文摘
背景和目标创伤性脊髓损伤(SCI)高度异构,和工具,以更好地描述病理生理学和恢复是必要的。我们的目标是2生物标记物的反应,神经丝灯(NF-L)和胶质原纤维酸性蛋白(GFAP)、急性SCI患者的血清和CSF评价能够客观地描述损伤严重程度和预测神经复苏。
方法血液和脑脊液样本从前瞻性的急性SCI患者获得通过1 - 4天受伤后NF-L的浓度和GFAP使用Simoa量化技术。神经系统评估定义亚洲障碍量表(AIS)年级和运动成绩在表示和6个月postinjury (MS)。
结果一百一十八急性SCI患者(78 AIS 20 AIS B,和20 AIS C)注册,有113(96%)完成6个月的随访。NF-L和GFAP水平配对血清和脑脊液标本之间有很大的关联,都是增加与损伤程度、基线AIS和杰出的成绩。血清NF-L和GFAP明显(p= 0.02 < 0.0001)高于AIS患者并没有改善在6个月时,预测AIS等级转换的敏感性和特异性(95% CI)的76%(61、87)和77%(92)使用NF-L和72%(57,84)和77%(92)使用GFAP在72小时,分别。独立的临床基线评估,170 pg / mL的血清NF-L阈值72小时预测患者将归类为电动机完整(AIS / B)与电机不完整(AIS C / D)在6个月(76、94)的敏感性87%,特异性84% (69、94);血清GFAP阈值13180 pg / mL 72小时了(80、96)的敏感性90%,特异性84% (69、94)。
讨论NF-L潜力和GFAP损伤严重程度进行分类和预测结果急性SCI后将有助于患者分层和预测预后的临床试验和通知通信。
证据的分类本研究类我提供证据证明高血清NF-L和GFAP急性SCI后与较差的神经学结果相关联。
试验注册信息在ClinicalTrials.gov注册:NCT00135278(2006年3月)NCT01279811(2012年1月)。
术语表
- AIS=
- 亚洲规模障碍;
- 亚洲=
- 美国脊髓损伤学会;
- AUROC=
- 面积中华民国;
- 发言=
- 脑损伤指标;
- GFAP=
- 胶质原纤维酸性蛋白;
- ISNCSCI=
- 国际神经脊髓损伤的分类标准;
- 位差=
- 四分位范围;
- 乔治。=
- 线性判别分析;
- 氨基酸=
- 下肢女士;
- 女士=
- 汽车分;
- NF-L=
- 神经丝的光;
- 或=
- 优势比;
- 中华民国=
- 接受者操作特性;
- SCI=
- 脊髓损伤;
- 创伤性脑损伤=
- 创伤性脑损伤;
- UEMS=
- 上肢女士;
- ULOD=
- 上限的检测;
- ULOQ=
- 上限的量化;
- 腭咽=
- 部分保护带
创伤性脊髓损伤(SCI)造成毁灭性的瘫痪,一些治疗方案存在。神经损伤的早期评估目前取决于临床检查使用国际标准的神经脊髓损伤的分类(ISNCSCI)。尽管心理验证,这次考试是主观的,非常耗时,而经常不可靠或不可能在急性设置由于伴随损伤。1即使美国脊髓损伤学会(亚洲)障碍量表(AIS)基线可以建立临床损伤严重程度等级,显著变化自发神经复苏带来了难以预测的长期结果2创造挑战临床决策和沟通的预后。此外,这种变化需要大量招生目标实现统计力量在临床试验中,治疗发展的步伐放缓。3
液体生物标记代表一种低成本、访问和客观的科学研究工具和护理。几个蛋白质生物标记物研究了在SCI和演示了一些疗效患者按初始损伤程度和预测神经系统的结果。4,5到目前为止,大多数SCI生物标志物研究关注CSF,招收一个小(即。,10–50) number of patients, typically have a single sampling time point, and lack data on neurologic recovery.6在这项研究中,我们专注于神经丝光(NF-L)和胶质原纤维酸性蛋白(GFAP),这两个已经证明了对损伤创伤严重程度和神经复苏。6,- - - - - -,10GFAP是astroglial蛋白质广泛接受作为诊断创伤性脑损伤(TBI)生物标志物。