文摘
背景和目标喉肌张力障碍是孤立的特定于任务的局灶性肌张力障碍(LD)选择性损害演讲生产。LD治疗的首选是肉毒神经毒素(肉毒毒素)注入喉部肌肉的影响。然而,肉毒毒素是否有持久的疗效障碍病理生理学是未知的。我们调查了肉毒毒素治疗的短期影响和长期影响患者的大脑功能有限的
方法共有161名参与者被包括在功能性磁共振成像研究。统计分析检验中心肉毒毒素影响LD患者分层基于治疗的有效性和持续时间。
结果LD患者,并受益于肉毒毒素注射治疗降低了活动在左楔前叶与nonbenefiting BoNT-naive和治疗病人。此外,BoNT-treated患者内收肌LD在右侧丘脑活动减少,而BoNT-treated LD降低了患者外展活动额皮层在左边。之间没有在统计上有显著差异的大脑活动被发现患者短(1 - 5年)和(13-28年)治疗持续时间更长。然而,中间患者治疗6 - 12年时间显示减少的活动对小脑的患者相比更短和更长的治疗时间和减少右前额叶皮层的活动与患者治疗时间短。
讨论我们的研究表明,左楔前叶的LD患者短期提升装置中央行动,而prefrontal-cerebellar轴从事肉毒毒素反应中间患者治疗6 - 12年的时间。这些结构指向间接的参与行动的肉毒毒素治疗矛盾的感觉运动网络通过调制运动序列规划和协调。
术语表
- ABLD=
- 外展LD;
- ADLD=
- 内收肌LD;
- ANCOVA=
- 协方差分析;
- BFMDRS=
- Burke-Fahn-Marsden肌张力障碍评定量表;
- 大胆的=
- 血氧等级相关;
- 肉毒毒素=
- 肉毒神经毒素;
- EPI=
- echo-planar成像;
- 足总=
- 翻转角度;
- 视场=
- 的视野;
- FWE=
- family-wise错误;
- HC=
- 健康的控制;
- LD=
- 喉肌张力障碍;
- 提前=
- 附件蛋白质可溶性N-ethylmaleimide-sensitive因素;
- TE=
- 回声的时间;
- TR=
- 重复的时间
喉肌张力障碍(LD)是孤立的焦特定于任务的肌张力障碍的特点是无意识的喉部肌肉痉挛,发生在语言产生选择性。LD消极地影响患者的生活质量,因为是有限的在日常和专业活动,因为无法沟通,导致较低的社会经济地位,可怜的自我知觉,精神并发症和自杀行为。1,2
尽管它使人衰弱的慢性影响,LD病理生理学尚不清楚,和,因此,治疗选项仍然有限。类似于其他形式的肌张力障碍,LD治疗的首选是A型肉毒杆菌毒素肉毒毒素注入受影响的肌肉。然而,肉毒毒素功效高度依赖LD的类型,在大约90%的患者内收肌LD (ADLD)报告收益90%,但只有10%的患者外展LD (ABLD)获得约70%的好处。3在应对治疗的患者,肉毒毒素的好处被认为只有大约30%的注射周期中,超过一半的患者经历的常见副作用过多的呼吸声平均10天接受。
肉毒毒素分子作用方式包括细胞外结合糖蛋白结构胆碱能神经终端,乳沟可溶性N-ethylmaleimide-sensitive因素附件组件的蛋白质(临时)受体复杂,细胞内的封锁乙酰胆碱释放,减轻和神经肌肉传导,导致矛盾的肌肉收缩。肉毒毒素注射必须重复LD患者每3 - 4个月,因为他们的有效性随时间消退,部分的再生SNAP-25喉部肌肉蛋白质复合体。4肉毒毒素治疗的收益递减也可能由于肉毒毒素中和抗体的存在5或瞬态调制的病理生理异常的大脑功能。
为此,当前文学6中央的影响LD和其他形式的焦肉毒毒素治疗肌张力障碍报道不一致的发现,从没有改变7,8到中度9对大量10大脑活动的调制峰治疗的好处,也就是说,大约1 - 1.5个月接受(图1eTable 1links.lww.com/WNL/C151)。BoNT-based的程度的神经调节障碍病理生理学这种狭隘的高峰时间窗口以外的功效是未知的,这限制了我们理解各种因素的短期(治疗周期内)和长期(多年来治疗)治疗的结果。
