门冬氨酸受体拮抗作用作为一个潜在的治疗唐氏综合症:飞行员随机对照试验

唐氏综合症(DS)是由21号染色体的三染色体细胞,^1,2和是最常见的基因驱动智力障碍的发生率(691个人)。³DS患者显示不同程度的智力障碍(中度智力障碍是最常见的结果),赤字富有表现力的语言,语法/ morphosyntactic处理,言语工作记忆、数字广度和不成比例的赤字hippocampus-dependent函数。^{4,5,6,7,8,9,10,11}神经表型与DS包括增加癫痫症的发病率与一般人群相比,电动机和眼球运动的功能障碍和神经病理学的发病率几乎普遍的阿尔茨海默病(AD)按年龄40年。^12,13,14,15虽然临床检测的发展老年人认知能力的下降与DS通常滞后于病理20 - 25年,DS患者的预期寿命接近60年,DS的合并症和广告正成为一个日益重要的临床问题。¹³

DS的最合适的动物模型,研究Ts65Dn鼠标,考试有了学习和记忆赤字推定地依赖于功能的完整性可能引起的海马结构,至少在某种程度上,过度的信号通过N甲基-D天冬氨酸(NMDA)受体。¹⁶一些证据过度NMDA受体信号来自实验证明没有竞争力的对手美金刚胺救援学习和记忆障碍的小鼠模型,已被复制在三个实验室。^16,17,18最近,它已经被证明的形式改变海马的突触可塑性称为长期抑郁Ts65Dn老鼠也可以拯救与药物相关的使用剂量的美金刚胺。¹⁹

潜在疗效的临床前证据Ts65Dn老鼠,^16,17,18,19耦合到美金刚胺是美国食品和药物管理局批准的药物治疗¹⁹这是耐受性良好甚至在老年人,^20.,21让我们设计一个试点研究调查是否小鼠模型的研究结果可能与DS翻译给个人。因此,在一个随机、双盲、安慰剂对照试验中,我们研究了16周美金刚胺治疗对认知功能的影响与DS的年轻人使用神经心理的结果的措施。具体地说,在这个试点,研究我们假设美金刚胺治疗可能提高考试成绩的年轻人与DS措施的情景和空间记忆,这通常被认为是海马依赖。

设计

前瞻性、双盲、安慰剂对照、随机、单、16周的临床试验是在年轻的成年人进行DS。本研究是在匹配配对设计进行的。协议由科罗拉多多个机构审查委员会批准,安舒茨医学校园科罗拉多大学美国公司(ClinicalTrials.gov标识符:NCT01112683)。188金宝慱官网下载

参与者

总共42 DS患者性别和年龄在18到32年是从社区招募的。共有39个参与者称21三体的细胞遗传学诊断和3参与者完成罗伯逊的不平衡易位涉及14和21同族体,导致额外的21号染色体。所有与会者都登记的资深作者(中心)进行了筛选面试,交互式地解释了目标和程序参与这项研究,并获得书面知情同意(参与者和父母/法定监护人)和同意(参与者)。参与者随后被儿科医生或儿童神经学家(EJG或标签)的基线医疗评估和确认符合纳入和排除标准。没有特定的认知水平用来排除参与者;作出相反,资深作者的临床决定对每个参与者的能力应对研究的需求(例如,通过观察参与者的能力静坐在面试中,通过询问参与者几个简单的问题,包括问题的整体理解目标的试验,并通过询问家长或监护人的意见对参与者的经历过程参与审判的)的能力。没有参与者排除在外,因为无法完成神经心理学测试电池。异议,参与这项研究被研究人员评估。

包含/排除标准

入选标准被记录的细胞遗传学诊断称21三体综合症或易位DS;18 - 32岁;怀孕的女性参与者记录不是在临床检查和血清测试所有后续医疗访问;参与者被要求在一般健康状况良好;实验室研究结果必须在正常范围内或在基线判断临床无关紧要;生命体征为他们的年龄一定是在正常范围内;心电图筛查必须演示主要正常窦性心律(轻微异常记录临床微不足道的调查员和心脏病);参与者必须足够精通英语能够可靠地完成研究评估;参与者能够接受口服药物(破碎的平板电脑是不允许的),一个可靠的照顾者或家庭成员同意陪她/他所有的访问,提供参与者根据协议的信息,并确保遵守服药时间表;最后,所有的参与者被要求每天至少联系一次负责任的照顾者或家庭成员。