11NF-L是轴突损伤的标志,相关脑弥漫性轴索损伤MRI观察和预测严重创伤性脑损伤后的不良预后显著相关。7,10,12,13我们之前的急性SCI工作证明,CSF GFAP AIS成绩和预测之间的水平差异AIS等级转换受伤后6个月,但这些数据没有被复制使用血清。14,- - - - - -,16一项研究表明,血清NF-L在SCI患者与健康对照组相比更高和同事与运动成绩SCI后(MS)。17我们的目标是分析血清和CSF GFAP和NF-L前4天post-SCI损伤严重程度的函数和确定这些标记预测神经结果对AIS在6个月postinjury品位和改善女士。
方法
研究设计和病人
患者持续急性创伤SCI为成一系列前瞻性临床试验在2006年和2019年之间使用以下入选标准:AIS年级a, B, C或入院时;C1-L1之间神经的损伤;和收集有效的能力,可靠的基线受伤的神经检查在24小时内。患者排除如果他们伴随的创伤性脑损伤,主要的轴向或附属物的创伤,或过于镇静或陶醉在进入评估神经。所有研究保持相同的纳入和排除标准和biospecimen协议详细eFigure 1中,links.lww.com/WNL/C584。18,- - - - - -,20.健康成人常规腰椎手术对脊髓狭窄或椎间盘突出被招募为对照组。受伤的腰囊内的导管插入在48小时内,(1)的双重目标。监测脑脊液压力评价脊髓灌流的压力18,- - - - - -,20.(2)获取脑脊液和血清样本和生物标志物研究。14,15,21本研究是一个次要分析NF-L和GFAP和包括所有病人足够量的脑脊液和血清。所有SCI患者接受了ISNCSCI考试入学手术前和6个月postinjury建立基线和随访AIS品位和女士所有网站收到正式ISNCSCI培训以确保神经检查由合格的个人。
标准协议的审批、登记和病人同意
制度伦理批准是在每个站点,和所有病人提供书面知情同意。试验注册(ClinicalTrials.gov):NCT00135278和NCT01279811。
结果和过程
脊柱手术之前,腰椎鞘内插入导管远端L2在严格的无菌技术,保持在3 - 5天postinjury允许串行CSF抽样每24小时。血清标本收集每个脑脊液标本的同时。Biospecimen收集和处理进行描述。21
的浓度NF-L和GFAP量化使用NF-L优势分析(猫。103186)和GFAP发现试验(猫。102336)从Quanterix(肯塔基州的列克星敦)制造商的协议使用改编后稀释策略如eMethods eFigure 2中所述,links.lww.com/WNL/C584。完整的试验规范,请参阅eTable 1。
分析,我们首先评估NF-L和GFAP在每个时间点,然后分别计算它们在组合测试生物标志物的性能改善的初始损伤严重程度分类或预测6个月神经复苏。第一个结果是NF-L的准确性和GFAP杰出基线受伤AIS的清规戒律,B和c,第二个结果是生物标记的准确性预测AIS等级转换在6个月的最初作为AIS在基线评估。扩大在这一分析,我们确定预测AIS等级转换使用生物标志物可以改善公司的运动(颈)或感觉(颈椎及胸腰椎)区部分保存(ZPP)长度。第三是生物标记的准确性,结果独立于基线AIS的年级,预测motor-complete A和B (AIS)或motor-incomplete (AIS C和D)损伤6个月postinjury。我们进一步测试基线AIS年级的知识,是否一个或B,改善病人的预后模型开始motor-complete受伤。第四结果生物标志物预测的精度≤或> 8“改变总女士在颈SCI患者6个月。这里,8电机点被选为一个中断,因为它被认为是临床意义,近似干预措施,诸如手术减压的效果,和导致可比组大小。这是评估在所有患者颈SCI和子群与AIS受伤。
统计分析
