文摘
背景和目标慢性自身免疫性炎症疾病是否会影响阿尔茨海默病(AD)的风险是有争议的。我们为炎性疾病之间的关系和风险的广告和探索循环炎症生物标记的作用在炎性疾病和广告之间的关系。
方法我们进行了观测分析慢性自身免疫性炎症性疾病和广告的风险,使用的数据来自2047513名参与者识别在英国临床实践研究数据链接(CPRD)。使用数据共有超过1100000人从15个大型全基因组关联研究的数据集,我们执行2-sample孟德尔随机化(夫人)调查慢性自身免疫性炎症疾病之间的关系,循环炎症生物标志物的水平,和广告的风险。
结果Cox回归模型使用CPRD数据显示广告的总体发病率较高患者炎症性肠病(危险比[HR] 1.17;95%可信区间1.15 - -1.19;p= 2.1×10−4),其他炎症polyarthropathies和系统化的结缔组织疾病(HR 1.13;95%可信区间1.12 - -1.14;p= 8.6×10−5)、银屑病(HR 1.13;95%可信区间1.10 - -1.16;p= 2.6×10−4),类风湿性关节炎(HR 1.08;95%可信区间1.06 - -1.11;p= 4.0×10−4)和多发性硬化症(HR 1.06;95%可信区间1.04 - -1.07;p= 2.8×10−4)与年龄(±5年)和sex-matched比较组自由炎性疾病进行调查。双向先生分析确定慢性自身免疫性炎症性疾病和循环炎症生物标记物之间的关系。尤其是循环monokine挑逗性的诱导γ干扰素(MIG)水平与风险更高的广告(优势比(或方差倒数加权IVW)1.23;95%可信区间1.06 - -1.42;pIVW= 0.007)和克罗恩病(或降低风险IVW0.73;95%可信区间0.62−0.86;pIVW= 1.3×10−4)。Colocalization支持常见的因果单核苷酸多态性米格和克罗恩病(后验概率= 0.74),但不是广告(后验概率= 0.03)。使用2-sample先生的方法,基因预测炎性疾病的风险更高的广告不相关的风险。
讨论我们的数据表明,炎性疾病之间的关系和风险的广告不太可能是因果可能混淆的结果。支持,虽然炎症生物标记与炎性疾病显示因果关系的证据,证据很软弱,他们影响炎性疾病和广告。
术语表
- Aβ=
- β-amyloid;
- 广告=
- 阿尔茨海默病;
- 身体质量指数=
- 身体质量指数;
- CIF=
- 累积发病率函数;
- CPRD=
- 临床研究数据链接;
- 电子健康档案=
- 电子健康记录;
- 全科医生=
- 全科医生;
- GWAS=
- 全基因组关联研究;
- 他=
- 医院统计数据集;
- 人力资源=
- 风险比;
- 炎症性肠病=
- 炎症性肠病;
- IGAP=
- 阿尔茨海默氏症的国际基因组学项目;
- 伊尔=
- 白介素;
- 洛桑国际管理发展学院=
- 多个剥夺指数;
- IPTW=
- 逆权重倾向评分治疗;
- IVW=
- 反变量权重;
- 米格=
- monokineγ干扰素引起的;
- 先生=
- 孟德尔随机化;
- 女士=
- 多发性硬化症;
- OID=
- 其他炎症polyarthropathies和系统化的结缔组织疾病;
- 国家统计局=
- 国家统计局;
- 或=
- 优势比;
- PP.H4=
- 后验概率;
- 类风湿性关节炎=
- 类风湿性关节炎;
- 单核苷酸多态性=
- 单核苷酸多态性;
- 加州大学=
- 溃疡性结肠炎
进步大脑神经退化和细胞外β-amyloid (Aβ)斑块和intraneuronal神经原纤维缠结病理特性区分阿尔茨海默病(AD)、痴呆的最常见原因。广告显示患者的大脑持续大脑先天免疫反应。1此外,更高水平的血液中的炎症标记物观察患者与健康对照组相比广告。2观察性研究和荟萃分析报道患老年痴呆症的可能性较大在类风湿性关节炎(RA)患者,3银屑病,4和炎症性肠病(IBD),5虽然相互矛盾的结果也已报告。6,7慢性自身免疫性炎症疾病是否会影响广告的风险是有争议的。