排除标准重量< 40公斤;DS以外的任何积极的精神或神经诊断;参与者符合dsm - iv(精神Disorders-Fourth诊断与统计手册版)标准药物或酒精滥用或依赖在过去5年;参与者,在研究者的判断,代表一个重要的自杀风险或需要治疗与电休克疗法或精神药物在研究或接受治疗与得宝安定药物进入研究的6个月内;参与者住院一直居住在一个熟练的护理机构或参与者预期进入养老院后6个月内开始研究协议;任何活动或临床重要条件影响吸收、分布和代谢研究的药物(例如,炎症性肠病,腹腔疾病,胃或十二指肠溃疡);参与者与严重过敏或其他重要的美金刚胺治疗不耐受,其成分,或与禁忌症美金刚胺治疗处方信息如上所述;参与者将需要麻醉的过程中学习;历史或癫痫症(< 3年)或脑炎;前3年内恶性肿瘤治疗研究的历史条目或有复发或转移性疾病的证据; participants with treated hypothyroidism were required to be on a stable dose of medication for at least 3 months before screening and have normal serum free T4 and thyroid-stimulating hormone (TSH) levels at screening; participants with diabetes mellitus controlled by diet, oral medication or insulin were required to have a glycated hemoglobin (HbA1c) of <8.0% and random serum glucose value of <170 mg dl⁻¹;历史的严重感染或重大手术前3个月内筛选;持久的历史认知缺陷后头部外伤;参与者被要求不要献血或血液制品在前30天筛选或者献血的同时参与研究的研究或后4周内完成;参与者判断不能遵守协议或执行结果的措施,因为重要的听觉或视觉障碍或其他调查人员判断相关的问题。参与者和照顾者或家庭成员问参与者是否已经收到任何DS的实验性药物或补充,在这种情况下,他们将不得不进行冲刷(∼30天或五药物的半衰期,哪个更长);然而,我们的研究参与者收到任何DS的实验性药物或补充。总评估执行的视觉和听觉是临床医生,以避免任何潜在的神经心理学评估由于误解视觉和听觉赤字。

协议

审判是在双盲的方式进行;参与者被随机分配到美金刚胺或安慰剂科罗拉多州儿童医院研究药剂师一旦最初的医疗和实验室进行了检查。参与者通过后最初的医疗和实验室检查和被认为是可接受的参与审判,他或她与另一个参与者的性别和年龄。一对从每个参与者被随机分配接受美金刚胺治疗和其他被分配到安慰剂组。通过这种方式,美金刚胺与安慰剂组的参与者的比例是1:1。参与者、照护者和其他调查人员盲目治疗分配。

随后的药物剂量标准滴定安排美金刚胺治疗广告(5毫克,每日在1周后,5毫克每天两次在星期2,5和10毫克⁻¹在周3和10毫克剂量分为每日两次从4至16周)。盐酸美金刚胺(美金刚胺)和安慰剂药片(包含相同的填充剂和粘结剂的美金刚胺平板电脑,但没有有效成分)涂层,白色,视觉上无法区分形状和大小。护理人员负责监督管理的参与者的平板电脑。服药情况评估后续医疗访问(EJG或选项卡)8周后第一剂量是和第二个也是最后一个医疗访问(也与EJG或选项卡)。在每个访问医疗,药物瓶(s)从之前的治疗期是返回给调查员。药物是清点和合规百分比计算的数量除以每日剂量的天数从瓶中删除的治疗时期。

参与者进行了基线神经心理测试在被给予任何研究药物治疗之前,在16周的结束和另一个试验。测试是在同一时间管理对于每一个参与者(1000 h±30分钟),和在同一套测试房间。一个经过认证的临床神经心理学家(RB)和两个研究生研究助理考试的个人经验与智力障碍(CH-L和;直接监督RB)测试所有的参与者。相同的测试人员检查参与者在基线和16周。