描述性统计使用均值和SD或中位数和四分位范围(差)和频率是用来描述连续和分类变量。我们被标本的postinjury时间(t)如下:24小时(0 < t < 36小时),48小时内(36小时≤t < 60个小时),72小时(60小时≤t < 84小时),84小时和96小时(≤t < 108小时)。在情况2标本被吸引在24小时本(血清:6 AIS, 4 AIS B,和3 AIS C;CSF: 4 AIS, 2 AIS B和C 2 AIS患者),平均2生成测量浓度。我们测试了NF-L和GFAP和人口之间的关系和损伤特征使用双向的斯皮尔曼等级相关测试,Mann-WhitneyU测试,克鲁斯卡尔-沃利斯测试连续变量或Fisher精确测试分类变量。数据日志转换和接受者操作特征(ROC)曲线产生生物标志物评估表现4描述的结果。线性判别分析(LDA)被用来评估NF-L和GFAP的组合结果。逻辑回归模型的拟合优度评价使用Hosmer-Lemeshow测试。LDA结果的鲁棒性评估与分析交叉验证,模型训练所有数据除了一个数据点,然后用来预测这一点。重复这个过程对于所有样本后,平均误差计算来评估模型的性能。确定临床参数改进biomarker-based集成预测模型,我们首先确定是否有一个独立的协会与结果使用应急表和Fisher精确检验,然后比较了逻辑回归模型使用的生物标志物和生物标志物+临床数据使用似然比测试。确定腭咽是6个月的预测AIS转换在AIS患者悬雍垂腭分数一分为二基于区段长度:电动机ZPP 0 - 1和0 - 2和3 + 2 +和感官腭咽,根据以往的文献。22,236个月的预测电动机使用基线AIS年级完整与不完整,我们作为AIS A或B组一分为二(我们排除了AIS C,因为这是一个完美的预测电动机不完整的6个月)。所有图形数据代表中间值和差,浓度中位数pg / mL /时间指出下面列出的表格格式。一个p值< 0.05被认为是重要的,在*p< 0.05,* *p< 0.01,* * *p< 0.001,* * * *p< 0.0001。
数据可用性
鉴定请求数据是可用的。
结果
NF-L和GFAP量化在血清和脑脊液标本收集的118例患者(68宫颈和50胸腰椎)急性创伤SCI (表,eTable 2, eFigure 1,links.lww.com/WNL/C584)。最小的差异观察连续病人特征在研究(eTable 3),对于这二次分析研究的目的,我们治疗这个病人人口作为一个统一的群体。基线AIS成绩AIS是78年(66%)、AIS B在20(17%),20例(17%)患者和AIS C,分别。后续ISNCSCI评估进行了6个月postinjury 113/118例(96%)。至少1和4之间的每个病人脑脊液和血清标本收集post-SCI 4.3和107小时。一个配对脑脊液和血清标本也收集从19 non-SCI控制病人(n = 8(42%)的男性,平均59.5岁(SD) [14.5])。
NF-L和GFAP测量421年390脑脊液和血清标本。尽管广泛的稀释,50(12%)血清标本和98(23%)脑脊液标本上面GFAP ULOD (eTable 4,links.lww.com/WNL/C585)。脑脊液浓度NF-L和GFAP数量级大于相应的血清水平,和有关(NF-L:ρ= 0.745,p< 0.0001;GFAP:ρ= 0.717,p< 0.0001)之间的矩阵,这表明血清水平反映CSF水平(图1)。NF-L的模式随着时间的推移和GFAP浓度矩阵和基线之间的不同损伤的严重性(AIS A, B, C) (eFigure 3)。没有差别在血清或脑脊液生物标记基于年龄、性别、神经损伤(颈、胸腰椎),手术减压的时机,或临床试验登记(eFigure 4)。
NF-L的浓度(A)和(B) GFAP在349年被量化配对血清和脑脊液样本收集的113例SCI 4 - 107小时后受伤。使用斯皮尔曼相关数据进行了分析。GFAP =胶质原纤维酸性蛋白;NF-L =神经丝的光;SCI =脊髓损伤。
