神经丝光及其与患者中枢神经系统参与协会经典小儿疾病筛gydF4y2Ba
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文摘gydF4y2Ba
背景和目标gydF4y2Ba酶替代疗法(ERT)已经大大改进了经典的小儿疾病筛的结果,一个可继承的肌肉疾病之前致命的初级阶段。然而,在治疗,患者出现脑白质异常和神经认知问题。因此,大脑也即将到来的治疗目标。目前,生物标志物反映中枢神经系统的参与缺乏。我们旨在研究协会神经丝光(NfL)和中枢神经系统的参与。gydF4y2Ba
方法gydF4y2Ba调查潜在的橄榄球,我们分析了经典的小儿患者的血清样本筛与ERT疾病治疗。收集到的样本的年龄< 1、5、10年,以及在核磁共振扫描。我们比较结果与水平的年龄——sex-matched同行。控制样品最初收集的血常规工作的孩子接受小手术并存储在伊拉斯谟的生物MC /索菲娅儿童医院。gydF4y2Ba
结果gydF4y2Ba我们分析了74年收集的17个病人血清样本的年龄从22天到21.2年(1 - 8样本每个病人)和比较这些结果为71的同辈。第一年的年龄,NfL水平的病人和对照组(10.3 vs 11.0 pg / mL)相似,但混合线性模型分析显示,每年增加的NfL在患者的6.0%,相比之下,减少8.8%的控制(gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.001)。更高的NfL是智商较低有关gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.009)和处理速度的得分越低(gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.001)。gydF4y2Ba
讨论gydF4y2Ba我们发现显著差异在NfL水平之间的病人和控制和良好的NfL和认知之间的联系。NfL值得进一步探索作为中枢神经系统的生物标志物参与经典的小儿患者疾病筛。gydF4y2Ba
术语表gydF4y2Ba
- BBBgydF4y2Ba=gydF4y2Ba
- 血脑屏障gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
- CLN2gydF4y2Ba=gydF4y2Ba
- ceroid lipofuscinosis 2型gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
- 有罪的gydF4y2Ba=gydF4y2Ba
- 可交叉反应的免疫物质gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
- DQgydF4y2Ba=gydF4y2Ba
- 发育商gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
- 导gydF4y2Ba=gydF4y2Ba
- 酶替代疗法gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
- 棉酚gydF4y2Ba=gydF4y2Ba
- 酸α-glucosidasegydF4y2Ba;gydF4y2Ba
- GSDIIgydF4y2Ba=gydF4y2Ba
- II型糖原存储疾病gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
- 免疫球蛋白gydF4y2Ba=gydF4y2Ba
- 免疫球蛋白GgydF4y2Ba;gydF4y2Ba
- MLDgydF4y2Ba=gydF4y2Ba
- 异染性脑白质营养不良gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
- 国家橄榄球联盟gydF4y2Ba=gydF4y2Ba
- 神经丝的光gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
- PSgydF4y2Ba=gydF4y2Ba
- 处理速度gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
- SimoagydF4y2Ba=gydF4y2Ba
- 单分子阵列gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