每一次访问太阳系时,参与者和他们的家长/监护人(从今以后,照顾者)进入考场,从事休闲与考官交谈了几分钟,直到参与者的情况感到满意。参与者解释评价的本质简单来说,被告知没有方面的将是痛苦的。房间里的照顾者仍然在前两个任务管理,第二个是CVLT-II(加州语言学习Test-II)。看护者坐在屋子的角落里,不与参与者在这段时间。照顾者提供验证语言反应的情况下,参与者需要的基础上的语音清晰度很差。口头反应在CVLT-II也录音,以便以后进行精度检查。看护者然后离开了房间,完成了一种自适应功能问卷(尺度独立Behavior-Revised (SIB-R)) 2 h的其余部分测试期间。参与者根据需要给予减免。所有参与者完成了测试电池,需要增加促使和语言强化继续任务。CVLT-II被管理的完整版的第一个参与者审判,显而易见,物品的数量太大,获得可靠的数据。 The short form of the CVLT-II (which has 9 items instead of 16) was substituted from the second participant onward, and thus, the first participant has missing data for this particular test. The battery of tests was identical across the two time points. Alternate versions were only available for the computerized measures from the CANTAB (Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery). Scoring of all of the tests was conducted by the tester and supervised by a licensed neuropsychologist (RB).

结果测量

电池为这个试验选择镜子密切彭宁顿的工作et al。,⁷仔细检查了DS儿童神经心理的状况。当前的电池包括评估技能五个领域:知识功能;语言和词汇;视觉和语言情景记忆;视觉和言语工作记忆;和自适应/行为功能。本研究中使用的测试列表(和各自的缩写),分组通过认知领域,提供表1。

鉴于美金刚胺的作用机制以及假设影响海马功能特别是情景记忆的两个主要措施是为本研究选择:配对联结式学习(PAL)和模式识别记忆(人口、难民和移民事务局)。这两个任务参与者之间表现出显著差异和DS mental-age-matched彭宁顿的控制的研究et al。⁷这些任务包括非言语刺激,都是由电脑,只需要一个运动反应(在触摸屏上显示)。因此,它们被认为是最好的候选人评估记忆的结果在这个群体的参与者与DS。由于本研究探索性的本质,两个额外的辅助措施海马功能也管理,评估一个情景口头记忆(CVLT-II)和其他被更多的生态评估的内存(Rivermead行为内存测试儿童的版本(RBMT))。只有三个单项成绩的RBMT使用(即学习,消息路由和归属感任务)。其他措施包括在神经认知功能的评估电池组件没有预测改变,因为美金刚胺治疗。因此,他们被认为是判别措施在这个实验中,以帮助评估是否美金刚胺是特定的任何积极作用。所示表1非语言推理,措施,接受的语言和词汇,短期语音记忆,语言和非语言工作记忆和自适应/行为功能都包括在内。

本电池中使用的所有措施选择考虑到参与者的心理年龄,而不是他们的实足年龄。因为评估差随时间变化是主要目标,测试,有可能没有这个群组选择基底或天花板效应。对于大多数测试,这意味着年龄标准并不适用。原始分数作为因变量在几乎所有情况下,除了DAS-II(微分能力Scales-II)矩阵和SIB-R测试。因为DAS-II矩阵的性质分测验,参与者可以管理不同的项目根据基底和天花板的规则,一个中间的能力得分”来源于拉希扩展使用的测试方法。这允许参与者之间进行比较,但不是一个发育商或标准分数。SIB-R,标准分数作为年龄标准,从而使至少一个直接比较的自适应功能相对于同龄同行(见补充材料的简要描述本研究中使用的每个神经心理测试)。