NF-L和GFAP升高血清作为损伤严重程度的函数(图2和eFigure 5,links.lww.com/WNL/C584)和CSF (eFigure 6)。与控制相比,血清NF-L(中值(差):16.9 pg / mL[12.4 - -31.8])明显高于在AIS和B AIS患者4个时间点,最大的差异观察到96小时(AIS 376 pg / mL (238 - 678)p< 0.0001;AIS B 208 pg / mL (118 - 275)p= 0.0024)。同样,与控制相比,血清GFAP((差)中位数:103 pg / mL[-184 - 51.3])明显高于在AIS和B AIS患者4个时间点,与观察到的最大区别48小时(AIS 56900 pg / mL (27400 - 88900)p< 0.0001;AIS B 19600 pg / mL (10800 - 34800)p= 0.0019)。尽管没有重叠之间的血清GFAP控制和AIS患者C 24小时,这种差异没有达到统计学意义(p= 0.063)。NF-L的能力或GFAP 24、48、72、和96小时postinjury区分AIS在基线的成绩(A和B, A和C, B和C)确定使用ROC曲线(eFigure 5, eTable 5, eTable 6)。所有ROC曲线血清GFAP和NF-L统计学意义(除了血清GFAP的AIS A和B在24小时内),面积在中华民国(AUROC)在0.734和0.962之间,展示moderate-to-strong能力区分AIS的成绩。利用LDA、血清GFAP和NF-L正确分类基准AIS成绩A和B之间的AIS患者67%到79%;AIS和C患者82% - -90%;B和C和AIS患者73% -86%的时间,与交叉验证模型产生相似的精度,表明模型的鲁棒性(eTable 7)。最后,我们使用multinominal逻辑回归来确定血清NF-L和GFAP的准确分类AIS A, B或C患者同时(eTable 8)。尽管AIS患者分类正确92% -97%的时间,血清生物标志物是穷人在识别AIS病人B或C。结合NF-L与GFAP没有改善这些模型区分AIS成绩的能力。
NF-L (A)和(B) GFAP血清样本中测量控制(n = 19日灰色),AIS (n = 78、橙),AIS B (n = 20,蓝色),和AIS C (n = 20,绿色)SCI患者伤后4天。*统计结果与控制(如图所示在24小时本)。+在SCI组统计结果比较。AIS =亚洲规模障碍;GFAP =胶质原纤维酸性蛋白;NF-L =神经丝的光;SCI =脊髓损伤。
分析预测转换进行只有在AIS患者,认识到大多数AIS B / C伤害转换自然。2,374 AIS患者6个月的随访,49(66%)仍然AIS,而25(34%)提高并列为AIS B (n = 15), C (n = 8)、D (n = 2)。24小时血清NF-L和GFAP明显高于nonimproving AIS患者比那些改善AIS年级((差)中位数:NF-L 198 pg / mL (101、352) vs 82 pg / mL (51.3, 124)p< 0.0001;GFAP 45200 pg / mL (13500、65200) vs 16100 pg / mL (8330、49200)p分别= 0.017),剩余的1.3 - -3.7倍,48岁,72和96小时postinjury (图3)。ROC曲线分析表明moderate-to-strong歧视团体之间(eTable 9日links.lww.com/WNL/C585);使用血清NF-L阈值264 pg / mL 72小时预测患者仍将是一个AIS的敏感性为76% (95% CI 61, 87)和特异性为77% (95% CI 55岁,92),而血清GFAP阈值预测的35200 pg / mL 72小时nonconversion敏感性为72% (95% CI 57, 84)和特异性为77%(95%可信区间55岁,92)。也观察到类似的结果脑脊液;NF-L高3.2 - -4.5倍,GFAP高出1.9到十二倍在AIS患者仍AIS (eFigure 7),与AUROC在0.678和0.899之间(eTable 10)。利用LDA、血清NF-L和GFAP正确预测75% -81%的AIS患者仍然AIS (eTable 11)。分析交叉验证结果的鲁棒性和显示不到5%区别模型训练和验证性能数据。