回顾19神经影像学研究调查肉毒毒素治疗对大脑功能的影响,揭示其治疗周期的时间轴,患者在每个评估研究(见eTable 1,links.lww.com/WNL/C151)。大多数研究招募病人的峰值功效肉毒毒素注射治疗后1 - 1.5个月;的时候(长期影响尚未研究。酒吧显示总数每提升装置调节对大脑活动的影响的研究。研究涉及患者LD与条纹颜色栏所示;研究涉及其他形式的局灶性肌张力障碍(睑痉挛,orofacial肌张力障碍、颈肌张力障碍,手肌张力障碍)纯色条所示。肉毒毒素=肉毒神经毒素;LD =喉肌张力障碍。
我们进行了一系列的研究,系统地研究短期或长期的影响肉毒毒素注射在LD的病理生理改变大脑功能。我们假设临时肉毒毒素治疗的有效性在一定程度上是因为调制不足的关键大脑感觉运动区域的活动参与患者的LD的输出矛盾的演讲。
方法
研究参与者
研究参与者招募了2012年8月至2019年9月通过在线广告和推荐的治疗医师三级医院在美国。入选标准包括LD的诊断证实,你是右撇子,母语为英语的语言,和正常的认知状态。排除标准包括任何其他神经系统疾病史(包括其他形式的肌张力障碍但不包括矛盾的震颤的声音)的病人或精神疾病(包括焦虑和抑郁),重要的影像学检查对大脑核磁共振,近代历史(1年内)的语音和语言治疗,任何集中作用药物,non-MRI兼容的纹身或铁磁植入,怀孕或哺乳的时候参与学习。
遵循这些标准,共有161人参与了这项研究,包括111例LD(90名女性参与者/ 21男性参与者,55.9±12.9岁)和50名健康对照组(高碳钢,32岁女性参与者/ 18男性参与者,188金宝慱官网下载51.0±10.1岁)(表1)。LD诊断的病人和喉的缺乏和其他神经系统问题在所有参与者被证实使用组合方法的历史,喉和神经系统检查,声音/语音知觉评估。11矛盾的震颤的声音出现在41%的患者LD作为这个障碍的特征。11没有精神病史的所有参与者建立了基于参与者的报告没有精神问题的情况下,没有正式的精神病医师的诊断记录参与者的图表,并且没有使用精神药物的历史。
所有患者接受了A型肉毒毒素注射治疗。治疗的疗效评估的基础上成立从医生治疗病人的医疗信息,包括历史、物理、喉,语言语音病理学,或神经系统检查,通过询问每个病人对他们的治疗时间和感知的好处使用结构化的问卷。我们的病人队列与LD的典型的临床特征包括更多的女性患者和ADLD患者从肉毒毒素注射有更大的好处。3所有患者参与研究时完全有症状,至少3个月最后一次注射后,高碳钢和患者没有接受肉毒毒素治疗。本研究设计允许短期评估(最终治疗周期)和长期(治疗)多年来中央注射肉毒毒素对障碍病理生理学的影响以外的狭窄的时间窗口(1 - 1.5个月)的临床意义上的症状improvement.r
主要实验小组
参与者被分配到4组检查中央对肉毒毒素治疗的不同方面图2一个,表1)。
患者整体脑功能LD与高碳钢评估作为第一步复制之前报道功能改变在这个障碍。我们选择57例LD(42名女性参与者/ 15男性参与者54.7±13.4岁)从一个更大的患者群111 LD创建一个年龄sex-balanced设计相比,50高碳钢(32名女性参与者/ 18男性参与者51.0±10.0岁)(188金宝慱官网下载图2一)。LD组包括患者BoNT-naive, BoNT-treated BoNT-benefiting, BoNT-non-benefiting。
短期影响大脑功能BoNT-naive vs BoNT-treated LD在29日检查患者从未接受肉毒毒素治疗的患者(BoNT-naive, 21岁女性参与者/ 7男性参与者53.9±14.5岁)与28个病人至少1肉毒毒素注射(BoNT-treated 20女性参与者/ 8男性参与者55.4±12.8岁,4.9±6.2年治疗,注射17.0±22.7)(图2 a.b)。