安全和耐受性被监视的体格检查、心电图、临床实验室测试和不良事件发生率录音。临床实验室检测包括评估肝功能(胆红素、碱性磷酸酶、丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶)和肾功能(血尿素氮和肌酐)、电解质(钠、钾、钙、氯、碳酸氢盐),血糖和蛋白质(白蛋白、总蛋白和血红蛋白),包括糖化血红蛋白(为所有参与者在基线,访问的控制糖尿病),和甲状腺组(T4, T4自由和TSH)在基线和血清TSH治疗16周。这个临床试验涉及两个临床实验室检测每个参与者(基线和治疗一周16)。心电图,解释了儿童心脏病学服务,涉及两个12导心电图每个参与者。临床进行了磋商通过在有执照的孩子神经学家(TB)或在有执照的儿科医生(EJG)。儿科医生在这个试点研究的使用可以通过本研究的最终目标是合理的,这是延长使用美金刚胺儿科人口,我们更有可能产生更大的影响和DS改善个人的生活质量。此外,从历史上看,儿科医生在诊断和治疗有丰富的经验与智障儿童到成年。最后,在科罗拉多州儿童医院神经心理学团队有着丰富的经验在评估个体的认知能力的心理年龄相仿。物理考试包括健康问卷再寻址这项研究包含/排除标准。清单格式,一般考试和神经方面的记录。

统计分析

这个试验的各种假设生成的数据收集前规定的顺序和优先级分析。样本特征报道第一,紧随其后的是小学和中学的主要分析结果评价与记忆功能有关。组差异判别二次措施报告下。分析描述之间的关系结果的措施,随着年龄的增长coviariate,据报道。考虑到匹配配对设计的研究中,这一特点是纳入分析技术如下所述。正如上面提到的,发表的小鼠模型研究DS Ts65Dn显示NMDA受体功能障碍的令人信服的证据和临床疗效的美金刚胺增强学习和记忆、以及扭转一种海马突触可塑性的改变。^22,15,16,17这些研究导致了特定的先天的假设关于影响的方向。因此,单侧所有主要和次要结果变量进行了测试分析。α的0.05被选为统计学意义的标准,但鉴于当前试验的探索自然,没有修正为多个比较,以最小化II型错误。影响大小也报道,鉴于小样本大小。所有统计分析完成后在SAS 9.3 (SAS研究所卡里、数控、美国)或SPSS 19.0(美国IBM公司,萨默斯,纽约)。

这个项目最初的样本量计算从权力从彭宁顿进行数据分析et al。⁷在各种神经心理措施与DS相似的个体组成的群体。总共20科目每治疗组将提供∼60%功率检测的群体间的平均差1.2模式放置正确的朋友(初审)对变化从基线到第16周治疗。这个样本容量也将提供40%功率检测的群体间的平均差1.2模式认识到人口、难民和移民事务局关于改变从基线到第16周。(这些数字是基于均值的差异这些值之间发现组参与者与DS和对照组mental-age-matched正常个体在表5彭宁顿的原创作品et al。⁷)一个双边测试错误使用了5%的速度。这个样本容量已经包含20%的通货膨胀因素占估计有10%的参与者随机的不合宜。这项研究的目的是,通过彭宁顿工作et al。⁷是唯一可用的参考使用的PAL和人口、难民和移民事务局与DS和一群人,因此,我们并没有受益于这项工作的后扩张Edgin吗et al。¹⁰

主要分析观察主要和次要结果措施,重复测量混合使用混合模型进行了测试分析在SAS程序可用。混合模型更妥善处理相关数据,丢失数据和不平等的方差,在类似的纵向都是常见的神经心理学实验数据。主要分析测试的一个重要的药物之间的相互作用状态(药物与安慰剂)和访问时间(基线与16周结果测试),考虑到匹配配对设计。使用混合组在基线差异也被评估,以确保匹配和随机化治疗两组平衡的所有感兴趣的结果测量的基线。尺度效应对所有认知功能和自适应变量被科恩的计算d美国南达科他州,使用集中手段和来自混合通过以下公式:

在哪里μ_米和μ_p估计均值差异的价值衡量在第16周的审判(T2)减去其价值研究药物暴露前(T1)、美金刚胺和安慰剂组,分别;n_米和n_p美金刚胺中参与者的数量和安慰剂组;年代²_米和年代²_p代表了美国的差异价值衡量T2 -它的值在T1美金刚胺和安慰剂组。

