轨迹建模因素在随访期间当测量工具改变顺序队列研究:应用程序在前驱的饮食习惯痴呆

文摘

轨迹建模因素对理解疾病的自然史至关重要,然而,测量工具用于评估风险因素经常在群体进化在随访中,这样的改变可以防止纵向分析使用标准模型。我们解决这个问题,潜在的流程模型。轨迹的平均摄入量5家庭食品(鱼、肉、水果、蔬菜和富含碳水化合物的食物)被描述在前驱的痴呆诊断的病例和前10年相比控制,使用病例对照样本嵌套在征研究中,波尔多,法国(1999 - 2012)。食物摄入量以2或3不同subquestionnaires 5重复食物频率问卷调查。样本由205事件病例和410例对照匹配了年龄,性别,教育,和重复的食物频率问卷的数量。摄入鱼、水果、蔬菜和减少之间的诊断方法的情况下,建议反向因果关系。本研究表明,潜在的流程模型方法构成一个强大的框架建模因素轨迹,即使测量工具改变顺序。加上一个病例对照方法对比轨迹有前驱症状的疾病和健康状态,它可以帮助我们了解动态,危险因素和疾病之间的因果关系。

慢性疾病可能导致遗传易感性之间的复杂的相互作用和累积暴露在生命历程(环境风险因素1)。理解长期因素轨迹因此成为改善疾病风险评估的关键在流行病学研究。然而,轨迹建模因素经常被方法论的限制在特定的,这一事实的工具用来测量在群组研究随访期间经常改变。感兴趣的关键量保持不变时,观察的性质变化,这一修改防止任何正式的纵向分析使用标准方法(2)。这样的变化可能会影响不同类型的标记和/或风险因素,它有各种各样的原因。可以由于问卷的浓缩与新研究假设(例如,引入小说在认知认知测试电池或额外的食物食物频率问卷(FFQ))或简化问卷减少响应队列参与者负担;其他常见的原因包括技术发展(例如,引进新机器有更好的分辨率成像)或新出现的分析方法(例如,质谱生物因素)。

的纵向分析存在的风险因素的变化测量工具可以由潜变量模型或他们的动态扩展,潜在的流程模型(行分钟)。这些方法专注于感兴趣的关键量,不能直接观察到的,而不是一种观察的数量。因此,这些方法可以从不同的测量工具,包括观测提供了工具测量相同数量的利益(例如,鱼的摄入量估计食物频率问卷和24小时膳食召回)。潜变量模型(3)和行分钟(4,5)已被应用于认知表现的轨迹在老年人认知电池不同于一个访问另一个。然而,认知测试的电池是间歇性的变化(例如,1缺少测试在某个访问),而测量工具的变化可能最终在上面描述的情况下。在这种情况下,顺序性的测量工具的变化随着时间的推移,必须小心处理,以防止任何混乱的变化(随时间变化)感兴趣的潜在的数量。

在目前的研究中,我们研究如何使用行分钟分析随时间变化的风险因素时测量工具随访队列顺序的改变。我们我们的方法应用于饮食轨迹在前驱的痴呆,一个好的模型为慢性疾病长期临床前阶段可能被长期的环境因素,包括饮食(6)。我们使用前瞻性收集的数据超过十大人口基数的老年人,捧得了研究(3 c)。我们的目的是描述轨迹膳食参考摄入量的痴呆和正式的prediagnostic阶段比较这些轨迹与那些没有患老年痴呆症。允许容易和定量比较的两组,我们采用病例对照的方法。我们描述轨迹摄入5广泛的食品类别假设影响痴呆风险(鱼、肉、水果、蔬菜和富含碳水化合物的食物)前10年诊断事件痴呆的实验对象中,和我们相比这些轨迹匹配的控制中,可观察到那些痴呆的是免费的。

方法

人口

3 c是一个持续的前瞻性研究痴呆,开始在3 1999 - 2000年法国城市(第戎,波尔多和蒙彼利埃),包括管控的年龄在65岁或以上,从选举名单(随机招募7)。所有参与者签署知情同意,研究协议批准委员会-比塞特尔大学医院的巴黎,法国。

夹杂物后,5进行后续访问,2,4,7,10,12年(以下标记T₂T₄T₇T₁₀T₁₂)。每一次访问太阳系时,电池的神经心理学测试期间进行面对面访谈由训练有素的心理学家、和事件痴呆病例记录。确定事件的痴呆是基于一个3步骤过程,包括验证由一个独立的专家委员会的神经病学家获得共识诊断和病因(7)。