- WAIS-IVgydF4y2Ba=gydF4y2Ba
- 韦氏成人智力Scale-Fourth版gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
- WISC-III / WISC-VgydF4y2Ba=gydF4y2Ba
- 韦氏儿童智力量表、第三/第五版gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
- 的WMAgydF4y2Ba=gydF4y2Ba
- 白质异常gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
- WPPSIgydF4y2Ba=gydF4y2Ba
- 韦氏学龄前儿童智力的主要尺度gydF4y2Ba
介绍gydF4y2Ba
筛的疾病,也称为糖原存储疾病2型(GSDII),是一种代谢性肌病溶酶体酸性α-glucosidase不足造成的(棉酚)。这一缺陷导致肌肉细胞的糖原最显著的累积gydF4y2Ba1gydF4y2Ba,gydF4y2Ba2gydF4y2Ba但是,在较小程度上,神经胶质细胞、星形胶质细胞和神经元在中枢神经系统。gydF4y2Ba3gydF4y2Ba,gydF4y2Ba4gydF4y2Ba
经典的小儿患者筛疾病的表型没有残余酶活性,因此,表现最严重的疾病的表型。如果不治疗,这些患者之前死亡的年龄1年,因为心肺衰竭。gydF4y2Ba1gydF4y2Ba,gydF4y2Ba5gydF4y2Ba,gydF4y2Ba6gydF4y2Ba批准酶替代疗法(ERT) 2006年大大改善这些患者的生存和使他们能够达到以前未满足电动机等里程碑站立和行走的能力。gydF4y2Ba7gydF4y2Ba,gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba,gydF4y2Ba9gydF4y2Ba在全球范围内,第一个经典的小儿疾病患者治疗现在20多岁的。gydF4y2Ba10gydF4y2Ba,gydF4y2Ba11gydF4y2Ba
ERT-treated患者的神经认知发展是正常的在生活的第一年。然而,在儿童和青少年时期,神经影像揭示慢慢进步的白质异常(WMA),而认知测试显示的处理速度和减少病人更广义的认知能力下降的一个子集。gydF4y2Ba10gydF4y2Ba,gydF4y2Ba12gydF4y2Ba,gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba,gydF4y2Ba14gydF4y2Ba这些症状被认为是无能的结果的ERT穿过血脑屏障(BBB)和随后的糖原的积累。这也说明了这一事实ERT-treated病人尸检研究显示大脑中糖原累积。gydF4y2Ba15gydF4y2Ba经典的幼儿筛疾病的新疗法应包括大脑作为一个额外的目标。gydF4y2Ba
升值的影响创新疗法在接下来的1 - 2期研究,重要的是要完全理解患者中枢神经系统参与的可变性经典小儿疾病筛。到目前为止,中枢神经系统参与的程度和速度一直在报道数量有限的小群经典的小儿患者筛疾病和范围从正常和稳定的广泛和快速进步。gydF4y2Ba10gydF4y2Ba,gydF4y2Ba12gydF4y2Ba,gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba,gydF4y2Ba14gydF4y2Ba目前使用的方法监控中枢神经系统的参与有缺点。核磁共振扫描是昂贵的和繁重的,因为往往需要麻醉。应用神经心理学测试执行不同,建议不超过1 - 2年一次,因为潜在的学习效果。此外,这两种方法都没有显示出明显的偏差,直到在以后的生活中。gydF4y2Ba10gydF4y2Ba,gydF4y2Ba12gydF4y2Ba尽管其他作者描述相关性CK,尿四糖,和运动响应,gydF4y2Ba16gydF4y2Ba没有标记,表明早期反映中枢神经系统损伤。体液生物标记可能是便宜和容易获得的选择。gydF4y2Ba