最后,检查结果变量之间的关系,皮尔森r每个时间点的相关系数计算在整个样本。点二列相关被用来探索结果变量之间的关系和性别。

招聘

从42参与者招募,38个参与者完成了神经心理学测试基线和16周。两个参与者签署了同意书,并进行了基线医学评估拒绝继续治疗开始前参与:第一是因为一个不相关的医疗问题(白内障手术后并发症),第二由于个人原因(家庭中死亡,不幸的是,随机化后发生的那样)。此外,我们找不到一对年龄和性别匹配的参与者。一位与会者退出研究,因为家长的投诉增加焦虑,和另一个被排除在分析由于副作用的原因(增加和持续的焦虑)报道,研究完成。后两个参与者的数据包含在示例描述分析以及安全方面的分析。整个招聘和夹杂物流入中概述的研究图1。

没有预期的安慰剂,美金刚胺组之间差异在年龄或性别,考虑到匹配配对设计。在每一组中,62%的参与者都是女性。参与者的平均年龄在安慰剂组(22年零7个月,范围18-31)没有不同于参与者的平均年龄在美金刚胺组(23年,3个月;18 - 30;t(36)=−0.552,P= 0.59)。父母的多年的教育是用来索引的社会经济地位。安慰剂之间没有明显差异和美金刚胺组多年的教育的母亲或父亲(母亲:t(36)= 1.43,P= 0.16;父亲:t(36)=−0.43,P= 0.67)。

常见的DS并存病,两个最频繁的条件在我们的群是甲状腺功能减退(42.1%)和肥胖(31.6%)。(按包含/排除标准,参与者与治疗甲状腺功能减退是需要在一个稳定剂量的药物治疗至少3个月前筛查和正常血清游离T4和TSH水平筛选)。症状和体征提示睡眠呼吸暂停的父母报告的18.4%的参与者和控制在2型糖尿病的参与者(5.3%)。美金刚胺之间无显著统计学差异被发现和安慰剂组的发病率这些共病的医疗条件。除了三个参与者,口服左旋甲状腺素治疗甲状腺功能减退,胰岛素和口服避孕药是唯一伴随药物采取的研究参与者。的三个参与者服用伴随药物除了这些,我们有一个参与者是谁服用舍曲林(5年以上控制焦虑),一位参与者正在哌醋甲酯(治疗症状和体征与注意缺陷多动障碍为5年以上)和一个参与者是谁服用拉莫三嗪(控制癫痫发作∼4年,入学前的最后拼3年以上在本研究)。

平均智力商数(智商)的青少年和年轻的成年人处于低度到中度的DS是40年代。^4,5,6,7的平均研究参与者的心理年龄PPVT-III在安慰剂组6.1年的教育,以及这些美金刚胺组7.6年。鉴于PPVT-III与韦氏系列全面智商∼r= 0.85,²³当前样本的认知能力与文献一致。我们可以看到表2在基线,团体没有差别的PPVT-III标准分数(t(36)=−1.22,P= 0.23)。最后,组织也相当于SIB-R广泛的独立标准分数(t(32)=−0.23,P= 0.82)。(见表2总结的特点和美金刚胺和安慰剂组之间的比较)。

美金刚胺对结果的影响的措施

主要分析,我们跑混合效应模型,以访问(基线和16周)为受试变量和药物状态(安慰剂对美金刚胺)主客体之间的变量。每个中小学认知和自适应功能变量是独立测试的相关措施。对比效应,基于我们的先天的假设,测试参与者在美金刚胺组是否有不成比例的提高考试分数在16周间隔较安慰剂组的参与者。具体来说,对比效应测试是否每个结果变量的前/后差异是美金刚胺组比安慰剂组。Akaike信息标准符合统计数据被用来决定是更合适的模型只在个别时间点之间的相关性,在参与者而不是一双。美国南达科他州(意味着和因变量分析所示补充表)。