短期影响大脑功能BoNT-benefiting vs BoNT-non-benefiting LD患者调查报告进一步分层BoNT-treated集团为14例病人注射的好处(10女性参与者/ 4男性参与者,55.9±13.9岁,8.3±7.3年,治疗29.9±26.4注射)和14个病人报告没有肉毒毒素的好处(10个女性参与者/ 4男性参与者55.9±12.0岁,1.5±0.9年治疗,注射4.1±4.0)(图2交流)。在那些没有受益于肉毒毒素注射,13例主要nonresponders的从第一个症状没有改善,所有后续注射注射(3.2±2.2)。一个病人是一个二级nonresponder谁先受益于注射而不是随后15注射。
肉毒毒素治疗的长期影响患者脑功能检查在54 LD接受肉毒毒素治疗1 - 5年(N = 18;15名女性参与者/ 3男性参与者51.5±12.4岁),6 - 12年(N = 19;16名女性参与者/ 3男性参与者59.2±11.3岁),和13-28年(N = 17;所有的女性参与者60.9±11.8岁)(图2公元)。所有患者接受持续治疗,因为他们的LD诊断,通过注射管理每4.1±1.9个月(表1)。因为没有以前的文学相关的分层评估长期治疗肌张力障碍患者的效果,我们组细分是基于LD症状可能进步的因素在疾病发作的前2年,和肉毒毒素治疗效果可能不是建立在第一次注射周期。12因此,病人组与治疗持续时间最短,包括那些注射1 - 5年的治疗方案,确保这个小组完全建立,和病人获得一致的利益。随后,病人组与中间(6 - 12岁)和时间(13-28年)治疗持续时间是由最短匹配组治疗时间(1 - 5年),群体大小、性别、疾病特点、和肉毒毒素注射周期的持续时间。
二次实验小组
鉴于明显更大的好处比ABLD ADLD肉毒毒素治疗的患者,3第二个研究调查了短期中央肉毒毒素注射依赖LD表型的影响。患者分组如下(图2 b,表1):
BoNT-naive大脑功能,但表型不同的LD检查18 ADLD BoNT-naive患者(15女性参与者/ 3男性参与者53.9±15.0岁)和11 ABLD BoNT-naive患者(7女性参与者/ 4男性参与者54.3±13.5岁)(图2本科)。
大脑功能在BoNT-treated但表型不同的LD评估在15 ADLD BoNT-treated患者(12女性参与者/ 3岁男性参与者58.1±14.5年,治疗7.2±7.5年,25.5±27.7注射)对13 ABLD BoNT-treated病人(8女性参与者/ 5 52.4±10.1岁男性参与者,2.2±2.4年治疗,注射7.2±8.6)(图2反方向)。
BoNT-naive之间大脑功能和治疗但表型相同ADLD比较患者在18个BoNT-naive ADLD(15女性参与者/ 3男性参与者53.9±15.0岁)和15 BoNT-treated ADLD患者(12名女性参与者/ 3的男性参与者58.1±14.5岁,7.2±7.5年治疗,注射25.5±27.7)(图2公元前)。
大脑功能之间BoNT-naive BoNT-treated但表型相同ABLD检查在11 BoNT-naive ABLD患者(7女性参与者/ 4男性参与者54.3±13.5岁)和13 BoNT-treated ABLD患者(8女性参与者/ 5 52.4±10.1岁男性参与者,2.2±2.4年治疗,注射7.2±8.6)(图2 b.d)。
因为有限的肉毒毒素ABLD患者受益,3表型层次的人群进行分析长期的中央执行的治疗没有效果。
MRI收购
大脑图像获得飞利浦在3.0 T磁共振扫描仪配备摘要头线圈。线圈内的参与者的头被紧缓冲减少运动。所有参加者都是经过训练的fMRI扫描期间研究设计和要求限制运动。参与者通过双向音频通信系统在监控扫描,以确保正确的任务绩效。