接下来,我们评估是否运动或感觉ZPP 34宫颈癌和34胸腰椎AIS患者基线腭咽(ZPP值失踪6例)预测6个月AIS级转换。与先前的报道一致,22,23而运动ZPP并不是感觉腭咽与AIS的转换颈(比值比(或)8.67,95%可信区间1.65 - -34.7;p= 0.007)和胸腰椎患者(或40.3,95% CI 4.4 -242;p= 0.0002)。除了96小时NF-L、血清NF-L和GFAP正确预测转换与宫颈癌患者的-73%的准确率67%;添加sZPP到逻辑回归模型预测提高了7% - -20% (eTable 12)。血清NF-L和GFAP正确预测转换在69% -83%的胸腰椎患者,并添加sZPP到模型精度提高了15% - -19%在24和48小时;这种比较不可能在72年或96小时由于完美分离的数据(eTable 13)。
74 AIS患者结果评估的6个月,49(66%)仍然是一个AIS(没有转换,橙色),而25(34%)提高AIS的年级(是的转换,蓝色)。NF-L血清(A)和(B) GFAP画基于AIS转换状态在6个月,* p < 0.05, * *的地方p< 0.01,* * *p< 0.001,* * * *p< 0.0001 NF-L和GFAP中位数表示为pg / ml以下图表。ROC曲线进行比较生成的浓度(C) NF-L和(D) GFAP在每个时间点(蓝色、橙色,24小时48小时72小时灰色,和96小时蓝绿色)基于转换状态。AUROC值和错误eTable 9中列出,links.lww.com/WNL/C585。AIS =亚洲规模障碍;AUROC =面积中华民国;GFAP =胶质原纤维酸性蛋白;NF-L =神经丝的光;中华民国=接收器运行特性;SCI =脊髓损伤。
给定的挑战进行一个详细的神经系统评估和分配一个基线AIS年级,我们试图确定是否NF-L GFAP(独立于基线AIS年级)可以预测哪些病人会运动完成(AIS a或B)或运动不完整(AIS C或D)在6个月postinjury。在6个月,70例(62%)患者分为电机完成,和43个(38%)被列为汽车不完整。所示图4,中位数水平明显高于血清NF-L和GFAP在电机完整与不完整的24小时((差)中位数:NF-L 129 pg / mL(-261 - 86.3)和35.8 pg / mL (25.9 - -70.1)p< 0.0001;GFAP 41300 pg / mL [13600 - 59900] vs 7260 pg / mL (2960 - 17000)p< 0.0001),这些差异都维持96小时(图3)。能够区分这些团体略有改善随着时间的推移,这样有优秀的歧视(AUROC > 0.9)后48小时内使用血清NF-L或GFAP (eTable 14日links.lww.com/WNL/C585)。血清NF-L阈值170 pg / mL 72小时预测患者将归类为电动机完整的敏感性为87% (95% CI 76, 94)和特异性为84% (95% CI 69, 94),而血清GFAP阈值预测的13180 pg / mL 72小时6个月电机完成指定的敏感性为90% (95% CI 80, 96)和特异性为84% (95% CI 69, 94)。CSF NF-L和GFAP 6到15倍高电机完成对电机不完整的患者在6个月(eFigure 8),与AUROC在0.883和0.935之间,72小时时间点再一次证明了最强的预后能力(eTable 15)。在原始和交叉验证LDA模型、血清生物标志物有80% - -90%的准确性预测motor-complete vs motor-incomplete AIS在6个月的成绩postinjury (eTable 16)。类似的精度交叉验证与指数模型显示模型的鲁棒性和表明,即使没有基线神经系统评估、血清中GFAP和NF-L测量头几天postinjury可以预测远端运动机能在6个月。A和B在AIS患者基线AIS年级不出所料与被电机完成在6个月(或13.9,95% CI 4.5 -48,p< 0.0001)。本身血清NF-L和GFAP正确预测motor-complete状态78%到87%的时间,和知识的基线AIS级(A和B)改善了预测建模只有1% - -4%,除了96小时的情况下单独使用生物标志物GFAP的模型是一个更好的选择比也将AIS年级(eTable 17)。