观察到的这些炎性疾病和广告之间的联系可能是因为共同的循环炎症生物标记,调制的可以提供预防和治疗的广告机会。然而,先前的研究显示不一致的抗炎药对广告产生了怀疑的影响慢性炎症的治疗潜力调制广告。8,9在这项研究中,我们调查了不同的慢性自身免疫性炎症性疾病之间的关系和风险的广告/痴呆使用真实世界的观察分析使用大规模人群为基础的电子健康记录(EHRs)和一个工具变量分析遗传工具称为孟德尔随机化(先生),这是更容易混淆和反向因果关系比传统观测分析。10我们进行了双向先生进一步检查循环炎症的作用与或引起自身免疫性疾病相关的蛋白质在炎性疾病和广告之间的关系。识别这样的炎症蛋白可以识别潜在的治疗靶点。
方法
真实世界的观察分析
临床研究数据链接
临床实践研究的研究对象被选中数据链接(CPRD) 1月1日和5月3日,2018年,1987年与初级保健数据链接到二级护理医院数据集数据(他),死亡率数据从国家统计办公室(ONS),社会剥夺和小面积的措施。11
抽样
我们设计了一个队列研究中暴露参与者资格CPRD参与者被诊断出患有下列炎性疾病之一:(1)RA,(2)炎症性肠病,(3)多发性硬化症(MS)、(4)牛皮癣,(5)其他炎症polyarthropathies和系统化的结缔组织疾病(OID) (eMethods,links.lww.com/WNL/C487eTables 1 - 5,links.lww.com/WNL/C486)。暴露参与者排除如果他们约会的炎性疾病诊断失踪或如果他们的日期后的炎性疾病诊断或小于1年事件之前广告诊断。每个合格的暴露参与者匹配年龄(±5年)和性2 nonexposed参与者没有记录这些炎性疾病从剩下的CPRD参与者。
结果定义
广告是由1或更多的广告的存在诊断代码的选择列表CPRD Medcodes或国际疾病分类,10日修订代码在联系他或国家统计局数据集(eTable 6,links.lww.com/WNL/C486)。广告诊断日期被定义为第一个广告的日期记录CPRD,他,或者国家统计局数据集。诊断日期失踪,诊断记录被排除在外。我们确定了公元134952年例分析(eFigure 1,links.lww.com/WNL/C487)。
传统Cox回归模型和倾向评分分析
传统Cox回归模型与随访时间作为底层时间表被用来估计的风险发展与风险比率(小时)和95%的广告独联体和炎性疾病的存在。资格接触参与者被编码为1而nonexposed参与者被编码为0。炎性疾病诊断的第一张唱片时暴露的参与者和他们的匹配nonexposed参与者被认为是队列的基线。随访结束日期被定义为(1)广告发病率(如上所述),(2),(3)实践转移日期,(4)最后数据收集日期的全科医生(GP)实践中,或从CPRD(5)最后随访日期(2018年5月1日),无论发生第一次(eFigure 2,links.lww.com/WNL/C487)。
不可能影响或密切相关的广告开始调整了Cox回归模型。其中包括英国地区;多个剥夺指数(IMD,代理相关的社会经济地位CPRD);身体质量指数(BMI,最新记录在基线降低失踪5年值);吸烟状态(最新记录基线前5年);全科医生数量磋商(基线)的记录数量;和历史的主要并发症,包括心血管疾病(冠心病、心力衰竭、中风、外周动脉疾病)和II型糖尿病。倾向分数分析,我们调整了混杂平衡每个炎性疾病和nonexposed组,使用逆倾向评分治疗权重(IPTW)占选择分配组炎性疾病和他们之间的差异比较。12missingness IMD,体重指数,吸烟的信息,多个归罪与链方程中使用Cox回归模型解决missingness和倾向评分权重模型。13
竞争风险分析
竞争风险分析使用IPTW和调整为协变量的同一组中Cox回归模型被用来估计会消除实现单一世界各种原因的危害和累积发病率功能(CIFs),这表明炎性疾病对痴呆的风险的影响在竞争面前死亡。14
敏感性分析
