文摘
背景和目标来确定全自动Elecsys CSF分析为β-amyloid (Aβ)和τ生物标志物和超灵敏Simoa测定神经丝轻链(NFL)与neuropathologic阿尔茨海默病(AD)的变化和额颞叶大叶性变性(FTLD)。
方法我们研究了101名病人临死前的CSF和神经病理学数据。脑脊液样本收集在死前的平均2.9年(范围0.2 - -7.5年)。CSF Aβ进行了分析40,Aβ42,总τ(T-tau)τ磷酸化氨基酸残基181 (P-tau) P-tau / Aβ42和Aβ42/ Aβ40比率,NFL。神经病理学措施包括需要阶段,Braak阶段,财团建立注册为阿尔茨海默氏症(CERAD)分数,广告neuropathologic变化(ADNC),和主要贡献的病理诊断。脑脊液生物标记和neuropathologic特性之间的关联进行了测试在回归模型调整年龄、性别和从取样到死亡的时间。
结果脑脊液生物标志物与neuropathologic有关措施Aβ(需要,CERAD分数),τ(Braak阶段),和整体ADNC。CSF P-tau / Aβ42和Aβ42/ Aβ40比率有很高的敏感性,特异性,诊断的整体性能intermediate-high ADNC(曲线下的面积范围0.95 - -0.96)。独特的生物标志物模式被认为在不同的FTLD亚型,与增加NFL和减少P-tau / T-tau FTLD-TAR dna结合蛋白43和减少T-tau进行性核上的麻痹与其他FTLD变体。
讨论脑脊液生物标记,包括P-tau T-tau Aβ42,Aβ40体内,NFL,支持广告神经病理学和与FTLD神经病理学的识别。
证据的分类本研究二类提供证据证明不同的脑脊液生物标志物模式,包括P-tau, T-tau Aβ42,Aβ40NFL,与广告相关联,FTLD神经病理学。
术语表
- Aβ=
- β-amyloid;
- 广告=
- 阿尔茨海默病;
- ADNC=
- 广告neuropathologic变化;
- 另类投资会议=
- Akaike信息标准;
- AUC=
- ROC曲线下的面积;
- bvFTD=
- 行为变异FTD;
- 生物多样性公约=
- corticobasal变性;
- 哥伦比亚广播公司=
- corticobasal综合症;
- CERAD=
- 财团建立注册为阿尔茨海默氏症;
- FTD=
- 额颞叶痴呆;
- FTLD=
- 额颞叶大叶性变性;
- LP=
- 腰椎穿刺;
- 国家橄榄球联盟=
- 神经丝轻链;
- P-tau=
- 磷酸化τ;
- PSP=
- 进行性核上的麻痹;
- 中华民国=
- 接受者操作特征;
- T-tau=
- 总τ;
- TDP-43=
- 焦油dna结合蛋白43;
- 加州大学旧金山分校=
- 加州大学旧金山
阿尔茨海默病(AD)和额颞叶大叶性变性痴呆(FTLD)是常见的原因。广告的特点是β-amyloid (Aβ)和τ聚合,1虽然FTLD常伴随着τ(FTLD-tau)或焦油dna结合蛋白43 (TDP-43) (FTLD-TDP)聚合。临床表现有不同的相关性神经病理学在广告和FTLD。2,3生物标记物因此需要协助诊断和加速药物开发。
宠物和脑脊液生物标志物可用于神经退行性疾病。4脑脊液生物标志物包括Aβ42和Aβ40,总τ(T-tau)磷酸化τ(P-tau),神经丝轻链(NFL)。宠物Aβ和τ与神经病理学验证,5,6但是很少有研究报道这种验证CSF广告生物标记和主要应用老的化验。7,8CSF在FTLD的研究集中在分化和广告9,- - - - - -,12或FTLD变体之间的区别。13,- - - - - -,17后期FTLD的研究很少,一些但不是全部15寻找减少P-tau14,16或P-tau / T-tau17,18在FTLD-TDP FTLD-tau相比。
老脑脊液化验受到可变性,但这克服了小说,完全自动化的化验。19我们测试之间的关联Elecsys Aβ42,Aβ40,T-tau P-tau, NFL(使用Simoa)化验和神经病理学。我们的主要研究问题是不同的脑脊液生物标志物模式,包括对P-tau T-tau Aβ42,Aβ40和NFL与广告和FTLD神经病理学。我们假设广告neuropathologic变化(ADNC)将与Aβ减少有关42/ Aβ40和增加P-tau / Aβ42当与其他疾病共存。我们也将找到减少τ标记进行性核上的麻痹(PSP;的一个变体FTLD-tau)13,20.和P-tau / T-tau FTLD-TDP低。14,16,17