目前的研究是基于波尔多3 c样品(n= 2104),唯一的群中心全面膳食调查,包括FFQs,是由T₂。FFQ被随后的修改版本管理在每个后续访问。在这项研究中,T₂是研究基线。

嵌套病例对照样品

我们建立了一个病例对照样本(2控制每箱)嵌套在波尔多3 c组。1730名参与者的波尔多3 c T₂我们排除了75个人在包容(被诊断出患有老年痴呆症n= 43)或T₂(n= 32),223人没有信息以外的T₂和7个人连续至少2人后续访问之前错过了一个积极的痴呆诊断。剩下的1425参与者中,212年被诊断出患有痴呆之间的T₄和T₁₂。对于每个案例,2控制受试者分别对应随机抽样与更换(建议嵌套病例对照研究(8- - - - - -11)),但更换不允许在同一诊断访问。选择控制,参与者必须满足这些标准:1)在痴呆的风险匹配时的后续访问例被诊断为(9,12);2)年龄相仿的(3年内),教育水平(低于高中和高中或更高),和性;和3)同样数量的FFQ回复(1)内的回复数量匹配诊断访问。在212事件的情况下,205年成功匹配,导致总病例对照样本615人。

评估饮食习惯

重复FFQs

饮食习惯进行评估从T₂T₁₂使用5 FFQs重复。在T₂——访问的频率最全面的膳食此领域目前规模的45个类别的食品和饮料的消费3主餐和/或3的零食被记录在11水平(从来没有或少于每月一次,每月一次,每月两次,一个月3次,每周和7水平1 - 7次),包括总数148人的食品。在随后的后续访问,FFQs不太详细。在T₄和T₇,FFQs T一样的一般形式₂但记录更有限的食品在T(42项₄;49项T₇)。在T₁₀和T₁₂,吃饭的场合并不详细,11食品的消费和频率被记录在6类(永远不要少于一周一次,大约一周一次,一个星期2 - 3次,一周4 - 6次,一天一次或更多份每天手动指定的数量)。

为每个项目(详细的食物网络表1,可以在https://academic.oup.com/aje),摄入频率被记录为平均每周吃的数量。在每个后续访问,每种食物的平均摄入量家庭(鱼、肉、水果、蔬菜和富含碳水化合物的食物),然后通过总结每周的平均数量份所有相应的物品。

饮食顺序结构的测量工具

由于结构的变化重复FFQs随访期间,每个家庭的摄入量评估通过不同的组合在访问这样的食品将这里称为subquestionnaires看具体的组合。表1总结了K不同subquestionnaires可供每个家庭在食物反复FFQs (FFQ 1 FFQ 5),和图1说明了我们的蔬菜摄入量计算方法。蔬菜(V)的例子,通过总摄入量进行评估K在追问:= 3 subquestionnaires V₁包括8项T₂和T₄,V₂包括10项T₇V₃包括单项T₁₀和T₁₂(图1)。此外,通过建设的范围取决于subquestionnaire每周的份。例如,上面的值为每周吃蔬菜摄入量是42 V₁和每周28份V₃。因此,类似的潜在消费食品的家庭,subquestionnaires提供不同的观察到的消费水平,从而防止访问之间的直接比较。

统计方法

潜在的流程建模

我们使用行分钟来分析风险因素时的轨迹测量工具在后续发展顺序。多元纵向结果的潜在过程混合模型(4,13)依赖于一个潜在的过程,它代表了无边无际的普遍的根本因素通过观察到的个人响应K在连续访问不同的工具。在网络图1,潜在的过程(指出Λ)中描述的轨迹是一个线性混合模型(方程[1]网络图1)根据时间、协变量(主要分组C和潜在的混杂因素(s)X),和他们的相互作用。每个单独的重复测量之间的关系被随机效应相关。组之间的差异可以被测试在整个轨迹研究基线和全球使用标准的瓦尔德(应用于参数β测试₁和向量的参数γ₂分别在方程[1])。此外,瓦尔德测试可以应用在指定时间点(用适当的修正多个测试(14))来测试差异在关键阶段的轨迹(方程(1 *))。

潜在的过程与重复个体的观察K测量工具使用工具相关的参数化链接功能(方程[2],网络图1)。形式上,每个观察,规范化的链接功能,是一个嘈杂的衡量潜在的潜在的过程。行分钟可以安装R包lcmm (R统计计算的基础,维也纳,奥地利),函数multlcmm (15)。