功能图像收集使用gradient-weighted echo-planar成像(EPI)脉冲序列与血氧等级相关(粗体)对比和sparse-sampling与事件相关的设计(重复时间(TR)每卷2秒,10.6秒之间的卷,回波时间(TE) 30毫秒,翻转90°角[FA],视野FOV 240毫米,体素的大小3.5×3.5毫米,4毫米切片厚度、36片),这有助于减少运动构件由于orofacial运动在演讲中生产和中和扫描仪噪声干扰声刺激。实验任务包括8 LD symptom-eliciting英语句子和休息条件作为基准。声后表示句子(3.6秒)的一个示例使用MR-compatible耳机,参与者与箭头暗示生成句子(5秒),然后保持沉默的体积收购(2秒)。任务和休息条件pseudorandomized内部和之间的功能运行和参与者。每个参与者完成4功能运行,包括共有32任务和16。
高分辨率的t1加权磁共振图像作为解剖参考使用3 d magnetization-prepared收购收购快速梯度回波序列(TR 7.5毫秒,TE 3.4毫秒,FA 8°, FOV 210毫米,1毫米切片厚度、172片)。
核磁共振成像数据分析
使用标准afni_proc图像进行了分析。py管道AFNI软件。前两卷被丢弃的磁化平衡帐户;时间序列是despiked和注册EPI卷使用heptic多项式插值。由此产生的时间序列空间归一化到AFNI标准Talairach-Tournoux空间,用4毫米高斯平滑滤波器,缩放voxelwise的意思。运动是由回归修正运动参数,TRs审查,审查例外TRs。六个运动参数估计不包括不感兴趣;3二次多项式模型被用来为每个成像运行基线漂移。TR审查排除TR双动导数的欧几里得范数超过1.0。离群值审查排除TRs automasked大脑的10%以上时标记为一个异类。加入与演讲相关的任务是与规范血流动力学响应函数卷积和用于多个回归模型预测的反应。
统计分析
双尾2-samplet测试或χ2适当的测试使用,检查差异在参与者人口特征(年龄、性别)和LD临床特征(LD持续时间、发病年龄、严重性)Bonferroni-correctedp≤0.05。症状严重程度评估使用Burke-Fahn-Marsden肌张力障碍评定量表(BFMDRS)的研究参与。LD临床特点进一步检查他们的关系意味着大胆信号百分比变化区域的显著差异(如下决定)用斯皮尔曼等级相关系数在整个大脑voxelwise-correctedp≤0.05,最小集群大小≥214毫米3和R年代≥0.4±。
主要包括统计分析对比组中概述的主要实验组织部分(图2一个,表1)。单向方差分析研究了LD和高碳钢患者之间的差别。两个单独的双向协方差分析(ANCOVA),与注射的总数和时间(几个月)从去年注入妨害,检查之间的短期影响注射BoNT-naive BoNT-treated患者和患者BoNT-benefiting和BoNT-non-benefiting之间有限的统计显著性是整个大脑family-wise错误(FWE)—p≤0.05,最低voxelwise和集群大小所确定的阈值为每个对比AFNI 3 dclustsim程序。
肉毒毒素治疗的长期影响大脑功能是计算使用双向ANCOVA 3因素定义的数年病人接受和受益于肉毒毒素治疗。性别差异的群体间的比较13-28 vs 1 - 5年或6 - 12年无法评估,因为前者只包括女性患者。LD持续时间明显不同的各组vs 13-28 1 - 5年的治疗(p= 0.002,看结果)。因此,性和疾病持续时间被建模为协变量没有兴趣除了注射的总数和时间(几个月)从去年注入。统计学意义是整个大脑voxelwise-correctedp≤0.01≥最小集群大小的858毫米3。