这样一个潜在的生物标志物是神经丝光(NfL)。轴突的神经丝是一种主要蛋白细胞骨架,由不同的子单元,橄榄球是最丰富的。NfL脑脊液可以测量,但现在也可以可靠地测量血液通过单分子阵列(Simoa)。血清水平的NfL,比CSF更容易获得,都与CSF水平高度相关。gydF4y2Ba17gydF4y2Ba,gydF4y2Ba18gydF4y2Ba水平的提高NfL与neuroaxonal astroglial损害和与疾病活动在许多小儿神经系统疾病,包括脊髓性肌肉萎缩症,ceroid lipofuscinosis 2型(CLN2),异染性脑白质营养不良(MLD)和x连锁罹。gydF4y2Ba18gydF4y2Ba,gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba,gydF4y2Ba23gydF4y2Ba不幸的是,参考价值NfL在血清和CSF的儿科人口缺乏。gydF4y2Ba
我们假设NfL经典小儿筛疾病患者增加,可能与临床结果。在这项研究中,我们的目的是确定潜在的NfL作为中枢神经系统的生物标志物参与经典的小儿患者筛疾病患者随着年龄的增长,通过比较NfL水平sex-matched控制和通过调查NfL的相关性水平和WMA MRI和认知的结果。gydF4y2Ba
方法gydF4y2Ba
经典的小儿患者疾病筛gydF4y2Ba
所有经典的小儿患者筛疾病在荷兰参加未来的标准化的后续研究。从这个队列,我们包括所有病人的大脑核磁共振扫描1999至9月19日,2020(数据库锁)。经典的小儿疾病筛出现症状被定义为6个月的年龄之前,肥厚性心肌病的出现,深刻的酶缺乏症(< 1%的成纤维细胞或低于正常价值参考在白细胞值),和2棉酚的严重致病变种基因。gydF4y2Ba24gydF4y2Ba,gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba,gydF4y2Ba26gydF4y2Ba
患者alglucosidase阿尔法治疗剂量范围从20毫克/公斤每两周每周40毫克/公斤。gydF4y2Ba8gydF4y2Ba根据协议,血液样本被两次一年4次认知评估每1 - 2年进行一次,定期进行了核磁共振扫描每1 - 3年偶尔经过2016年和2016年之前。我们分析了NfL水平血液在设置时间点(< 1岁,如果可用开始之前的ERT否则尽可能接近开始,5岁和10年)和前后核磁共振扫描。我们允许窗口1的区别的时间点不同的测量(认知测试,NfL和核磁共振扫描)。gydF4y2Ba
控制样品gydF4y2Ba
血清样本的年龄——和sex-matched控制得到的生物索菲娅儿童医院。这些都是作为常规血液的一部分工作的孩子接受小手术(eTable 1,gydF4y2Bahttp://links.lww.com/WNL/C909gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba
使用Simoa NfL分析技术gydF4y2Ba
血液样本存储在血清管−80°C的伊拉斯谟医学中心的生物,直到使用。二百五十毫升的血清进行了分析化学实验室的临床化学阿姆斯特丹大学医疗中心,使用Simoa技术(Simoa HD-1)和NF-light装备根据指令。gydF4y2Ba27gydF4y2Ba在测量之前,样品在室温下离心10分钟,享年1800岁gydF4y2BaggydF4y2Ba。测量在singlicate由盲认证技术人员。值表示在沙克每毫升。gydF4y2Ba
核磁共振扫描gydF4y2Ba
我们的大脑核磁共振扫描使用1.5或3 T系统(EchoSpeed;通用电气医疗集团,密尔沃基,WI)和一个专用的8路头线圈。根据标准化进行了核磁共振成像协议组成的t1、t2加权,fluid-attenuated反转恢复图像。gydF4y2Ba10gydF4y2Ba核磁共振成像是分级使用之前描述的方法,gydF4y2Ba10gydF4y2Ba认识到参与的四个阶段:阶段0:没有异常;阶段1:室周围白质参与中枢semiovale;阶段2:额外的皮层下白质异常,内囊,外部胶囊,胼胝体;第三阶段:扩展u纤维,基底神经节,皮质脊髓束,和/或infratentorial白质。核磁共振成像是失明和独立评分由儿科neuroradiologist(医学博士),小儿神经学家(J.M.P.v.d.H)和博士生(J.J.A.v.d.D)。差异被达成共识会议解决。gydF4y2Ba
认知测试gydF4y2Ba
对于6岁或更年轻的病人,我们使用了格里菲思精神发育量表,直到2017年底gydF4y2Ba28gydF4y2Ba韦氏学龄前和小学的智力等级(WPPSI-III-NL)在2017年之后。gydF4y2Ba29日gydF4y2Ba