时间尺度的问题

在队列研究中,当测量工具随着时间演变轨迹描述的风险因素在时间尺度,太接近(和部分困惑)队列的时间估计轨迹可能诱发的偏见。事实上,的存在类型的变化观察根据时间接近用于模型的过程的时间尺度轨迹提出了一个混淆问题随着时间的推移,这轨迹的形状之间的关系的过程和观察。这可能是阻止了通过使用一个两步的方法:首先一个度量部分断开的时间开车顺序变化的测量工具是用来评估之间的关系观察和interest-age的潜在过程在我们的应用程序。然后潜伏的轨迹过程估计根据使用感兴趣的时间尺度估计在步骤1中获得的关系。

应用程序在前驱的营养轨迹痴呆

我们应用方法分析5家庭食物摄入量的轨迹。我们定义5潜在进程(Λ_Fi,Λ_米,Λ_Fr,Λ_V,Λ_C鱼、肉、水果、蔬菜和富含碳水化合物的食物,分别),每个代表潜在的营养量潜在摄入量评估措施(表2 - 3不同subquestionnaires访问1)。因为食物的家庭分别进行了研究,没有考虑5潜在过程之间的相关性。比较营养轨迹之间的病例和控制在痴呆的前驱阶段,必须定义轨迹的回顾性诊断访问(0),因此时间尺度是回顾自诊断。协变量包括病例对照分组指标的地位C;匹配变量年龄、性别和教育水平(如混杂因素X(16));和他们的交互与时间的函数。链接功能相关的潜在的营养过程的观察反应中选择二次I-splines 3 - 5节和线性阈值函数在适当的时候联系。最优链路使用Akaike信息准则函数被选中。

虽然不同的时间自进入队列,使用回顾性诊断访问以来可能无法防止混淆的顺序变化FFQs随访中营养轨迹的形状;事实上,在我们的应用程序只长期轨迹由第一subquestionnaire短期轨迹是由所有subquestionnaires(图2)。作为补偿,我们应用前面提到的两步策略。我们首先估计观察措施和底层之间的链接功能潜在过程的每个5家庭食品,使用年龄作为线性混合模型中的时间尺度(网络图2)。在第二个步骤中,我们比较营养案例之间的轨迹和控制在一个潜在的过程混合模型根据回顾自诊断和使用链接函数参数获得的第一步。调整二次营养轨迹被认为是相关随机截距和斜率。Web附录1提供了分析R代码复制。

结果

痴呆的嵌套病例对照样本由205事件病例(77.6%被诊断为阿尔茨海默病)和410匹配控制诊断为nondemented诊断访问的情况。只有3例之前错过了参观访问的诊断。在两组中,在研究基线的平均年龄大约是78年,70.2%的是女性,64.9%有教育水平低于高中;重复FFQs数的中位数是3中4例和控制(表2)。情况经常是ε4等位基因携带者的载脂蛋白E基因和患有糖尿病(P≤0.02),他们有较低的认知水平以细微精神状态检查(P< 0.001)。相比之下,病例和控制高血压患病率相似,相似的平均身体质量指数,类似的平均食物摄入量第一FFQ (FFQ 1,表1)和类似的平均随访时间(P≥0.09)。

平均摄入量观察通过subquestionnaires前驱的痴呆

对应于最偏远的后续访问访问的诊断,第一个subquestionnaire (k= 1)捕获的饮食习惯在较长时间内回顾性诊断以来,相比第二或第三subquestionnaires (k= 2或3),无论食物家庭(图2)。因此,例如,蔬菜的摄入量是确定只有通过第一subquestionnaire从10年到6年之前的诊断,而两个不同subquestionnaires−6年之间的共存和−4年,和所有可用subquestionnaires是4年之前的诊断。我们还观察到明显的差异的平均摄入量在subquestionnaires测量。之间的蔬菜之间的控制,例如,诊断访问(0)和2年诊断之前,第一和第二subquestionnaires提供平均摄入量为19.1(95%置信区间:18.4—19.8)和19.3(95%置信区间:18.5—20.1)每周份,分别,而第三subquestionnaire每周提供一个较小的平均摄入量8.6份(95%置信区间:8.1—9.1)。