方法
研究小组
患者从加州大学旧金山分校的记忆和衰老中心的阿尔茨海默病研究中心。他们遇到了不同FTLD综合征诊断标准,包括行为变异额颞叶痴呆(bvFTD),21corticobasal综合症(哥伦比亚广播公司),22原发性进行性失语迟滞型变种,23PSP,24语义变体原发性进行性失语,23或额颞叶痴呆(FTD)肌萎缩的横向硬化症,25或有可能AD-type痴呆。26五个病人不符合任何研究诊断标准(但综合症被认为是最兼容的广告,bvFTD, PSP)。所有参与者接受了病史和体格检查,一个结构化的照顾者的采访中,腰椎穿刺(LP)和神经心理测试。我们没有一个标准最长时间LP和死亡的区别(平均时间2.9年(SD 1.8年,范围0.2 - -7.5年))。我们包括所有符合条件的研究对象。
标准协议的审批、登记和病人同意
书面知情同意了所有的参与者或他们指定的代理决策者。加州大学旧金山分校人类研究机构审查委员会批准了这项研究。
脑脊液生物标志物和认知测试
CSF后得到的阿尔茨海默病的神经影像学的协议。27简而言之,CSF一夜后采样在早上快20 -或24-gauge脊椎穿刺针。样本从集合管到聚丙烯管和冷冻1小时内取样。样本冷冻运往隆德大学和史大学医院,在那里,他们分析Elecsys(罗氏诊断国际有限公司、Rotkreuz、瑞士)脑脊液广告生物标志物19和NFL分析Simoa方法(NF-light Simoa分析优势设备;Quanterix Inc, Billerica MA)。Aβ42和Aβ40已经与Aβ病理学;T-tau与轴突损伤有关;在广告P-tau与τ有关病理学;和橄榄球相关的大直径有髓鞘的轴突损伤优先。28细微精神状态检查认知测试(测试整体认知状况29日),跟踪测试B部分(测试速度的处理和执行功能30.),加州言语学习Test-II(情景记忆测试31日)是在2的中位数(四分位范围1 - 6)天前LP。
神经病理学
neuropathologic综合评估是由调查人员在加州大学旧金山分校神经退行性疾病的大脑银行人蒙蔽脑脊液结果,先前描述的过程。32广告的分类,33FTLD-TDP, FTLD-tau(包括PSP和corticobasal变性(CBD))遵循标准neuropathologic标准。33,- - - - - -,35对于每一个病人,一个主要(初级)病理学定义为最有可能的病理解释临床综合征的基础上其解剖位置和程度的病理改变。对于每一个病人,其他(贡献)病理也定义为症状的病理变化可以解释一些除了主要的病理。我们也决定了广告需要淀粉样阶段,36表明地形Aβ斑块病理程度;Braak神经原纤维缠结的阶段,37指示τ神经病理学的地形程度;和财团建立注册阿尔茨海默氏症(CERAD)得分,38表明皮层神经炎的斑块的密度。需要阶段,Braak阶段,CERAD得分聚合在ADNC得分。32ADNC有4个级别:没有,低,中间和高。之一,我们的主要目的是测试脑脊液生物标记和广告病理之间的关联。为了避免偏见从主观的解释,我们使用中间高ADNC作为广告的病理指标39独立的神经病理学发现广告作为主要或分摊病人的临床病理综合征(4患者临床与PSP,哥伦比亚广播公司,或bvFTD中间ADNC,尽管广告变化并不被认为是主键或贡献)。
统计数据
线性回归模型调整年龄、性别、和LP和死亡之间的时间被用来测试生物标记(结果)之间的关联和neuropathologic特性(如分类预测)。每个特性的整体效果(在所有的水平,例如,需要阶段0 - 5)在生物标记被似然比检验测试比较嵌套模型,没有neuropathologic评分预测。二分ADNC之间的关联(none-low vs intermediate-high)和两个生物标志物与Fisher精确检验状态进行了测试。接受者操作特征(ROC)分析被用来测试诊断性能(ROC曲线下面积,AUC)为二分ADNC不同的生物标志物。这从逻辑回归模型用于预测ADNC预测结果和生物标记物,与CIs的引导程序,使用pROC包。40内部10倍交叉验证的AUC估计和独联体与cvAUC包使用的影响曲线。41敏感性和特异性进行了测试使用先验减少点。时表示,我们使用Akaike信息准则(AIC)模型选择(> 2的差异有利于模型与小AIC)。敏感性分析是对参与者的子集。的值p被认为是重要的p< 0.05,2跟踪。当提到,多重性校正是Bonferroni方法完成的。统计分析了R (R版本4.0.2,基础统计计算,维也纳,奥地利)。