儿童年龄在6 - 16岁11个月,我们使用韦氏儿童智力量表,第三或第五版(WISC-III-NL或WISC-V-NL),gydF4y2Ba30.gydF4y2Ba,gydF4y2Ba31日gydF4y2Ba和患者年龄超过16年零11个月,韦氏成人智力量表IV-NL (WAIS-IV-NL)使用。gydF4y2Ba32gydF4y2Ba所有的神经心理学测试测量智商全面或发育商(dq),而处理速度(PS)与WPPSI可以测试,韦氏,极冰原。所有测试的成绩与规范数据的荷兰人。测试的平均评分是100,SD的15分。分值85分以上是指示性的正常发展,得分在84年和70年之间的轻度发育迟缓,智力障碍得分低于70。gydF4y2Ba
统计分析gydF4y2Ba
统计分析使用R,版本4.1.3(2022-03-10,“俯卧撑”)。占患者个体重复测量之间的相关性,我们使用线性混合模型。模型之间的相互作用方面进行了测试使用似然比检验。模型的假设是检查使用剩余的情节。为偏态的数据正确,NfL水平日志转换。我们使用序数mixed-effects延续比率模型数据的大脑核磁共振扫描。gydF4y2Ba
“nlme”和“GLMM适应性”包被用于线性mixed-effects和延续率模型;“lmerTest”包被用于交互的测试条件。描述性统计,包括中值和范围,被用来总结人口和临床资料。一个gydF4y2BapgydF4y2Ba值< 0.05被认为是重要的。gydF4y2Ba
标准协议的审批、登记和病人同意gydF4y2Ba
研究协议的研究筛疾病患者和对照组得到鹿特丹大学医学部的医学伦理审查委员会的批准。获得了书面知情同意的患者和控制和/或他们的父母。gydF4y2Ba
数据可用性gydF4y2Ba
本文未发表匿名数据可用以合理请求从一个合格的调查员。gydF4y2Ba
结果gydF4y2Ba
一般特征gydF4y2Ba
十七个经典的小儿患者筛疾病包括gydF4y2Ba表1gydF4y2Ba)。4个(24%)患者可交叉反应的免疫物质(罪犯)- 12(71%)罪犯积极和1病人的有罪的地位尚不清楚。诊断时的平均年龄是2.3个月(范围3天- 5.7个月)。gydF4y2Ba
所有患者接受重组人棉酚。他们的平均年龄的ERT是2.6个月(范围4天- 5.8个月)。在最后NfL样本年龄中位数是9.1年(3.6 - -21.2年),4.8年(范围3.6 - -7.7)对于CRIM-negative患者,并为CRIM-positive 9.9年(范围5.4 - -21.2)的病人。额外的临床资料中可以找到gydF4y2Ba表1gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
NfL的病人和控制水平gydF4y2Ba
NfL血浓度测定开始尽可能的ERT(年龄< 1年)和5和10岁以及核磁共振扫描的时候(gydF4y2Ba表1gydF4y2Ba)。5患者基线血样前启动的ERT(年龄范围0.2 - -0.4年),之后10基线样本(范围0.1 - -0.9岁),而2岁前患者没有基线示例1年。NfL中值为12.4 pg / mL ERT-naive患者(范围6.7 - -19.0)和9.4 pg / mL(5.5 - -21.5)患者的基线示例ERT开始后。gydF4y2Ba
线性mixed-effects模型分析包括所有样品(n = 74)的17个患者(年龄22天- 21.2年,1 - 8每病人样本)和71年的样本影响年龄,sex-matched控制(年龄范围1.8个月- 16.1年)表明,NfL水平控制患者减少每年8.8% (95% CI 6.4 - -11.2),而这些增加患者的筛每年6.0% (95% CI 3.4 - -8.0)。这两组之间的区别是重要的(gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.001)。gydF4y2Ba
在我们的人口,CRIM-negative患者(开放的三角形)45% (95% CI 8.4 - -67.2)橄榄球水平较低而CRIM-positive患者(gydF4y2Ba图1gydF4y2Ba;封闭的圆圈)。这种差异是维护校正年龄后(gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.028)。gydF4y2Ba