重复测量混合模型分析结果的两个主要措施(表3)只发现一个P -值< 0.10的朋友阶段评分(F (34) = 1.90,P= 0.088);美金刚胺组的决定前/后为0.56(90%可信区间(CI) =−0.07至1.04),而这是0.00(90%置信区间=−0.48到0.48)安慰剂组。此外,一个中等程度的对比效应显著记忆功能,CVLT-II自由回忆总分(F (32) = 3.02,^*P= 0.046)。前/后差异在CVLT-II自由回忆成绩总分是5.84 (90% CI = 3.47 - -8.21)美金刚胺组和2.53 (90% CI -4.72 = 0.33)安慰剂组,显示美金刚胺组得分比例比安慰剂组在16周。(原始数据的可视化表示形式和CVLT-II自由回忆总分分析表现以图表形式进行描述图2一个)。最后,对比效应接壤DAS-II召回有统计学意义的数字分数(F (34) = 2.83,P= 0.051)。美金刚胺前/后差异分数为5.39 (90% CI =−3.88至14.66),而安慰剂组的前/后差异分数−7.47 (90% CI =−16.50到1.55)。没有其他主要或次要结果措施是重要的(所有内存P值> 0.10)。

这个试点研究的样本量小,电源检测组差异不大。为了了解进一步的可能性显著改善认知功能由于美金刚胺治疗,效果大小的主要和次要结果措施使用科恩的计算d。后者进行组基线之间的差异和16周测试分数为每个因变量。在文献中,科恩的d值为0.2时通常被认为是一个小的效果,而值0.5被认为是温和的影响。我们可以看到图2 b,各种结果科恩的措施d值接近一个温和的效果(> 0.30),和CVLT-II自由回忆总分以及DAS-II召回了科恩的数字分数d的值> 0.5。

最后,各种结果措施之间的关系进行了探讨,包括他们的年龄和性别。这些分析仅仅是表现在整个样本,因为小样本大小的,但都是为基线分数和获得的分数在16周。最初,皮尔森的r随着年龄的增长是计算每个因变量。在这两个时间点,有很多显著的相关性最强的协会之间观察到的年龄和语言和自适应功能分数(所有P值< 0.05,正反)。在基线,也有明显的年龄和人口、难民和移民事务局原始分数之间的联系(r= 0.33,P= 0.04),年龄和空间工作记忆之间(SWM)策略(r= 0.38,P= 0.019)。在16周,年龄也显著相关CVLT-II总自由回忆,CVLT-II自由回忆辨别力和人口、难民和移民事务局(r值从0.33到0.36P值< 0.05)。这些协会预计随着年龄的增长,许多因变量是原始分数和有一个广泛的年龄范围代表样本。

部分然后计算结果变量之间的相关性,以及结果变量之间和性别,随着年龄的增长,作为协变量。在基线,性别与记忆的两个主要结果的措施(r= 0.48和人口、难民和移民事务局r与朋友= 0.35,两者兼而有之P< 0.05)。女性性别这些措施,取得了较好成绩。性别与召回数字和SWM-Strategy也显著相关(r值分别为0.36和0.39,P值< 0.05)。测试自变量间相关系数相同的认知领域(即记忆、语言、前额叶功能、适应功能)都显著(P值< 0.01或更好)。

偏相关性计算获得的数据在16周,共变的年龄,又表现出非常相似的模式。性别与两个内存的结果显著相关措施:RBMT复合和PAL分数(r分别为0.33和0.34,两者兼而有之P值< 0.05)。性别与召回位数也显著相关(r= 0.39,P< 0.05)。在基线,所有的测试在一个给定的认知领域(有显著相关性P值< 0.05)。小样本大小杜绝重大美金刚胺是否影响分析报告主要分析与性别。

美金刚胺的安全性和耐受性

没有实验室不良事件和严重不良事件。总共4美金刚胺组的不良事件报告由照顾者或参与者:2的20个参与者(10%)报告增加焦虑,其中1例被认为是严重到被父母要求有治疗4周后停止,其他参与者接受治疗16周,但无法在后续的神经心理学评估产生一致的反应;一个参与者(5%)短暂的眩晕的抱怨持续2到3天的前8周期间药物,自发地解决,条件和参与者接受了完整的16周治疗没有进一步的投诉;和一个参与者(5%)的父母抱怨仿说。在安慰剂组中,一个参与者(5%)显示脱发,由皮肤科医生随访科罗拉多州儿童医院诊断的雄激素脱发。除了焦虑两个参与者收到美金刚胺治疗,没有报道不良事件被判定临床意义重大。