二次分析检查临床明显的肉毒毒素治疗的好处不同二次实验中LD表型组部分(图2 b,表1)。在所有比较,确定使用双向ANCOVA群体间的显著差异,与协变量没有兴趣包括注射的总数,去年注射时间(几个月),肉毒毒素和响应,适当的,在整个大脑voxelwise-correctedp≤0.01,最小集群大小≥858毫米3。
标准协议的审批、登记和病人同意
标准协议和知情同意制度审查委员会批准质量一般的布里格姆和伊坎在西奈山医学院。书面知情同意了之前所有的参与者参与学习。数据从一些参与者在肉毒毒素的高峰期功效(1 - 1.5个月)是用于我们的先前的研究。10
数据可用性
匿名数据没有公布在本文中可能被要求提供任何合格的调查员。
结果
发现没有明显的统计学差异群体之间的年龄(所有p≥0.11)、性别(所有p≥0.47)、LD表型(ADLD vs ABLD,p≥0.08),持续时间(所有p≥0.22,除了预期的长期组比较vs 13-28 1 - 5年的治疗p= 0.002),发病年龄(所有p≥0.48),或症状严重程度(所有p≥0.09)。
总的来说,患者LD与高碳钢显示多动症在双边初级感觉运动相比,低额,听觉皮层,小脑(小叶VI),左前脑岛、豆状核、丘脑和异常活动减退在右顶叶皮层(图3一位,表2)。LD持续时间与活动左听觉皮层(负相关R年代=−0.45,p= 0.0005;图4一)。
(A)在统计上有显著差异的大脑活动在语言产生所示(一个)一个聚合组之间患者LD和高碳钢(FWE-correctedp≤0.05,最低voxelwise阈值p≤0.00001和集群大小≥343毫米3),(b) BoNT-naive BoNT-treated LD (FWE-corrected患者p≤0.05,最低voxelwise阈值p≤0.01和集群大小≥1715毫米3),(c)患者LD有或没有受益于肉毒毒素治疗(整个大脑voxelwise-correctedp≤0.01≥最小集群大小的858毫米3),(d)肉毒毒素治疗的长期效果在接受注射的病人中1 - 28年(整个大脑voxelwise-correctedp≤0.01≥最小集群大小的858毫米3)。(B)在表型上分层组织,在统计上有显著差异的大脑活动在(a)之间的言语生成显示BoNT-naive ADLD ABLD患者,患者(B) BoNT-treated ADLD ABLD患者,患者(c) BoNT-naive ADLD患者和治疗,和(d) BoNT-naive ABLD患者治疗。统计学意义是设定在整个大脑voxelwise-correctedp≤0.01,最小集群大小≥858毫米3。脑片所示AFNI标准Talairach-Tournoux空间。彩色条纹代表t分数。ABLD =外展LD型;ADLD =收肌LD型;肉毒毒素=肉毒神经毒素;FWE = family-wise错误;LD =喉肌张力障碍。
(一)散点图显示显著区域意味着大胆信号百分比变化之间的相关性和(A)障碍持续时间LD,患者(b)的持续时间和年龄障碍发病患者BoNT-naive LD, (c)在BoNT-naive LD患者症状严重程度,和(d)症状严重性BoNT-treated LD 13-28年患者治疗的持续时间。(B)散点图描述之间存在明显的数据上的相关区域的意思是大胆的信号变化和百分比(a)障碍持续时间在BoNT-naive ADLD患者和BoNT-treated ABLD, (B)在BoNT-treated ADLD患者发病年龄障碍,(c)在BoNT-treated ADLD患者症状严重程度和症状(d)严重程度患者BoNT-naive ABLD和BoNT-treated ABLD患者。统计学意义是设定在整个大脑voxelwise-correctedp≤0.05,最小集群大小≥214毫米3和R年代≥0.40±。ABLD =外展LD型;ADLD =收肌LD型;BFMDRS = Burke-Fahn-Marsden肌张力障碍评定量表;肉毒毒素=肉毒神经毒素;LD =喉肌张力障碍。