六个月的评估结果是SCI患者可在113/118 (96%)。七十名患者(62%)被列为AIS或AIS B(电机完成,橙色),而43(38%)列为AIS C或D AIS(电动机不完整,蓝色)6个月。图24、48、72、和96 -小时NF-L (A)和(B) GFAP SCI患者基于6个月AIS结果一分为二,* * * *p< 0.0001。NF-L和GFAP中位数表示为pg / ml以下图表。ROC曲线比较(C) NF-L和(D) GFAP浓度在每一个时间点基于AIS的品位。在eTable 14中,列出了AUROC值和错误links.lww.com/WNL/C585。AIS =亚洲规模障碍;GFAP =胶质原纤维酸性蛋白;NF-L =神经丝的光;中华民国=接收器运行特性;SCI =脊髓损伤。
作为女士的变化通常被认为是一个主要的结果测量颈SCI在临床试验中,我们对血清和脑脊液生物标志物的变化之间的关系上肢女士(UEMS),下肢(氨基酸),女士和女士总颈SCI患者在65年6个月。有一个几乎普遍的负面关联血清和CSF UEMS生物标志物和变化,氨基酸,和总女士,这表明更高的生物标志物水平与糟糕的女士恢复在6个月(eFigure 9和eTable 18日links.lww.com/WNL/C584)。用于分析目的,我们专注于总女士和一分为二汽车恢复到那些恢复≤8电机分(n = 28日43%)和> 8电机分(n = 37岁的57%)在6个月,这接近早期手术减压后的变化可以实现的女士。24NF-L和GFAP 3-4-fold更高(24小时(差)中位数:NF-L 145 pg / mL(-265 - 92.3)和43.4 pg / mL (27.4 - -77.1)p< 0.0001;GFAP 41600 pg / mL [12300 - 59100] vs 8680 pg / mL (3000 - 21200)p在血清(= 0.0012)图5)和高10倍(p< 0.0001)在SCI患者的CSF (eFigure 10)恢复≤8运动点在6个月。最准确的区别发生使用生物标志物水平以48 - 72小时时间点(eTables 19和20),观察其他的结果。使用血清NF-L阈值170 pg / mL 72小时预测患者将恢复≤8运动点的敏感性为88%(95%可信区间69 - 97)和特异性为91%(95%可信区间75 - 98),而血清GFAP的阈值21150 pg / mL 72小时预测患者将恢复≤8运动点在6个月的敏感性为80% (95% CI 59 - 93)和特异性为88% (95% CI 71 - 96)。即使限制这一分析36颈SCI患者AIS的伤害,除了24小时GFAP、血清NF-L和GFAP水平明显高于那些恢复≤8运动点在6个月(图60.680到0.864之间)和AUROC (eTable 21)。CSF NF-L和GFAP 5-11-fold高颈4个时间点在AIS患者获得≤8分,AUROC的0.773 - -0.879 (eFigure 11和eTable 22)。这些数据表明,NF-L和GFAP可能有用的生物标志物来预测电机恢复颈椎SCI患者,包括那些与AIS受伤。
电动机总得分的变化(ΔMS)一分为二成病人获得≤8点(橙色,n = 28)与那些获得> 8点(蓝色n = 37)在6个月。图表的血清NF-L (A)和(B) GFAP基于电动机得分复苏,* *的地方p< 0.01,* * *p< 0.001,* * * *p< 0.0001。NF-L和GFAP中位数表示为pg / ml以下图表。ROC曲线比较(C) NF-L和(D) GFAP浓度在所有时间点根据一分为二电动机得分复苏。AUROC值和错误中列出eTable 19日links.lww.com/WNL/C585。AUROC =面积中华民国;GFAP =胶质原纤维酸性蛋白;NF-L =神经丝的光;中华民国=接收器运行特性;SCI =脊髓损伤。