我们也做了敏感性分析,以评估的可靠性分析:(1)限制分析合格暴露参与者和他们的第一次炎性疾病诊断后2004年,因为支付的实现性能在初级保健和改善CPRD录音15;(2)限制分析参与者可以联系他或国家统计局数据集(链接数据集),提供额外的信息在炎性疾病,广告,或死亡记录;(3)使用录音痴呆的诊断结果;(4)使用一个广告诊断患者CPRD和他/ ONS +至少1 CPRD痴呆药物处方;(5)删除广告案例开发的2年内炎性疾病的诊断;(6)删除广告案例开发的3年内炎性疾病诊断(eTable 6,links.lww.com/WNL/C486)。看到eMethods (links.lww.com/WNL/C487为更多的细节。
孟德尔随机化
循环炎症生物标记的遗传关联
我们选择循环炎症生物标记的荟萃分析的全基因组关联研究(GWAS)可用基于芬兰3组,即芬兰北部1966年出生队列,年轻的芬兰人的心血管风险,FINRISK。16增加我们的分析,我们进一步将芬兰荟萃分析和总结统计从GWAS蛋白质在区间的研究17和扇贝财团。18在eMethods荟萃分析的细节描述(links.lww.com/WNL/C487)和eTable 7 (links.lww.com/WNL/C486)。
炎性疾病的遗传关联、广告和痴呆
我们获得了最大的遗传关联8炎性疾病,包括牛皮癣,风湿性关节炎,MS,炎症性肠病、肠炎和2亚型(克罗恩病和溃疡性结肠炎(UC))。例炎性疾病的确定是基于临床诊断记录在医院或自我报告的记录。基因关联风险的迟发性的广告从GWAS荟萃分析获得了国际阿尔茨海默氏病基因组项目(IGAP)。19的发现阶段IGAP GWAS荟萃分析包括21982例(临床诊断或尸检)和41944年认知正常控制的欧洲血统。19敏感性分析,我们还利用遗传痴呆协会从IGAP的荟萃分析,获得GR@ACE,英国生物库欧洲血统的个体(N = 409435)。20.看到eMethods (links.lww.com/WNL/C487)和eTable 8 (links.lww.com/WNL/C486为更多的细节。
两个示例先生
我们执行2-sample先生调查3组关联,即(1)炎性疾病的关联基因责任与AD /痴呆,(2)炎性疾病的关联基因责任与循环炎症生物标记和广告的水平,和(3)的关联基因预测的循环炎症生物标志物水平与炎症性疾病的风险和广告。对于每个先生分析,我们选择的遗传工具p值小于5×10−8与感兴趣的接触。我们包括独立的单核苷酸多态性(snp)遗传工具当遗传关联用于暴露和感兴趣的结果。相关的单核苷酸多态性(r2> 0.001)被排除在外,保持最小的一家p值SNP接触协会。为了避免弱仪器偏差,我们只包括与一个单核苷酸多态性F统计大于10。10
在我们的主要方法,我们使用了瓦尔德比估计SNP-specific影响当只有1仪器。21先生与2或3仪器分析,我们使用了一个方差倒数加权(IVW)固定后果影响先生估计模型。21分析先生拥有超过3工具,我们使用了IVW随机效应先生估计模型。21此外,我们使用2灵敏度方法,加权值和MR-Egger回归,评估时的鲁棒性和水平多效性的影响超过2仪器分析。21我们也排除了潜在的离群值使用MR-PRESSO SNP,识别异常值进行比较观察,预计每个SNP当回归残差平方和SNP曝光协会苏格兰民族党结果协会。22我们进行了灵敏度分析排除6号染色体上的遗传工具为炎性疾病协会广告/痴呆,因为复杂的连锁不平衡的问题HLA基因。分析与暴露生物标志物的水平,我们报道的优势比(或)疾病结果/ SD循环炎症生物标记的高水平。在疾病风险分析,最初的结果输出显示单位ln增加影响的结果(或)的风险。我们影响乘以0.693(即。,ln(2)) to report the effect on a continuous outcome or the OR for a binary outcome per doubling in odds of the disease exposure.