图1gydF4y2Ba显示所有个人NfL样品和本地散点图平滑估计回归曲线以及95%可信区间(阴影)。gydF4y2Ba图1gydF4y2Ba显示,有个别间和个体内的变化(参见eFigures 1 - 3,gydF4y2Bahttp://links.lww.com/WNL/C906gydF4y2Ba,gydF4y2Bahttp://links.lww.com/WNL/C907gydF4y2Ba,gydF4y2Bahttp://links.lww.com/WNL/C908gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba
选择3个时间点(年龄< 1、5、10年)显示如下:在第一个NfL评估(年龄< 1年),患者NfL值中位数为10.3(范围5.4 - -21.5,n = 15) pg / mL和11.0 (6.7 - -49.4,n = 15) pg / mL控制;在5岁,中位数为7.7 (4.5 - -21.3,n = 16) pg / mL患者和6.4 (4.1 - -14.4,n = 16) pg / mL控制;在10年,NfL值中值为18.6 (5.2 - -41.1,n = 8) pg / mL患者和9.8 (8.9 - -10.7,n = 8) pg / mL的控制。gydF4y2Ba
在MRI NfL和大脑之间的联系的介入gydF4y2Ba
43 MRI扫描16例(年龄范围2.7 - -21.2年,每个病人1 - 6核磁共振成像)可以搭配43 NfL血液样本被大约在同一时间(gydF4y2Ba图2gydF4y2Ba)。一个患者1 MRI扫描被排除在外,因为三维序列的不可用。一个MRI扫描正常(阶段0;7.6岁)。六个核磁共振扫描被分级为第一阶段(平均年龄5.4岁(2.7 - -7.5年))。十九扫描被分级为第二阶段(平均年龄9.1岁(4.6 - -12.9年),和17核磁共振扫描被分级为第三阶段(平均年龄13.2岁(4.4 - -21.2年)。gydF4y2Ba
NfL的正常患者MRI是4.4 pg / mL。NfL第一阶段患者的中位数是9.3 pg / mL(范围6.1 - -97.4),16.6 pg / mL(范围5.3 - -37.6)的第二阶段,和21.3 pg / mL(范围6.7 - -47.8)患者的第三阶段。因为不稳定的mixed-effects延续比例模型,不同群体之间的差异不能被测试统计。gydF4y2Ba
NfL和认知结果之间的联系gydF4y2Ba
我们比较NfL和认知水平的评分(gydF4y2Ba图3gydF4y2Ba)。47个血清样本的16个病人可以配对47总智商/ DQ分数(范围0.16 - -21.2岁,1 - 5测试每个病人)和25个样品25 PS评分结果(范围5.3 - -21.2岁,1 - 4测试每个病人)。一倍的NfL与智商下降7.7点(95% CI 13.2−−2.1,gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.009),减少13.9 PS得分(95% CI 20.8−−7.0,gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.001)。gydF4y2Ba
讨论gydF4y2Ba
我们发现橄榄球水平增加经典小儿筛疾病患者从0岁到21.2岁,而这些下降随着时间的推移,在健康的时代——和sex-matched控制在集团层面。在生命的第一年,NfL水平在两组相似。5岁后,NfL的控制水平和患者倾斜,NfL水平筛疾病患者每年增加6.0%,而他们在控制每年下降了8.8%。随着NfL的水平,明显降低智商和观察PS评分。虽然似乎是一种趋势,NfL之间的统计关系不可能是测量水平和大脑核磁共振的分数。gydF4y2Ba
CRIM-negative病人产生没有原生棉酚蛋白,被认为是比CRIM-positive患者预后较差,生产一些不活跃的棉酚的蛋白质。在我们的研究中,CRIM-negative病人没有橄榄球水平高于CRIM-positive病人,即使校正年龄。随着CRIM-negative数量的患者(n = 4)在我们的研究中很低,他们的年龄年轻,这个发现进行解释时应特别谨慎。gydF4y2Ba
水平的提高NfL主要是发现与neuroaxonal或astroglial损伤疾病。因此,我们假设NfL的逐渐增加经典的小儿患者筛疾病的生化结果进步糖原累积和/或损害中枢神经系统,导致泄漏NfL进入脑脊液和血清。gydF4y2Ba12gydF4y2BaNfL的高度反映了这样一个事实:ERT不能通过BBB,从而不能达到神经胶质细胞,星形胶质细胞、神经元,糖原沉积在解剖研究中被发现。gydF4y2Ba3gydF4y2Ba,gydF4y2Ba4gydF4y2Ba