NF-L血清(A)和(B) GFAP在宫颈AIS患者相比上涨≤8点(橙色,n = 25)对那些获得> 8点(蓝色n = 11)电机分数在6个月,*p< 0.05,* *p< 0.01,* * *p< 0.001,* * * *p< 0.0001,ns =不显著。NF-L和GFAP中位数表示为pg / ml以下图表。ROC曲线比较(C) NF-L和(D) GFAP浓度在所有时间点根据一分为二电动机得分复苏。AUROC值和错误中列出eTable 21日links.lww.com/WNL/C585。AIS =亚洲规模障碍;AUROC =面积中华民国;GFAP =胶质原纤维酸性蛋白;NF-L =神经丝的光;中华民国=接收器运行特性;SCI =脊髓损伤。
证据的分类
本研究类我提供证据证明高血清NF-L和GFAP急性SCI后与较差的神经学结果相关联。
讨论
在这个综合分析SCI NF-L和GFAP的NF-L和GFAP浓度密切相关脑脊液和血清(ρ> 0.7)之间,以及类似的,如果不强,诊断和预后观察性能在血清和CSF相比。血清NF-L和GFAP都强烈暗示AIS年级进步在AIS患者,6个月的电机完成对电机的区别不完全在6个月,独立于基线临床评估。血清和脑脊液生物标志物也与女士恢复颈椎SCI患者的程度。有趣的是,NF-L单独和GFAP同样强大的生物标志物,和他们没有改善线性组合预测模型。
描述NF-L的动态响应和GFAP post-SCI透露在创伤性脑损伤的生物标志物的研究观察到的相似之处。血清NF-L, 24小时postinjury水平之间是相似的SCI和创伤性脑损伤,增加1.5 -10×在创伤性脑损伤7,12,25,26和1.9 - -7.5×SCI人群相对于控制。我们的结果同意那些Kuhle et al .,17报道,在27个急性SCI患者血清浓度NF-L 21 - 70 pg / mL受伤后24小时与水平增加到7天受伤后与健康对照组5 pg / mL。血清GFAP报道增加4 - 200倍比控制在创伤性脑损伤后的第一天。11我们观察到58-fold AIS C患者的中位增加399倍在AIS患者在24小时内,几乎没有重叠之间观察到的控制和SCI患者48小时。这种反应是有趣的,因为潜在的体积在SCI组织损伤明显低于创伤性脑损伤。
液体生物标志物可能代表方面受伤的严重程度和生物反应,无法捕捉到完全的标准临床检查或核磁共振。在目前的研究中,血清和脑脊液生物标记正确预测自发AIS年级75% -80%的AIS患者复苏。准确的可能性未来自发神经复苏可能让研究人员精确分层患者临床试验登记,减少病人的数量需要展示一个临床有意义的效果。血清NF-L和GFAP的能力区分motor-complete vs motor-incomplete地位在6个月postinjury打开的可能性获得临床医生使用一个血液样本在前几天受伤后帮助预后与患者沟通和潜在的急性和康复设置通知管理决策。
当然可以想见,预测结果急性SCI后可能通过结合流体生物标志物与临床信息和成像生物标记物(如核磁共振),一种组合方法,表明承诺在预测创伤性脑损伤后的结果。12,27,- - - - - -,30.我们证明,血清生物标志物的预测转换在AIS患者或AIS评分结果(AIS A / B对AIS C / D)在6个月postinjury了解基线的改善临床参数如感觉腭咽和基线AIS品位。虽然这表明优越的预测可能通过添加神经系统检查,这种临床评估经常无法执行或在急性设置很不可靠。感兴趣的,对一些模型(例如,预测剩余电机完成vs电机在6个月postinjury不完整),很少有人得到了通过添加生物标志物临床数据,表明生物学的强度反映了神经系统的结果。