我们执行斯泰格尔进一步探索的方向性biomarker-disease双显示双向关系。23斯泰格尔推断的方向性协会通过评估暴露和结果的方差解释的遗传工具。23此外,我们进行敏感性分析先生排除与结果相关的单核苷酸多态性,名义上(p< 0.05)biomarker-disease对感兴趣的。
我们进行事后分析,关联的基因预测循环炎症生物标志物水平与炎症性疾病的风险和广告。24具体来说,我们近似方差的比例解释为独立的遗传变异的循环水平炎症生物标志物和估计每个协会的最低效果检测85%的力量。
我们使用Bonferroni调整占多重比较。具体来说,先生分析的基因预测炎性疾病的关联广告,我们占6炎性疾病使用的多重比较p值阈值的0.05/6 = 0.0083。先生在双向分析循环炎症生物标记水平和疾病的兴趣,我们占了533多个比较独特的联想(322 7的影响疾病在46个循环炎症生物标记和211年循环炎症指标的影响疾病)的p阈值的0.05/533 = 9.4×10−5。
Colocalization
我们进一步执行colocalization测试基因信号的广告和克罗恩病调查2疾病是否共享因果变异。具体来说,我们集中在编码基因的基因组区域在50 kb monokine诱导γ干扰素(MIG) (CXCL94:76922428 - 76928641)鉴于先生2-sample协会确认分析。我们还为米格colocalization执行广告和米格与克罗恩病。考虑到功能之间的相关性米格和IP10 (CXCL104:76942273 - 76944650),我们也表现为IP10 colocalization广告IP10和克罗恩病。
统计软件
所有分析占据(16)版和R 4.1.2。的causalCmprskR包被用于竞争风险分析。14先生分析使用TwoSampleMR和MR-PRESSO包。Colocalization进行使用coloc包中。统计测试都是双向的。
标准协议的审批、登记和病人同意
使用CPRD本研究数据是独立的科学咨询委员会批准的药物和保健产品监管机构数据库研究(协议号:20 _000209)。两个示例使用公开可用的GWAS先生分析;书面知情同意从参与者获得了个人群组参与GWAS。
数据可用性
访问CPRD数据是受协议批准CPRD数据治理过程的研究。GWAS数据炎性疾病、广告和痴呆通过相应的出版可供下载。GWAS的蛋白质区间研究扇贝财团通过相应的出版可供下载。芬兰的汇总统计数据分析都可以在请求。
结果
观察分析(CPRD)
CPRD队列包括共有6613198名参与者满足我们的质量检查(图1)。我们包括85147 RA患者;57114 IBD患者;20743 MS患者;220729牛皮癣患者;患者和339960年OID的平均13年的临床随访分析。有更多的肥胖病人和患者心血管疾病和2型糖尿病的病人诊断为炎性疾病,除了在基线,女士比nonexposed (表1)。
Cox回归模型与不同的协变量调整显示一致的结果为每个疾病与广告的关系。广告的总体发病率明显高于在IBD患者(HR 1.17;95%可信区间1.15 - -1.19;p= 2.1×10−4),OID (HR 1.13;95%可信区间1.12 - -1.14;p= 8.6×10−5)、银屑病(HR 1.13;95%可信区间1.10 - -1.16;p= 2.6×10−4),RA (HR 1.08;95%可信区间1.06 - -1.11;p= 4.0×10−4)和MS (HR 1.06;95%可信区间1.04 - -1.07;p= 2.8×10−4)与相应的nonexposed组(模型3表2)。这些协会也符合分析调整的倾向得分。尺度效应是相似的在敏感性分析进一步限制抽样:(1)限制炎性疾病诊断的分析从2004年起,(2)使用linkage-eligible病人,(3)结果从广告延伸到任何痴呆诊断记录,(4)使用一个广告诊断患者CPRD和他/ ONS +至少1 CPRD痴呆药物处方,(5)删除广告案例开发的2年内炎性疾病诊断、和(6)删除广告案例开发的3年内炎性疾病诊断(eMethods,links.lww.com/WNL/C487eTables 9日和10日,links.lww.com/WNL/C486)。类似的协会也发现使用痴呆敏感性分析结果与人力资源在IBD患者略高(HR 1.22, 95%可信区间1.20 - -1.23,p= 1.7×10−5)。