创新的治疗方法可能会提供一个解决方案仍未满足的医疗需求在经典的小儿疾病筛。造血干细胞细胞慢病毒基因治疗导致糖原水平正常化和筛胜过老鼠大脑中的神经炎症。gydF4y2Ba33gydF4y2Ba,gydF4y2Ba34gydF4y2Ba在国会议员等其他溶酶体储存障碍I和II和CLN2颅内心室ERT等替代方法是有效的或免疫球蛋白G(免疫球蛋白)ERT融合蛋白,免疫球蛋白的领域是一个针对受体单克隆抗体,目标一个内生BBB受体转运。gydF4y2Ba35gydF4y2Ba,gydF4y2Ba36gydF4y2Ba我们的研究结果表明,NfL可能适合作为生物标志物跟踪和评估新兴疗法,包括大脑作为目标。gydF4y2Ba
尽管NfL水平随着年龄的增加在我们的经典小儿筛疾病患者在集团层面,我们也观察到个别间和个体内的变化,而没有明确的解释可能被发现。类似的解释个体内的变化也在其他疾病如CLN2和MLD。更多的数据,最好是在更大的群组研究中,需要提供上下文的变化。gydF4y2Ba
NfL水平也升高对于周围神经病变。最近的一项研究在经典的幼儿筛疾病患者学会了走路远端肌无力。gydF4y2Ba37gydF4y2Ba的病理生理的过程远端肌无力尚未阐明。这可能是肌痛、神经性或两者的组合。gydF4y2Ba38gydF4y2Ba,gydF4y2Ba39gydF4y2BaNfL增加这部分群体因此可能是周围神经病变。gydF4y2Ba
NfL最高水平来衡量我们的经典的小儿患者疾病筛97.4 pg / mL。这是衡量一个病人年龄4.1岁。最古老的病人,在21.2岁,NfL水平测定在29.2 pg / mL。这些橄榄球水平都大大低于在迅速进步MLD和CLN2越多。gydF4y2Ba18gydF4y2Ba,gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba在这些疾病,NfL水平已经高(约100 - 300 pg / mL)的诊断。诊断时的平均年龄为11.1岁患者研究MLD和4.3年研究CLN2患者。研究MLD, NfL减少治疗和治疗病人。这是解释为迅速发展的中枢神经系统损伤和减少伴随的快速健康的脑组织的NfL释放到血清。减少治疗和治疗患者MLD复杂化的解释治疗使用NfL作为生物标志物的影响。gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba我们的数据表明,中枢神经系统疾病进展在筛是不同的。因为中枢神经系统参与筛疾病慢得多,随着时间的推移和NfL增加在我们的研究中从童年到成年早期缺乏CNS-targeting疗法,我们得出结论,NfL的前景作为生物标志物来评估创新未来治疗针对大脑的影响。gydF4y2Ba
在我们的研究中,NfL的水平控制在第一年相对较高,在童年和青春期显示下降。别人所示,在成年期后期,NfL再次开始增加。NfL在儿童时期的衰落,随着年龄增长也观察到他人和被假设是相关因素,如持续的髓鞘形成在第一年的生活。gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba,gydF4y2Ba40gydF4y2Ba
我们研究的力量是纵向随访结合NfL水平与认知测试和神经影像学以及儿科引用队列。gydF4y2Ba
小尺寸的限制是我们的群,因为筛的罕见疾病。研究在大型群体的病人可以提供额外的洞察力有罪的地位等因素的作用,使统计确认我们所观察到的趋势之间的橄榄球水平和增加脑MRI扫描的分数。除了这些可以提供进一步的洞察在NfL的水平经典小儿筛疾病患者在生命的第一年,澄清当橄榄球水平显著偏离正常的病人之间的5和10岁和阐明国际米兰的程度和原因,自身内在变化。gydF4y2Ba
总之,我们发现NfL之间的显著差异水平的ERT-treated经典的小儿患者筛组级别的疾病和控制在后续从幼年到成年早期。此外,我们发现橄榄球水平增加患者的智商和处理速度的得分越低。这项研究表明,橄榄球是一种很有前途的生物标志物对于中枢神经系统参与经典小儿疾病筛,值得进一步的研究作为生物标志物监测新兴治疗方法针对大脑的影响。gydF4y2Ba
研究资金gydF4y2Ba