营养行分钟预测的轨迹在前驱的痴呆

图3显示5家庭食物的摄入量轨迹预测的潜在过程的方法,与价值观表现在规模的第一个subquestionnaire (FFQ 1,表1)。对肉类和富含碳水化合物的食品,我们发现在两组相对稳定的摄入量,无显著差异的总体轨迹之间的案件和控制(P= 0.115,P分别为= 0.343对肉类和富含碳水化合物的食物)。摄入量略低的情况下出现在诊断,虽然只是边缘显著差异(P双方家庭= 0.053)。相比之下,鱼的摄入量在两组稳步下降(从3.1到2.3份每周在病例每周,从2.9到1.8在控制),和强下降情况下(P< 0.001的差异总体轨迹),导致在诊断病例的平均摄入量(略低P与控制的差异= 0.002)。然而,当测试的差异摄入量每2年之前诊断(显著性水平α= 0.02的占多个测试,执行5测试诊断前2年),没有发现有时限的差异(P≥0.195)。

水果和蔬菜,轨迹线性情况下似乎远远低于这些观察到的鱼,与钟形曲线。这转化为组间显著不同的演进时间(P< 0.001),意味着摄入量降低诊断为例(平均差异达到2.2周每周吃3.1份水果和蔬菜;P≤0.01)。不过,与鱼一样,差异没有达到统计学意义在特定的时间点,当比较摄入值2年之前诊断(α= 0.02;P≥0.03)。

讨论

本研究突显出潜在的风险因素的过程混合模型可以灵活地模型轨迹,即使他们的测量工具组的变化。并举例说明了这种方法对饮食习惯在前驱的痴呆使用营养收集的数据通过不同的subquestionnaires波尔多3 c组在随访中,我们发现膳食参考摄入量与老化倾向于减少一些食物(鱼、水果和蔬菜),特别是在痴呆诊断的方法。

以前的轨迹与衰老研究因素与慢性疾病和他们的关系一直局限于相对简单的方法,基本上忽略了风险因素的动态特性。最常见的,只有他们的测量在一个特定时间点,通常基线,或两个时间段之间观察到的变化被认为是(17)。然而,这些方法没有提供一个清晰的轨迹及其动态的理解因素与疾病的关系。的一些研究,描述了动态风险因素与疾病的联系,探讨了因果关系,统计模型用于纵向轨迹数据和关注因素疾病的一个临床前阶段之前,使用接近我们的应用程序中采用的一个策略(见Færch et al。(18)轨迹的代谢疾病标志物诊断糖尿病之前,赵et al。19)轨迹的身体质量指数在自我报告的诊断糖尿病,和Darweesh et al。(20.)在帕金森病临床前运行轨迹)。在前驱的痴呆,轨迹的认知和结构变化进行评估之前的诊断常染色体显性(21,22)或零星的阿尔茨海默病(23- - - - - -25)。

这些标准的方法不能处理测量工具的变化随着时间的限制,显然削弱科学界的效用。潜变量模型和行分钟提供强大的解决方案模型任何风险因素的轨迹,即使反复评估由多个工具。例如,我们(4,5)和总et al。(3)之前使用这些模型来描述轨迹全球认知水平的潜在的所有可用的认知测试中,即使是那些没有系统地执行在每个后续访问。在目前的研究中,我们更进一步通过展示行分钟也可以轨迹模型因素当顺序测量工具改变随着时间的推移和分析时间尺度接近定义队列的顺序变化的时间。这是通过一个两步分析分离建模感兴趣的潜在数量之间的关系和测量工具的轨迹的建模感兴趣的潜在的数量。而后者可以根据时间尺度,正是(或接近)队列,前者是根据不同的时间尺度。在我们的例子中,时间尺度用于描述营养因素(回顾性诊断以来)只是部分与队列的时间,但仍然只有一个定义的subquestionnaires长期轨迹。因此,长期营养轨迹的形状和形状之间的关系这个测量工具和底层营养过程不能正确解决没有估算模型的两部分分别和使用子模型中年龄定义测量工具和底层营养之间的关系的过程。在许多流行病学研究,情况更严重,因为感兴趣的时间尺度轨迹完全以来进入队列。在所有这些情况下,我们强烈建议我们上面提出的两步策略正确地估计风险因素轨迹。