CIF分析时间,10年发展中广告RA患者的风险为1.12% (95% CI 1.06% -1.19%)比例为1.07% (95% CI 1.02% -1.15%)在non-RA参与者(图2 b和eFigure 3)和1.09%(95%可信区间1.03% - -1.14%)的MS患者比例为1.02% (95% CI 0.07% -1.07%)在非MS参与者(图2 d和eFigure 3)。估计10年发展中广告的风险也更高的IBD患者,牛皮癣,和OID相比之下,参与者没有这些炎性疾病,而10年期IBD患者死亡的风险更低,牛皮癣或OID (图2中,A, C, E, F和eFigure 3)。在痴呆的敏感性分析结果,10年期患痴呆症的风险患者的炎性疾病诊断与分析的结果是一致的广告,而10年期患痴呆症的风险更高的RA患者(3.76%;95%可信区间3.67% - -3.85%)和MS (2.45%;95%置信区间2.37% - -2.52%)(eFigures 4和5)。
先生(炎性疾病和广告/痴呆)
使用2-sample先生的方法,基因预测责任炎性疾病无关广告或痴呆的风险更高(表2和eTable 11日links.lww.com/WNL/C486)。在考虑了多个比较,每个基因的几率翻倍预测RA与广告(或风险较低IVW0.96;95%可信区间0.93 - -0.99;pIVW= 0.006)和低(或患上痴呆的风险IVW0.95;95%可信区间0.94 - -0.97;pIVW= 3.8×10−8)。然而,这种关系没有持续排除6号染色体上的遗传工具(RA→广告:或IVW1.02;95%可信区间0.97 - -1.08;pIVW= 0.44;RA→痴呆:或IVW0.99;95%可信区间0.98 - -1.01;pIVW= 0.73)。
先生(循环炎症生物标记和广告)
由于炎症和广告之间的联系,25我们进一步进行双向分析先生循环炎症疾病的生物标志物水平和兴趣来确定炎症生物标记常见原因或炎性疾病和广告的结果。图3介绍了瓦尔德比的结果或IVW,和eTables 12和13 (links.lww.com/WNL/C486)目前灵敏度的方法。在考虑了多个比较,每个女士的几率翻倍是降低循环MCP1水平(编码基因:CCL2;女士→MCP1: N单核苷酸多态性= 67;βIVW=−0.01;95%可信区间0.009−−0.005;pIVW= 2.0×10−10)。每增加一倍的几率RA与更高的循环MIP1a水平(CCL3;N单核苷酸多态性= 13;βIVW= 0.03;95%可信区间0.013 - -0.038;pIVW= 5.1×10−5)和MIP1b (亚兰;N单核苷酸多态性= 12;βIVW= 0.03;95%可信区间0.018 - -0.045;pIVW= 5.7×10−6)。每增加一倍的几率与牛皮癣有关循环更高级别的小道(TNFSF10;N单核苷酸多态性= 31;βIVW= 0.01;95%可信区间0.004 - -0.011;pIVW= 6.0×10−5)。先生估计的加权值和MR-Egger回归显示方向一致(图4),MR-Egger并没有建议水平基因多效性。基因预测广告并不是与任何生物标志物检测的循环水平有关。
从瓦尔德先生估计得到比方法(N单核苷酸多态性= 1),从方差倒数加权(IVW)固定后果模型(IVW-FE N单核苷酸多态性= 2或3),或从IVW随机影响模型(IVW-RE, N单核苷酸多态性> 3)。*p< 0.05和* *p< 0.05/533。广告=阿尔茨海默病;克罗恩病=克罗恩病;炎症性肠病=炎症性肠病;先生=孟德尔随机化;女士=多发性硬化症;RA =类风湿性关节炎;加州大学=溃疡性结肠炎。
从瓦尔德先生估计得到比方法(N单核苷酸多态性= 1),从方差倒数加权(IVW)固定后果模型(IVW-FE N单核苷酸多态性= 2或3),或从IVW随机影响模型(IVW-RE, N单核苷酸多态性> 3),红色符号表示p< 0.05/695;大的蓝色象征表明95%可信区间,不包括空值。广告=阿尔茨海默病;克罗恩病=克罗恩病;炎症性肠病=炎症性肠病;IVW =方差倒数加权;先生=孟德尔随机化;女士=多发性硬化症;RA =类风湿性关节炎;加州大学=溃疡性结肠炎; WM = weighted median.