短期中央肉毒毒素治疗的影响
我们发现BoNT-treated患者左顶叶的活动也会降低小叶(楔前叶)与BoNT-naive从不接受注射的患者相比图3 a.b,表2)。楔前叶活动BoNT-naive病人发病的年龄呈正相关,LD (R年代= 0.42,p= 0.02;图4 a.b)和疾病持续时间呈负相关(R年代=−0.65,p= 0.0001;图4 a.b)和严重程度(R年代=−0.53,p= 0.003;图4交流)。此外,LD患者并没有受益于肉毒毒素注射保持类似多动症的楔前叶相比那些受益于治疗(图3交流,表2)。
进一步检查治疗效果的表型分层组显示BoNT-naive ABLD增加了患者的左顶叶皮层的活动BoNT-naive ADLD患者(图3本科,表2),而BoNT-treated ABLD患者增加了活动对小脑小叶(VI)与BoNT-treated ADLD患者(图3本科,表2)。治疗效果的比较在相同的表型患者显示BoNT-naive ADLD增加了活动对丘脑(顶叶细分),而与患者BoNT-treated ADLD (图3公元前,表2),而BoNT-naive ABLD患者有更大的活动相比,左额下回BoNT-treated ABLD患者(图3 b.d,表2)。BoNT-naive ADLD患者右丘脑之间呈负相关活动和疾病持续时间(R年代=−0.59,p= 0.01;图4本科)。相反,BoNT-treated ADLD患者之间表现出负相关性对小脑活动和疾病发作(R年代=−0.65,p= 0.009;图4反方向)和右丘脑活动与症状严重程度之间(R年代=−0.79,p= 0.0005;图4公元前)。另一方面,BoNT-naive ABLD患者之间有负相关活动的左顶叶皮层和症状严重程度(R年代=−0.87,p= 0.001;图4 b.d),而患者BoNT-treated ABLD建立左额下回的积极活动之间的相关性和疾病持续时间(R年代= 0.71,p= 0.007;图4 b.d)以及症状严重程度(R= 0.75,p= 0.003;图4 b.d)。
讨论
在一系列的治疗和表型多样性的研究LD军团,我们检查了中央肉毒毒素治疗对病理生理的影响异常的大脑活动。我们的发现患者的脑功能改变的LD与健康人相比符合前面的文献,13,- - - - - -,15确认我们实验设计的鲁棒性和再现性的结果作为可靠的识别中央的先决条件在这些患者中肉毒毒素的影响。
当前文献的核心行动提升装置在局灶性肌张力障碍患者,包括LD,仍然是有争议的。一些研究表明post-BoNT减少中央前第22位/ N30组成部分的振幅正中神经躯体感觉诱发电位及其协会与降低短时间间隔皮层抑制颈和四肢肌张力障碍16,17;临时取消facilitatory配对关联效应刺激颈肌张力障碍18;调制部分感觉运动过度活跃在喉,orofacial,颈肌张力障碍9,19,- - - - - -,21;甚至正常化白质半球不对称在颈部肌张力障碍。22另外一项研究发现,肉毒毒素治疗不施加neuromodulatory影响大脑功能异常,没有神经活动的差异之前和之后注射睑痉挛患者,焦的手,喉肌张力障碍。7,10,23,- - - - - -,25在某种程度上,这些对立的发现可能与招募了研究对象的差异和实验设计,包括临床异构军团,检查电动机vs nonmotor vs休息条件,列举了数据采集和信号处理协议。值得注意的是,以往的研究主要集中在肉毒毒素中央在1 - 1.5个月接受,影响了其在高峰功效neuromodulatory立即采取行动但有限的我们理解它的短期和长期行动障碍病理生理学(图1)。