数据可用性
每UCSF记忆和衰老中心数据共享政策,数据可以通过我们的在线门户网站合理的请求。42
结果
集团特点主要neuropathologic诊断(广告,FTLD-tau (CBD), FTLD-tau (PSP) FTLD-TDP,和其他人)所示表1。频率的copathologies所示表1(通过主神经病理学)和eTable 1,links.lww.com/WNL/B777(通过临床诊断)。只有3的15个患者临床AD诊断non-AD主要病理诊断,和2这三个广告作为特约诊断(eTable 1)。相反,广告是主要的潜在病理85年只有4 non-AD诊断。七十五患者的临床诊断FTD综合症(bvFTD PSP-Richardson综合症,CBS,语义变体原发性进行性失语,迟滞型变体原发性进行性失语,或肌萎缩性脊髓侧索硬化症(通常与bvFTD)),和所有但3有一个FTLD neuropathologic变体作为主要的病理诊断。大多数异质性基础主要神经病理学是在哥伦比亚广播公司(CBS);10个病人FTLD-tau (CBD), 8 FTLD-tau (PSP), 1有FTLD-tau(选择疾病),1 FTLD-TDP, 1缺乏证据的神经退化。eFigure 1显示脑脊液生物标志物的临床诊断。
频率的AD-related neuropathologic分数,包括需要阶段,Braak阶段,CERAD分数,和ADNC eFigure 2所示,links.lww.com/WNL/B777。大多数病人不CERAD分数或频繁,很少有中间CERAD水平。CERAD分数的患者之间没有,大多数人Braak阶段0到0到2阶段II和需要。CERAD分数的患者之间频繁,大多数人Braak四期六世和需要阶段4到5。
CSF ADNC类生物标志物
我们测试如何生物标志物之间的分化ADNC none-low (n = 70) vs ADNC intermediate-high (n = 28日ADNC数据失踪3例由于缺少CERAD得分(n = 1)和/或需要阶段[n = 2]数据)。这些比较都是不顾其他病态,但一般其他病理报告为主要或分摊在两个ADNC none-low和ADNC intermediate-high (eTable 2,links.lww.com/WNL/B777)。的ADNC intermediate-high Aβ有显著降低42和Aβ42/ Aβ40和更高的T-tau、P-tau P-tau / Aβ42相比,P-tau / T-tau ADNC none-low集团(图1)。没有Aβ差异40或NFL(注意所有参与者认知障碍)(eFigure 3)。我们也测试了性能的生物标志物检测ADNC intermediate-high ROC分析(图2)。最好的个人生物标志物是Aβ420.886 (AUC)。P-tau / Aβ42和Aβ42/ Aβ40比率已经很高的性能(AUC 0.953 - -0.956)分离ADNC none-low从ADNC intermediate-high。一个内部10倍交叉验证估计给了非常相似的结果(eTable 3)。
(f)生物标记显示为未调整的原始数据组的阿尔茨海默病neuropathologic变化(ADNC) none-low (N-L;蓝色)和intermediate-high(我;红色)。T值和p值显示组差异,调整年龄、性别和腰椎穿刺和死亡之间的滞后。参考线显示先天的切割点β-amyloid (Aβ)42,总τ(T-tau)磷酸化τ(P-tau) Aβ42/ Aβ40和P-tau / Aβ42,如前面定义。43Aβ40和神经丝光生物标志物eFigure 3所示,links.lww.com/WNL/B777。
逻辑回归模型的表现为个体生物标志物(A)和生物标志物比率(B),区分阿尔茨海默病neuropathologic变化(ADNC) none-low (N-L)和ADNC intermediate-high(我)。传说显示整体接收机操作曲线下的面积特征(AUC)引导过程的95%置信区间。Aβ=β-amyloid;NFL =神经丝的光;P-tau =磷酸化τ;T-tau =总τ。