在46生物标记研究,35至少有1基因先生的分析工具。在考虑了多个比较,每个SD循环MIP1b更高(亚兰)水平与炎症性肠病的风险更高(N有关单核苷酸多态性= 4;或IVW1.14;95%可信区间1.07 - -1.21;pIVW= 2.4×10−5类风湿性关节炎(N),但降低风险单核苷酸多态性= 4;或IVW0.84;95%可信区间0.79 - -0.90;pIVW= 9.4×10−8)。每个循环IL1RA SD更高(IL1RN)水平与降低风湿性关节炎的风险(N有关单核苷酸多态性= 4;或IVW0.80;95%可信区间0.72 - -0.90;pIVW= 3.3×10−5)。先生估计的加权值和MR-Egger回归显示一致的方向(图4),MR-Egger并没有建议水平基因多效性。我们鉴定了更重要的因果关系Bonferroni调整后循环炎症生物标记和炎性疾病;然而,不到3遗传工具可用于这些生物标志物。因此,灵敏度方法没有执行。特别是,基因预测循环水平的白介素(IL) 6 (白细胞介素6)和IP10 (CXCL10)与多名炎性疾病相关。每个SD高循环白细胞介素6 (白细胞介素6)水平与女士(N的风险更高单核苷酸多态性= 2;或IVW2.45;95%可信区间2.05 - -2.93;pIVW= 1.3×10−22类风湿性关节炎(N),但降低风险单核苷酸多态性= 1;或瓦尔德0.54;95%可信区间0.43 - -0.67;p瓦尔德= 1.3×10−8)。每一个SD IP10 (N的循环水平更高单核苷酸多态性= 1)与银屑病和IBD的风险更高(IP10→牛皮癣:或瓦尔德2.97;95%可信区间1.74 - -5.05;p瓦尔德= 6.3×10−5;IP10→IBD:或瓦尔德1.67;95%可信区间1.42 - -1.97;p瓦尔德= 1.3×10−9),但克罗恩病的风险降低和加州大学(IP10→克罗恩病:或瓦尔德0.50;95%可信区间0.38 - -0.66;p瓦尔德= 5.7×10−7;IP10→加州大学:或瓦尔德0.54;95%可信区间0.41 - -0.70;p瓦尔德= 5.4×10−6)。我们还发现一个反向关联的循环水平IL2ra (IL2RA)和(N女士的风险单核苷酸多态性= 1;或瓦尔德0.82;95%可信区间0.76 - -0.89;p瓦尔德= 3.2×10−6)。所有这些协会的观察尺度效应大于最低效果检测85%功率(eTable 14日links.lww.com/WNL/C486)。然而,大多数的零发现在我们分析有一个观察到的效应值小于最小可探测的效果(eTable 14)。
从上面分析循环炎症生物标记和炎症性疾病,我们发现循环MIP1b(之间的双向关系亚兰)水平和风湿性关节炎的风险。斯泰格尔建议两个方向都是有效的;然而,RA→MIP1b协会不容易测量误差(eTable 15日links.lww.com/WNL/C486)。eFigure 6 (links.lww.com/WNL/C487)表明,MIP1b→RA协会是由单个SNP (prs11574435-RA= 0.004),协会不排除后维持这个SNP。RA→MIP1b协会保持名义上重要的排除2个snp名义上与MIP1b (pIVW= 0.004)。