我们报告的结果小随机、双盲、安慰剂对照试验来研究药物美金刚胺对认知的影响结果的措施与DS的年轻人。我们使用一套精心挑选的神经心理测试结果我们的主要假设美金刚胺可能在DS患者改善hippocampal-dependent功能。这个假设是基于临床前研究DS的小鼠模型。我们发现了一个显著的影响16周的美金刚胺治疗一个辅助存储器测量结果与主要相关假说,CVLT-II。此外,我们发现影响P值< 0.10的一个主要措施,结果朋友阶段,和二级判别结果措施之一,数字的DAS-II召回。这些发现应该值得进一步研究使用一个更大的样本量。参与者群体美金刚胺治疗耐受良好,只有轻微的和罕见的不良事件。鉴于我们的发现,这将是过早作出任何建议美金刚胺作为治疗剂的临床实用性的改进与DS相关认知缺陷。这个实验现在加入一组很少的安慰剂对照试验与DS上执行个体,是一个必要的一步建立动物模型的临床前工作之间的一座桥梁DS更为雄心勃勃的项目调查各种的几种改善个人的生活质量与DS。

最终,大多数临床相关措施的评价药物的疗效针对提高个体的认知能力与智力障碍的原因是那些评估的适应性和日常生活技能。这些实用的日常生活技能影响独立和社交能力。然而,这些技能也需要几年的时间才能成熟,即使在正常个体的人口。因此,这将是不切实际的期望任何资助机构或制药公司融资的实现大规模和长期研究,将被要求证明疗效在适应性和日常生活技能处于探索阶段的调查(见哥²⁴最近的评论关于这个问题)。因此,本研究的设计是基于适度,但现实的目标。

发现改善CVLT-II分数组参与者的DS接受美金刚胺在目前的研究中值得进一步考虑。CVLT-II是五个最常见的一种评估工具使用的临床神经心理学家在北美。²⁵CVLT-II的建构效度作为衡量情景语言学习和记忆的神经心理学文献中得到了相当大的支持,^26,27它已经被用于评估神经障碍的严重程度和恢复水平包括广告、肿瘤、创伤性脑损伤、中风和影响内侧颞叶癫痫^{26,28,29日,30.,31日}和创伤后应激障碍等神经精神疾病和慢性抑郁症。^32,33,34CVLT-II常用来评估非文字记忆,,由表示的单词列表超过平均工作记忆广度。³⁴正确的编码、存储和整合需要长期记忆,和这些过程被证明是严重依赖海马和颞叶的功能。在健康、正常发展的个人,通常认为,成功的语言学习的supraspan单词列表还取决于战略的发展,因此应该依赖于额叶。最后,注意力不集中或干扰也可能导致干扰召回。在病理情况下,如在失忆或记忆障碍,主题不太可能开发替代性的学习策略,使测试更加依赖海马的功能/内侧颞叶。的确,有总协定内侧颞叶的角色情景/长期整合,和大多数研究者同意,非文字记忆通常取决于左侧结构。³⁵虽然这将是有趣的描述系列位置效应和主观与CVLT-II关联聚类策略性能由个人与DS在目前的研究中,使用的短形式CVLT-II(9项而不是16)这种分析的潜在效用有限。发现的边缘显著影响DAS-II召回数字也是有趣的,值得未来的调查,因为这一措施的前额叶皮层功能的依赖。

尽管广泛使用在临床和实验神经心理学,在目前的工作中,我们选择不描述CVLT-II作为一项主要措施,而是作为“二次测量与主要的假说”。这是有意识地做了,因为在最严格的意义上的术语,主要测量的临床试验应该是先天的功率计算执行必要的样本大小的估计检测意义的权力在预先设定的水平。仅有的两个措施,符合这个描述在目前的审判是朋友和人口、难民和移民事务局。先前发表的意思是和美国数据已经可以从彭宁顿的工作et al。⁷本研究设想。但是,没有CVLT-II评估在个体DS在文献中。因此,我们无法做任何统计样本大小的估计基于预期效果大小。现在,数据显示,这将使我们和他人设计试验的CVLT-II将功能(至少一个)的主要措施。