在本研究中患者的LD治疗周期的最后,我们证明了肉毒毒素注射有一个短期neuromodulatory影响左楔前叶,其活动显著减少BoNT-treated病人与病人临床治疗没有明显好处和患者从未接受注射。BoNT-naive患者,楔前叶多动症之后被发现在那些LD发作但较小的那些温和的症状和疾病持续时间短,因此捕捉个别病人可变性与无序状态和指向相关临床feature-dependent特征在这个队列。
楔前叶在肌张力障碍的病理生理学的作用仍然是难以捉摸的。这个地区,总的来说,研究调查的焦点主要基底ganglia-thalamo-sensorimotor和小脑损伤在这个障碍。然而,一些最近的调查指出异常楔前叶功能和结构在LD和其他局部肌张力障碍,如睑痉挛,Meige综合征、颈和音乐家的肌张力障碍。26,- - - - - -,31日从这些研究的证据表明,楔前叶病变可能发挥作用在微妙的赤字在肌张力障碍患者的认知功能,包括受损的视觉空间的关注,32,33暂时的歧视,29日,34运动图像,或空间引导行为。35,这是合理的修复楔前叶与肉毒毒素治疗活动,如图所示在这项研究中,可能有一个对改善这些患者的认知功能的影响。符合这一假设,睑痉挛患者的早期行为研究发现,缓和矛盾的症状与肉毒毒素注射与持续的改善注意力time-controlled视觉取消测试。36未来神经成像的研究是必要的将特定precuneus-driven认知范式确认肉毒毒素效果之间的关系,改善认知功能,在肌张力障碍和楔前叶活动。
虽然我们没有发现肉毒毒素治疗的整体组级别影响初级感觉运动活动,进一步分层的队列基于LD表型额外帮助揭示大脑皮层和皮层下感觉运动区域传统隐含在肌张力障碍病理生理学。具体来说,我们发现右丘脑活动减弱ADLD BoNT-treated vs ADLD BoNT-naive病人。丘脑作为中继站的基底神经节和小脑循环,与丘脑的功能和结构变化对矛盾的网络组织有广泛的影响。37,38值得注意的是,丘脑的差异被发现在其顶叶细分,再次指向调节肉毒毒素对壁电路的影响(可能包括楔前叶)通过thalamo-parietal连接。此外,丘脑活动之间的负相关关系和BoNT-treated ADLD患者症状严重程度表明更大的调制的地区更严重的病人。
相反,ABLD BoNT-treated患者减少额活动与ABLD BoNT-naive病人。改变在这个地区之前与任务特异性LD的言语障碍15,39基于额下回在演讲的重要角色运动的准备,发音时间、音高和音调控制。然而,低额活动的积极的人际关系与症状严重程度和疾病持续时间ABLD BoNT-treated患者表明调节治疗可以减少症状恶化的影响。
LD患者中间肉毒毒素治疗持续时间6 - 12年减少活动对小脑的患者相比短(1 - 5年)或更长时间(13-28年)治疗持续时间,减少患者的额中回的活动持续时间短(1 - 5年)治疗。这些数据表明,LD患者中间治疗持续时间可能获得最高水平的neuromodulatory受益于注射肉毒毒素。值得注意的是,没有明显差异在患者大脑活动之间短(1 - 5年)和(13-28年)治疗时间长,建议类似水平的提升装置在这些人群疾病或独立的神经调节治疗持续时间。较小的调节效果提升装置的患者再治疗持续时间也可能有助于临床多年来减少肉毒毒素的功效和二级nonresponse。12
肉毒毒素调制LD中间治疗患者小脑活动持续时间的这种结构参与肌张力障碍病理生理学。40小脑变化被认为有助于异常感觉运动集成和不适应的可塑性在肌张力障碍,部分原因是基底神经节小脑输出不足,导致motocortical兴奋性异常。41肉毒毒素影响小脑小叶VI尤其相关LD在语言产生症状给予良好的作用。42,43BoNT-induced衰减异常小脑活动可能,因此,导致间接减少motocortical活动与演讲相关症状减轻。