伊拉斯谟MC筛疾病研究是财务支持的王子比阿特丽克斯Spierfonds W.TR19-02数量(项目),在威斯康星州(h) dom基金会LSH-TKI LSHM16008数量(项目)和左Ziekte范筛。几个作者的出版是欧洲筛财团的成员(EPOC),欧洲参考网络遗传代谢紊乱(Metab-ERN)和罕见的神经肌肉疾病(EURO-NMD),荷兰和/或神经肌肉中心(NL-NMD)。此外,研究着力点Teunissen得到了欧洲委员会(居里夫人国际培训网络,没有授予协议。860197 (MIRIADE)和JPND)、健康荷兰,荷兰研究委员会(ZonMW),阿尔茨海默氏症药物发现的基础上,塞尔福里奇百货公司集团基金会、荷兰、老年痴呆症和阿尔茨海默氏症协会。gydF4y2Ba
信息披露gydF4y2Ba
E.A.J. M.J. Mackenbach说核,j·范Dorpel报告没有披露相关的手稿。N.A.M.E. van den发现已经收到咨询费,参加会议和演讲费,费用由赛诺菲安万特顾问委员会。J.D. Diaz-Manera参与顾问委员会由赛诺菲安万特,法庭之友,阿斯特拉,Sarepta,卢平;已收到酬金参加研讨会由赛诺菲安万特,法庭之友,和Sarepta;已经收到了赛诺菲的研究经费,火花,勃林格。d . Rizopoulous报告没有披露相关的手稿。石球Teunissen和ADx神经科学合作合同,Quanterix,礼来公司和执行合同研究或收到AC-Immune赠款,轴突神经科学,Bioconnect, Biorchestra,头脑风暴疗法,Celgene公司,EIP制药、卫材、Grifols,诺和诺德公司,PeopleBio,罗氏,富山,Vivoryon。她是社论的董事会Medidact Neurologie /激飞,gydF4y2Ba阿尔茨海默氏症的研究和治疗gydF4y2Ba,gydF4y2Ba首页®gydF4y2Ba神经免疫学和神经炎症gydF4y2Ba的编辑gydF4y2BaNeuromethodsgydF4y2Ba施普林格的书。她议长合同罗氏,Grifols,诺和诺德公司。A.T. van der Ploeg收到资助研究,临床试验,并从Sanofi-Genzyme咨询费,法庭之友疗法,BioMarin, Ultragenyx, Sarepta, Audentes,并引发疗法在酶替代疗法或下一代疗法领域的筛疾病,其他溶酶体储存疾病或神经肌肉疾病,伊拉斯谟MC大学医学中心的协议及相关行业。J.M.P. van den胡特收到资助研究,临床试验,并从Sanofi-Genzyme咨询费,法庭之友疗法,BioMarin, Sarepta,和基耶西致力于酶替代疗法或下一代疗法领域的筛疾病,其他溶酶体储存疾病或神经肌肉疾病,伊拉斯谟MC大学医学中心的协议及相关行业。去gydF4y2Ba首页Neurology.org/NgydF4y2Ba为充分披露。gydF4y2Ba
承认gydF4y2Ba
作者感谢Marjolein Dremmen,医学博士,曾与核磁共振扫描的评分。gydF4y2Ba
附录的作者gydF4y2Ba
脚注gydF4y2Ba
去gydF4y2Ba首页Neurology.org/NgydF4y2Ba为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。gydF4y2Ba
这篇文章加工费由作者。gydF4y2Ba
提交和外部同行评议。处理编辑器是副主编考特尼Wusthoff,医学博士。gydF4y2Ba
- 收到了gydF4y2Ba2022年10月7日。gydF4y2Ba
- 接受的最终形式gydF4y2Ba2023年4月18日。gydF4y2Ba
- 版权©2023年作者(年代)。发表的Wolters Kluwer健康,公司代表美国神经病学学会。首页gydF4y2Ba
这是一个开放的分布式根据文章gydF4y2BaCreative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives许可证4.0 (CC BY-NC-ND)gydF4y2Ba,它允许下载和共享工作提供适当的引用。不能改变的工作以任何方式或使用未经许可的商业杂志。gydF4y2Ba
引用gydF4y2Ba
- 1。gydF4y2Ba↵gydF4y2Ba
- van der PloeggydF4y2Ba在gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
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