作为DS的药物治疗学领域的相关定义和其他中枢神经系统疾病的认知和智障前进,思考一个重要问题是行为措施获得的可译性动物模型(通常一个啮齿动物物种)神经心理学从人类研究措施。在最初的合作研究团队由Drs布鲁斯·彭宁顿和林恩⁷他们强调与显著的视觉空间的记忆测试组件,比如朋友和人口、难民和移民事务局,是基于这样一个前提:这些类型的测试更有可能的情形,在人和鼠之间也有类似的建构效度的研究。然而,这里最有前途的衡量hippocampus-dependent CVLT-II函数,这显然不能在老鼠身上。并不是不合理的认为,从进化的角度来看,语言情景记忆获得了一个不成比例的重要性在人类颞叶,与视觉空间的记忆和认知地图的形成。

除了小样本大小,短时间的治疗和使用多个统计比较没有调整P价值,本研究还有其他几个局限。例如,参与者选择偏向与DS是一群年轻的成年人一般健康,语言和没有,或者很少,行为问题。这种偏见的后果之一是生产的∼2:1失衡的女性/男性比例在我们的样例。这可以解释为观察,平均,青少年和年轻成年女性与DS已报告函数在一个更高的认知水平和适应不良的行为和精神疾病显示低于男性。^36,37也,虽然是极度谨慎的选择参与者和护理人员,我们承认非常小,但是真实的,可能几照顾者可能已经删除了研究药物的瓶子没有给他们的参与者。

在年龄范围选择,我们的目标是避免神经发育的潜在混淆在16周时间窗口之间的基线,神经心理学的评估和治疗后的评估,同时最小化任何叠加神经退化对这些措施的影响。招募参与者所代表的陷阱先进的年龄和伴随的健康问题被Hanney看到最近的研究et al。,³⁸名为“美金刚胺成年人年龄超过40年来痴呆与唐氏综合征(草地)。本研究是一个随机、双盲、安慰剂对照试验来评估安全性和有效性上的美金刚胺治疗与痴呆有关的认知功能减退患者DS。尽管1-year-long美金刚胺治疗在这群参与者耐受性良好,疗效数据是完全负面的。草地试验之前许多重要的设计领域的最新发现DS研究;因此,它并没有受益于新信息。例如,神经心理学的评估hippocampus-dependent措施并不包括在协议。此外,它是合理的假设,在治疗开始的时候,各种不可逆病理细胞级联已经触发和疾病过程可能会达到一个临界点(见哥³⁹更完整的一套评价草地试验)。因此,调查潜在的神经保护作用的美金刚胺年轻,健康的成年人与DS证据不能丢弃的礼物。

因为小说的本质的一些发现在目前的研究中,要谨慎谨慎行事和我们的结果应该复制在一个更大的参与者在一个更大的样本,可以计划三期多中心试验。虽然美金刚胺疗法已被证明安全,耐受性良好,在草地试验中,由于焦虑的表达在一些参与者在两个试验中,研究试验也可能是必要的。最后,我们也要设计未来的专门试验包括年轻,学龄儿童,类似于由Kishnani最近一直在做什么et al。,⁴⁰这些作者调查的潜在有用性抗胆碱酯酶药物多奈哌齐治疗认知功能障碍与DS - 17岁的孩子。然而,目前临床很少(甚至临床前)安全数据美金刚胺可用于小儿参与者。最后,这将是重要的探索电生理学的有用性,成像和/或生化标志物在将来的研究中。这些生物标记将不仅提供潜在代理端点除了神经心理的措施,但也可能允许一个更具包容性的招聘在未来的研究。可能有人会说,例如,人非语言和/或显示显著的行为问题是那些可能从治疗中获益最针对加强DS患者的认知能力。