在我们的应用程序中,一般随着年龄的增长而减少饮食摄入量观察是一致的先前知识的生理变化(如食欲不振)观察与老化(26)。然而,降幅在鱼的摄入量,水果和蔬菜的方法只有在痴呆诊断并不预期。事实上,有一种强烈的生物原理的保护作用鱼中所含的营养成分(例如,ω- 3脂肪酸)和水果和蔬菜(抗氧化营养素)对大脑健康,证实了前瞻性流行病学研究(27- - - - - -29日)。当纵向建模膳食参考摄入量在痴呆的前驱阶段,就像这里所做,人们可能期望这样一个因果关系来反映低摄入量在那些最终开发出疾病,在整个随访期。相比之下,我们发现摄入鱼、水果、蔬菜和低情况下只有接近诊断访问,这可能是更多的反向因果关系的暗示那些更高的神经退化和/或更多的认知障碍。这是证实了敏感性分析(网络图3细微精神状态检查)有限子样品与分数≥28日在研究的基线,显示减毒摄入量下降(可能由于减毒反向因果关系在这个示例具有较高认知)。反向因果关系是研究合理的饮食和痴呆。神经退行性的发展过程是伴随着失去味觉和嗅觉功能(减少26,30.,31日),这可能有助于减少食物的摄入量。此外,微妙的前驱的痴呆认知障碍可能与困难在组织常规购物和膳食准备(32),这也可能导致饮食的变化。不过,差异之间的摄入量痴呆病例和控制出现整体温和的在这群5研究食物,虽然显著差异仅限于几个月前诊断和反向因果关系,可能在一定程度上反映了这些发现不排除因果关系轨迹的膳食模式自中年和老年痴呆症,这值得进一步调查。在这个应用程序中,5食品家庭独立研究,尽管食品在膳食是相关的。研究整体饮食需要统计的发展在我们的潜在过程框架将同时相关的潜在过程的建模。这是正在进行的研究。

行分钟方法有几个优点。首先,它使得区分感兴趣的数量及其观察,允许研究者包括不同的测量工具,即使没有后续访问。第二,在这个工作中,行分钟结合病例对照的方法提供了一个直接比较的轨迹prediagnostic痴呆的阶段,确定与全球测试差异以及测试差异在特定的预定义的计时。如果研究者更感兴趣的是未来的轨迹与衰老和/或异构的轨迹,探索该方法可以结合联合模型或潜在的类模型(33)。行分钟也有局限性。首先,行分钟假定所有工具测量一个独特的潜量,他们共同的因素。在某些情况下,这种假设似乎是合理的(在我们的应用程序中,暴露评估是基于不同FFQs)。在其他情况下(例如,生物标记和问卷数据)的混合物,这种假设可能得到特定的评估。第二,近似复杂轨迹,使正式的测试水平组间差异的因素,我们使用灵活的参数LPM-an方法可能导致过度拟合的(34)。我们认为:1)I-splines转换与非高斯FFQs和底层营养过程,提供了一个类似的适合的非参数变换(结果未显示),而剩下的吝啬的;和2)非线性轨迹与二次轨迹拟合数据比线性轨迹和同样与少量的轨迹近似相比回归样条函数。尽管这样的灵活性,但模型仍然吝啬的相比,信息的数量足以防止过度拟合(34),不改变点态置信区间宽度的95% (网络图4)。最后,在我们的应用程序中,可能存在测量误差在膳食暴露评估。然而,这样的错误可能是nondifferential对病例对照状态,并导致低估的情况下和控制之间的差异的大小。

总之,这里提出的行分钟的方法提供了一个通用框架建模慢性病危险因素自然历史的轨迹。通过将感兴趣的危险因素可能是异构的纵向观察,我们认为它是一个原始的和强大的动态解决方案改变危险因素的测量工具组。在我们的应用程序中,加上一个病例对照方法对比轨迹与轨迹在正常老化前驱的痴呆,这种统计方法给宝贵信息动态和营养和痴呆之间的因果关系。

确认

作者社会兼职:波尔多人口健康研究中心,Inserm UMR 1219年由波尔多,波尔多大学法国;和内存资源和研究中心(CHU)大学医疗中心的波尔多,波尔多,法国(让Dartigues)。

征研究下Inserm之间的合作协议,波尔多大学的isp和赛诺菲-安万特。倒拉医学基金会资助的研究的准备和启动。征的研究也支持的法国国家病des Travailleurs薪水,方向兴业银行de la桑特,Mutuelle兴业银行de l 'Education国家,de la Longevite研究所委员会Regionaux阿基坦和勃艮地的法国,基金会和Research-Inserm部项目(队列等数据以及集合),法国国家研究机构(COGINUT anr - 06 - pnra - 005),老年基金会计划(FCS 2009 - 2012年),和利国家倒拉Solidarite et l 'Autonomie。金宝搏188手机app

赞助商没有参与的设计研究或数据分析或手稿准备。

利益冲突:没有宣布。

缩写

• 3 c

  征的研究

• FFQ

  食物频率问卷调查

• 行分钟

  潜在的流程模型

引用