右额叶中回另一个地区发现调制在LD患者中间肉毒毒素治疗持续时间。其功能和结构改变之前与异常时间歧视阈值升高,异常的功能网络内核的形成、LD和疾病外显率。34,44,45在其他形式的肌张力障碍,增加灰质体积和减少功能连通性的额中回已报告在睑痉挛,46,47与基底神经节的降低结构连通性和增加活动后积极反馈学习中发现作家的抽筋,48,49和预处理同质性变化对肉毒毒素注射在颈部肌张力障碍。50通过调节中间额活动,肉毒毒素治疗这些病人可能frontoparietal网络活动和级联效应,因此,高阶学习期间执行功能的控制和协调的复杂运动行为的正确序列,如演讲生产。
我们承认我们的病人分层方法的评价长期中央肉毒毒素治疗可能的影响,在某种程度上,是任意的,因为之前缺乏相关的指导方针。未来的纵向研究肌张力障碍患者的临床特点及大脑的变化需要建立对他们的目标层次的建议。
另一项研究限制可能与临床疗效低肉毒毒素注射ABLD表型患者罕见。3BoNT-benefiting ABLD患者的可用性可能会影响短期集中处理的二次分析的效果和表型层次来分析长期肉毒毒素影响呈现统计上没有意义的。大,多中心研究可能克服这个限制在未来调查中央肉毒毒素的效果。
通常,标准化和验证肌张力障碍等级量表,如BFMDRS,不是临床用于评估患者LD肉毒毒素的功效,而其他统一的矛盾的结果测量声音症状尚未开发。11最常见,临床医生的知觉声学评价LD症状的病人的报告结合使用注入的好处。我们依赖临床定义LD驱动后症状改善肉毒毒素注射可能代表一项限制。另一方面,这种方法允许我们将patient-subjective和clinician-objective评估治疗效果和分层患者提升装置效益/没有好处组的临床症状。
总之,我们的研究结果表明,左楔前叶的主要网站短期治疗中央肉毒毒素的影响和LD患者中,与一个额外的右丘脑参与ADLD患者和患者左额下回ABLD。至于肉毒毒素治疗的长期影响中部,prefrontal-cerebellar轴主要是调节患者的中间的患者相比,治疗持续时间6 - 12年的持续时间较短或更长时间治疗。综上所述,这些数据表明,通过调制区域参与演讲的运动序列规划,协调,和认知功能,肉毒毒素治疗只有间接影响短期或长期neuromodulatory初级感觉运动区域参与患者的LD的输出矛盾的演讲。调制不足这些病理生理关键皮质感觉运动区域的活动可能,反过来,导致临时肉毒毒素治疗肌张力障碍患者的有效性。
研究资金
这项研究是由国立卫生研究院/国家耳聋和其他沟通障碍研究所资助R01DC012545和R01DC011805 (K.S.)。
信息披露
k . Simonyan收到资金从美国国立卫生研究院(R01NS088160、R01DC011805 R01DC012545, R01DC019353, P50DC019900),国防部(W911NF1810434)和亚马逊Web服务和服务于美国图雷特综合症协会的科学顾问委员会。其他作者的报告没有相关的信息披露。去首页Neurology.org/N为充分披露。
承认
作者感谢博士Sanaz Khosravani最初帮助图像数据预处理。
附录的作者
脚注
去首页Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
这篇文章加工费由国立卫生研究院资助。
提交和外部同行评议。处理编辑彼得常春藤,医学博士。
- 收到了2021年11月10日。
- 接受的最终形式2022年4月28日。
- 版权©2022年作者(年代)。发表的Wolters Kluwer健康,公司代表美国神经病学学会。首页
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