基因预测循环炎症生物标志物水平的风险不相关的广告后占多重比较。然而,顶部信号识别广告(循环米格CXCL9][N级单核苷酸多态性= 2;或IVW1.23;95%可信区间1.06 - -1.42;pIVW= 0.007])也是一个暗示因果为克罗恩病(N生物标志物单核苷酸多态性= 2;或IVW0.73;95%可信区间0.62−0.86;pIVW= 1.3×10−4)。这些协会的观察尺度效应大于最低效果检测85%功率(eTable 14日links.lww.com/WNL/C486)。然而,colocalization没有提出一个共同因果SNP基因区域内的广告和克罗恩病(±50 kb的米格编码基因CXCL9(PP)(后验概率。H4] = 0.001;eFigure 7,links.lww.com/WNL/C487)。常见的因果SNP也不太可能为米格和广告(PP.H4 = 0.03),尽管可能米格和克罗恩病(PP.H4 = 0.74;eFigure 8)。Colocalization建议既不常见的因果IP10 SNP (CXCL10)和广告(PP.H4 = 0.09),也不是IP10 (CXCL10)和克罗恩病(PP.H4 = 0.09;eFigure 9)。
讨论
在这项研究中,我们进行了真实世界的观察分析和2-sample先生对炎性疾病和广告之间的关系进行调查。符合之前的观察性研究,4,5,26我们的真实世界的观察分析基于CPRD数据显示炎性疾病风险更高的广告。然而,这些联系是不支持的2-sample先生分析,表明可能的混杂因素推动观察炎性疾病和广告之间的联系。先生的分析,我们发现,一些生物标记可能会受到炎症的影响。此外,我们发现潜在的因果米格在克罗恩病中的作用。然而,与观察性研究的结果相一致的是,我们并没有发现炎症生物标记,可以解释炎性疾病协会和广告。
炎症在广告发展的作用是识别支持的先天免疫基因在基因研究广告,等CD33的和TREM2,19,27小胶质细胞和新兴的理解,有助于调节免疫反应在大脑中,可能是AD的发病机制的核心。28慢性炎症可能驱动神经炎症和慢性激活小胶质细胞的变化,导致氧化应激和增强沉积的有毒蛋白质广告。1慢性炎症也会增加血栓栓塞事件和缺血性中风的风险,导致血管性痴呆的发展,从而导致逐步代替逐渐认知能力下降。29日然而,也有可能观察炎性疾病和广告之间的联系是由于共同的分子机制。
我们的研究结果为循环炎症生物标记和广告之间的关系并不是完全符合其他最近的研究与设计。30.,31日杨等人和Pagoni等人利用基因协会前芬兰GWAS的41生物标志物,调整后的BMI。30.,- - - - - -,32几项研究已经报道肥胖或高BMI的因果影响炎症生物标记的水平,33,34但BMI不是因果因素的广告或痴呆。35,36使用BMI-adjusted基因关联的生物标记物可能导致对撞机偏见2-sample先生因为无节制的混淆。37在我们的研究中,我们更新了芬兰GWAS包括5个额外的生物标志物(activePAI、IL1a sEselectin,描述,和sVCAM)从遗传模型和排除BMI。我们也利用2额外的gwas增加20生物标记的样本大小(最大样本量增加了从8293年到13365年)。16
我们发现先生建议广告的米格和更高的风险之间的联系,但更低的克罗恩病的风险。米格属于科学家趋化因子家族,也被称为趋化因子(C-X-C主题)配体9 (CXCL9)。趋化因子被发现参与神经炎症和神经退行性发展的过程和发挥作用Aβ斑块和神经纤维缠结,2病理特点的广告。38然而,colocalization在我们的研究中只支持常见的因果snp米格和克罗恩病,表明米格和广告之间的关系可能会困惑的连锁不平衡。我们之前发现循环米格疾病影响IP10水平。16米格(CXCL9),IP10 (CXCL10)和IP9 (CXCL11)共享相同的受体,C-X-C趋化因子受体3 (CXCR3),38但colocalization在我们的研究中不支持常见的因果snp IP10和克罗恩病。这可能表明一个米格在克罗恩病中的作用更加突出。CXCL9多态性与克罗恩病相关发现,尽管只在儿科患者。39,40此外,最近的一项研究还发现了一个重要角色的米格(CXCL9)与年龄有关的慢性炎症。41综上所述,我们没有发现强有力的证据支持常见的炎症生物标记影响广告和炎性疾病的风险。我们的研究表明,神经炎症过程,负责广告的机制可能不同于潜在的炎性疾病。然而,炎症生物标记的作用没有被调查在这个研究值得进一步探索。