鉴于NF-L的类似的性能和GFAP的急性SCI和生物标志物结合他们没有改善模型性能,有趣的是,他们是来自不同的细胞(神经元、星形)和显示不同的时间配置文件(慢速与快速下降随着时间的推移)和大小对急性损伤,与GFAP在血清NF-L 20 - 50倍。SCI不可避免地会导致损伤的神经元和神经胶质blood-CSF和血脑屏障破坏,可以假设NF-L和GFAP都是整体损伤严重程度指标粒度范围,因此强大的全球神经结果的预测因子。GFAP非常具体的中枢神经系统,考虑到现场即时系统GFAP量化的方法已被开发,8,9为未来的临床实施引人注目。尽管NF-L中枢神经系统丰富,它不是中枢神经系统特定的,因此可能升高如果有伴随损伤周围神经系统。尽管,最近的一项研究血清NF-L群轻度创伤性脑损伤,创伤控制,和健康对照组发现对照组之间没有差异,31日表明外围NF-L可能微不足道的贡献与SCI所引起的。作为我们的群体排除个人与多系统创伤或主要附属物的创伤,进一步的研究将需要在真实的多发伤设置通知这可能如何影响血清生物标志物水平。NF-L水平增加在正常老化32,33和升高的慢性神经退行性疾病如阿尔茨海默病。34这是重要的SCI患者的平均年龄增加和更多的老年患者出现并发症。然而,NF-L增加的大小远远更大的急性创伤和慢性神经退化后,与连续样本的区别越来越明显的几天到几周损伤。
另一个重要的考虑在将来实现生物标志物的时序动态表达和biospecimen抽样的时机。先前的脑脊液生物标志物的研究主要集中在24小时post-SCI时间点,14,35但目前的研究表明,血清NF-L和GFAP在48 - 72小时性能最佳的生物标志物。GFAP浓度居高不下,尤其是那些从未跌破ULOD,在AIS病人与较差的预后相关。脑脊液和血清,AIS患者样本在ULOD GFAP在72或96小时仍AIS在6个月。随着时间的推移我们的观察增加NF-L符合创伤性脑损伤的研究,报告增加血清NF-L至少前2周后受伤。12,36在这种背景下,未来的科学研究与扩展采样间隔在1或2周后损伤可能提供额外的预测信息。
优势我们的研究包括其队列大小,将精确、敏感分析的轴突(NF-L)和胶质(GFAP)标记在血清和CSF,表征的动态响应超过4天,96%的临床随访6个月,最终,示范,这些生物标记物可能会改善目前复苏的预测因子。一个限制是SCI的发病率相对较低,导致登记发生的14年3临床试验协议。虽然这些协议获取脑脊液和血清进化在这个时期从单中心向多中心计划,包含/排除标准,腰椎导管插入,血清和CSF /抽样是一致的。分析这些临床试验的生物标志物水平在每个组GFAP和NF-L水平之间没有显著差异,表明池是合理和biospecimen恶化随着时间的推移,不是一个混淆的问题。尽管所有网站收到正式ISNCSCI训练,这是不可能的,以确保相同的人做基线评估是相同的人进行了6个月的随访评估,反映了一个固有的困难进行急性SCI的临床试验。这些限制,但血清NF-L和GFAP似乎有很大的潜力,帮助临床医生沟通与急性SCI患者预后和决策,协助研究人员进行的临床试验来评估新干预措施和潜在的直接治疗。
研究资金
作者欣然承认实践脊髓研究所的临床试验的资金(原名里克·汉森研究所)和赠款支持进行生物标志物分析瘫痪的美国退伍军人和Blusson种子赠款项目综合治疗计划。
信息披露
作者报告没有相关的信息披露。去首页Neurology.org/N为充分披露。
承认
硕士Skinnider承认生命的翅膀脊髓研究基金会的支持。德沃夏克第一把Paetzhold椅子在脊髓损伤。B.K. Kwon是脊髓损伤的加拿大研究主席,脊柱创伤的德沃夏克的椅子。
附录的作者
脚注
去首页Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
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类的证据:NPub.org/coe
- 收到了2022年8月10日。
- 接受的最终形式2022年11月15日。
- 版权©2022年作者(年代)。发表的Wolters Kluwer健康,公司代表美国神经病学学会。首页
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