LP间隔时间和死亡是一个可能的“生物标记物之间的联系和神经病理学(participant-level LP-to-death时间数据都包含在eFigure 4,links.lww.com/WNL/B777)。在敏感性分析中,那些被Aβ正确分类42(预测之间的一致性和观察ADNC类)有稍长的延迟时间相比,那些被错误归类(p= 0.04,Mann-WhitneyU测试)。没有正确分类和分类错误的团体之间的滞后时间的差异对其他生物标记/比率(p= 0.14 - -0.89)。
定义一个先天的切割点(派生的外部BioFINDER队列,在准备手稿)Aβ42/ Aβ40(< 0.054)最小的广告病理学有很高的特异性,定义为ADNC none-low Aβ(高42/ Aβ40是67年的70(96%)患者ADNC none-low),和高灵敏度显著AD病理,定义为ADNC intermediate-high(低Aβ42/ Aβ40被认为在24 28(86%)的患者ADNC intermediate-high)。也看到类似的结果定义的一个先天的切割点43P-tau / Aβ42(> 0.022)高特异性(61 66 ADNC none-low, 92%)和高灵敏度(25 28 ADNC intermediate-high, 89%)为广告神经病理学。没有时间从LP到死亡差异正确分类和分类错误的个人使用先验减少点(p= 0.57 - -0.60)。在敏感性分析中,我们测试了先验分切成子组的参与者。患者的临床诊断的广告(n = 15), Aβ42/ Aβ40和P-tau / Aβ42在1的2患者积极ADNC none-low。Aβ42/ Aβ40是积极的在12个患者的13个ADNC intermediate-high,和P-tau / Aβ吗42是积极的在所有患者13 ADNC intermediate-high。non-AD诊断患者和ADNC数据(n = 83, P-tau181数据失踪4这些),Aβ42/ Aβ40是积极的2 68例ADNC none-low特异性(97%),和P-tau / Aβ吗42是积极的患者在64年4 ADNC none-low特异性(94%)。两个Aβ42/ Aβ40和P-tau / Aβ42是积极的在12个患者15 ADNC intermediate-high敏感性(80%)。
脑脊液生物标记,需要阶段,Braak阶段,CERAD得分,ADNC
我们下一个测试生物标志物和需要阶段之间的联系,Braak阶段,CERAD得分,所有的ADNC水平。图3显示了Aβ数据42/ Aβ40和P-tau / Aβ42(ADNC数据eFigure 5所示,links.lww.com/WNL/B777)。eFigure 6(需要阶段、Braak阶段和CERAD分数)和eFigure 7 (ADNC)为Aβ显示数据42,Aβ40,T-tau P-tau P-tau / T-tau, NFL。在测试的整体关联(在所有水平的分数),低水平的Aβ42和Aβ42/ Aβ40和更高水平的P-tau T-tau P-tau / T-tau, P-tau / Aβ42与糟糕的病理密切相关。Aβ没有明显关联40或橄榄球。
生物标志物比率(β-amyloid [Aβ]42/ Aβ40和磷酸化τ(P-tau) / Aβ42)显示为未调整的原始数据通过neuropathologic Aβ传播病理学评分(0 - 5需要阶段),τ病理学(Braak阶段0 vi)和存在/频率神经炎的斑块(财团建立注册表为阿尔茨海默病[CERAD]得分)。eFigure 5,links.lww.com/WNL/B777给了阿尔茨海默病(AD) neuropathologic改变(ADNC)数据。的p整体关联的值(从模型的似然比检验和不包括neuropathologic评分预测)之间neuropathologic分数和脑脊液生物标志物的水平,调整年龄、性别、和时间之间的腰椎穿刺和死亡。参考线显示为一个先验Aβ切割点42/ Aβ40。颜色编码是指ADNC类(蓝色= ADNC none-low N-L,红色= ADNC intermediate-high[我],灰色=失踪ADNC数据)。