对我们的研究有局限性。首先,观察分析依赖于数据的质量记录的电子健康记录。一些慢性自身免疫性炎症性疾病(如类风湿性关节炎、牛皮癣)可以under-recorded,混淆为广告的风险估计的贡献。使用CPRD Medcodes也可能提供一个贫困估计患者的比例的广告,因为非特异性Medcodes因涉嫌痴呆和初级保健中经常使用这些可以被误用。42此外,广告是没有证实的诊断脑脊液Aβ和tau蛋白质等生物标志物。另一方面,一个系统回顾评估痴呆EHR的记录和报告的有效性高的假阳性的痴呆率记录。43然而,广告的录音诊断近年来有所改善,44我们使用了链接的数据集,可以提供额外的广告诊断病人的记录。第二,遗传因素解释方差的一小部分一些炎性疾病的发病率。45,46因此,缺乏关联基因预测炎性疾病和风险的广告在我们分析先生可能不排除炎症疾病的贡献AD病理生理学。第三,遗传协会生物标志物是基于相对较小,这可能提高统计能力缺乏的问题。然而,研究结果的观察尺度效应大于最低效果检测85%的力量。第四,单变量分析先生可能不代表一个特定的生物标志物的直接影响疾病的结果,因为一个生物标志物的影响可能由其他复杂生物网络。第五,我们主要研究了外围炎性疾病;因此,我们的研究结果可能无法通知在中枢神经系统炎症相关。此外,循环炎症生物标记可能不是相关的神经系统疾病。然而,据报道,一些生物标记物可以通过血脑屏障,包括IL1RA在我们的研究结果,47和其他会影响血脑屏障的完整性,例如,MCP1。48单核细胞可以穿过血脑屏障损伤和产生monocyte-derived巨噬细胞。49这可能进一步建议多个生物标志物的协同效应。最后但并非最不重要的,我们所有的分析都是基于欧洲血统的人;推广到其他人群需要进一步调查。
在这项研究中,我们从实际观察分析综合证据基于大样本大小2-sample先生分析,这是不太容易混淆和反向因果关系,探讨慢性自身免疫性炎症疾病之间的关联和广告和痴呆的风险。我们的研究结果表明,这些联系都没有,但混杂因素观察尚未解开。此外,尽管一些循环炎症生物标记与炎症相关的疾病,证据是软弱,他们影响了广告和炎症性疾病的风险。
研究资金
没有针对性的资金报告。
信息披露
作者报告没有披露相关的手稿。去首页Neurology.org/N为充分披露。
承认
作者感谢英国痴呆研究所支持这个项目。作者感谢博士Sylvain Sebert贡献芬兰军团和詹姆斯·e·彼得斯博士分享他的洞察炎性疾病。
附录的作者
脚注
去首页Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
零假设的这篇文章发表在神经学之间的合作努力首页®和CBMRT。
这篇文章加工费由英国痴呆研究所资助。
提交和外部同行评议。处理编辑器是琳达好时,医学博士,FAAN。
↵*这些作者的贡献同样这项工作作为第一作者。
↵__这些作者的贡献同样高级作家这个工作。
零假设:NPub.org/Null
- 收到了2022年2月24日。
- 接受的最终形式2022年9月14日。
- 版权©2022年作者(年代)。发表的Wolters Kluwer健康,公司代表美国神经病学学会。首页
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