个体潜在的持续的体积变化。此外,一个可以考虑的可能性小卷反映稳定的特征而不是显示退行性神经萎缩的过程。然而,τ病理学的structure-independent功能影响我们观察到的是一致的动物研究表明,错误折叠和hyperphosphoylatedτ可以损害神经功能。^39,40早期局部病理τ的累积轴突导致突触前功能障碍,神经活动减退和强劲的行为赤字在老鼠身上,这种效应可以矫正恢复神经能量平衡。⁴¹Mislocationτ的树突棘会引起突触功能障碍⁴²而且有证据表明,病理τ减少网络活动。⁴³

当评估τ和淀粉样病变的影响海马功能,重要的是要考虑双方的互动。对小鼠的研究表明,tau-dependent hypoexcitability增加在老鼠身上也表现出淀粉样病变。⁷在体外电生理学⁴⁴表明amyloid-β表达式内嗅皮层导致兴奋过度,但对于Aβ-tau coexpression活动减少了,因为显然τ表型似乎占主导地位。值得注意的是,在动物身上进行的研究表明,可溶性τ物种可能有更大的后果比不溶性纤维神经功能障碍,⁴⁵兼容我们的观察,hypoactivationτ病理学amyloid-positive个体造成的海马体的大小无关。通过使用Aβ42不类属特异性的回归分析中,我们可以确保τ病理之间的关系和hypoactivation观察在我们的研究中并没有受到平行CSFτ和淀粉样蛋白水平的变化。这也是突出在我们倾向score-matched样本分析,这表明,即使匹配CSF phospho-tau水平平均值+和−个人,内侧颞新奇反应只在+相关τ病理学。神经机制导致减少新奇的反应在我们的研究中仍然开放。之前的功能磁共振成像研究提出的一种可能性¹³是减少新奇可能升高反应重复刺激的结果。另一个可能性是,每个刺激的新奇应对第一个演讲是减少。虽然我们不能解决这个问题提供组内发现,动物生理学的数据总结上面支持的可能性hypoactivation新奇刺激。

某些amyloid-β低聚物物种已报告神经毒性,引起突触功能障碍。^1,46,47一项研究表明,最早的积累amyloid-β寡聚物(明显CSF Aβ42含量下降,但没有明显的淀粉样斑块沉积与PET)减少楔前叶的静息状态的连接。²⁴在先前的研究中,我们没有观察到CSF Aβ42水平之间的关系在任何大脑区域和新奇的反应。⁶相反,添加剂之间的相互作用τ病理学和淀粉样病变更类似amyloid-positivity提供一个宽松的国家tau-related海马功能障碍无论淀粉样病变的实际水平。

发展认知和生物标志物临床试验这一目标τ病理学读数在阿尔茨海默氏症⁴⁸是重要的考虑到关于种抗体治疗的疗效持续的不确定性。一个主要的问题,在这种情况下临床阶段,生物标志物星座anti-tau治疗应该评估。我们的数据表明,CSF水平的τ病理学海马功能障碍或不承担一个清晰的关系在个人记忆障碍为淀粉样蛋白阴性。因此,我们的研究表明,治疗试验与τ病理学amyloid-negative个人很难执行,没有合适的结果的措施。我们的数据也表明,构成一个anti-tau审判的目的,它足以建立amyloid-positivity,而实际水平Aβ42病理范围内并不重要。最后,海马和颞新奇的反应在这里使用和内侧颞lobe-dependent记忆任务(延迟识别内存和自由回忆)可以适用结果措施给他们明确关系τ病理学amyloid-positive个体的程度。我们研究的另一个含义是种抗体治疗可能有利于认知之前τ病理学开始减少因为淀粉样病变正常化可以渲染τ病理学更少的有害的。我们注意,鉴于我们负面发现关于宽容的作用存在一个ApoE4基因(未能复制⁸)将不足以分层个人ApoE4状态为了观察τ病理学和海马功能障碍之间的关系或记忆障碍。

本研究有很多的局限性。样本容量不够大进行分析在每个单独predementia阿尔茨海默氏症的临床阶段频谱。倾向匹配后的样本大小的τ病理学amyloid-positive和消极的个人是很小的。此外,这是一个横断面和纵向数据分析将有助于能够与淀粉样蛋白的累加效应和τ病理神经退化的速度是源自萎缩。最后,尽管我们花了相当大的努力达到高成像质量(跨站点协调安抚、连续数据质量和参与者的QA定位,估计卷使用T的综合分析₁定制T₂图像)total-tau水平可能与微妙的神经纤维网的萎缩,我们没有能够捕获在3 T是宝贵的后续使用ultra-high-resolution成像结果在7 T。

总而言之,我们的研究结果表明,在认知正常的老年人,主观记忆抱怨者和MCI患者,更高的CSFτ病理学措施与海马相关/内侧颞障碍和记忆障碍,虽然只在amyloid-positivity的存在。虽然CSF-derived淀粉样病变的实际程度没有修改这个关系,这些结果显示淀粉样病变的宽容效应tau-related海马功能障碍和记忆障碍。我们观察到没有这样的宽容ApoE4风险等位基因的影响。这些发现对选择产生影响病人试验针对τ病理学和选择读数为目标参与海马功能和hippocampus-dependent内存性能。

资金

研究由德国中心的神经退行性疾病(德国中心的皮神经退行性Erkrankungen (DZNE)],参考号BN012,欧盟的地平线2020研究和创新计划资助785907 (HBP SGA2)和945539 (HBP SGA3)和德意志Forschungsgemeinschaft(脱硫、德国研究基金会)——项目号425899996 - SFB 1436。

相互竞争的利益

既有和D.B. cooper是neotiv GmbH的创始人。既有付费咨询工作进行生原体,罗氏,RoxHealth(与本研究无关的)。

引用

缩写

• CERAD

  财团建立注册的阿尔茨海默氏症

• DELCODE

  DZNE-Longitudinal认知损害和痴呆的研究

• DZNE

  德国中心的神经退行性疾病

• FCSRT

  自由和暗示选择性提醒测试

• MCI

  轻度认知障碍

• 镜头分割

  主观认知能力下降