测试生物标志物的敏感性最低水平的病理学、生物标志物相比我们的每个阶段分数之间各自的参考类别(即。,需要阶段0,0 Braak阶段,没有CERAD得分,ADNC没有)(图4)。这些模型修正了年龄、性别、和时间之间的LP和死亡。第一个Aβ显著减少42被认为在需要阶段4,Braak四期,频繁的CERAD得分,ADNC中间。第一减少Aβ42/ Aβ40被认为在需要第二阶段,Braak四期,CERAD分数的适度,ADNC中间。第一个增加P-tau / Aβ42被认为在需要阶段4,Braak阶段V,频繁的CERAD得分,ADNC中间。这些生物标志物的变化总是一致的上级病理学(例如,Aβ42/ Aβ40仍然在需要改变阶段3 - 5)。P-tau明显增加,T-tau和P-tau / T-tau被认为只有在最高水平的病理(需要5级,Braak阶段VI, CERAD得分频繁,和ADNC高)。对于Aβ40,有一个需要第二阶段增加,但这是需要更高阶段,未见NFL和没有明显变化(eFigure 8,links.lww.com/WNL/B777)。
这图显示了不同的生物标记物在不同程度的病理改变与各自的病理的最低水平。提出数据T统计(黑=重要p< 0.05,红色=无意义的)。盒子颜色相关的大小T统计(红颜色=积极,紫= -)。数据给出了每个生物标志物(F)和病理评分需要阶段(类别从需要阶段1 - 5),Braak阶段(从舞台I-IV类别范围),财团建立注册为阿尔茨海默氏症(CERAD)得分(稀疏[S],介质[M],频繁[F]),和阿尔茨海默病neuropathologic变化(ADNC)(低[L],中间[我],[H])高。对于每一个分数,生物标记每个类别之间的比较和参考类别(需要阶段0 0 Braak阶段CERAD没有,ADNC不,分别)。T从线性回归模型的统计数据,调整年龄、性别和腰椎穿刺和死亡之间的时间。例如,CSFβ-amyloid (Aβ)42/ Aβ40(D)显著降低ADNC中间,CERAD温和,Braak第四阶段,需要第二阶段(以及更高层次的病理学)。eFigure 8,links.lww.com/WNL/B777Aβ给结果40和神经丝的光。
我们考虑的可能性之间的联系生物标志物和病理部分是由集团广告和FTLD之间的差异所致。在敏感性分析中,我们调整所有广告作为主要病理模型。这对于Aβ减毒协会42,T-tau P-tau P-tau / T-tau比但Aβ协会42/ Aβ40和P-tau / Aβ42比率与神经病理学健壮(eTable 4,links.lww.com/WNL/B777)。病理学水平最低的重要生物标志物变化略减毒Aβ(eFigure 9)42/ Aβ40从需要第二阶段显著降低,Braak阶段V, CERAD分数的适度,ADNC中间,虽然P-tau / Aβ吗42从需要5级显著增加,V Braak阶段,和频繁和ADNC CERAD得分高。
虽然我们包括来自LP死的时间作为协变量模型,我们考虑的可能性,滞后时间仍可能影响研究结果的差异。在另一个灵敏度分析,因此,我们排除个人超过平均延迟时间(> 2.67年)。这并没有改变整个生物标记和病理之间的关联(eTable 4,links.lww.com/WNL/B777)。没有迹象表明生物标志物有更大的灵敏度低品位的病理学子集与LP的短时间内死亡(eFigure 10)。我们也评估病理之间的交互和时间从LP到死亡预测脑脊液生物标记,通常是不重要的(eFigure 11)。
我们也认为教育和水平的认知障碍可能的混杂因素(尽管他们没有显著相关的生物标记)。我们改装模型时也调整了多年的教育和细微精神状态检查基准分数。这并不影响生物标记和病理之间的关联(eTable 4,links.lww.com/WNL/B777)。
脑脊液生物标志物组合需要的阶段,Braak阶段,CERAD得分
阐明生物标志物是否取决于1或需要的几个阶段,Braak阶段,CERAD,我们比较模型与不同的预测脑脊液生物标记:一个基本的模型只使用年龄,性别,和时间之间的LP和死亡(这些也不包含在所有下面的模型);只需要阶段;只有Braak阶段;只有CERAD分数;和2或3的组合病理特征。AIC和模型进行了比较R2(eTable 5,links.lww.com/WNL/B777)。对于Aβ40NFL,没有比基本模型的病理模型。需要phase-only模型对Aβ是首选42(R2= 0.21,ΔAIC =−18.1基本模型相比)。需要阶段和AβCERAD模型是首选42/ Aβ40和P-tau / Aβ42(R2= 0.33,ΔAIC =−27.9;R2分别为= 0.24,ΔAIC =−16.3)。的Braak首选P-tau / T-tau(只是模型R2= 0.41,ΔAIC =−34.2)。
CSF主要Neuropathologic诊断生物标记
我们测试了之间的联系主要neuropathologic诊断和生物标志物。所有生物标记除了Aβ40在不同组(图5eFigure 12,links.lww.com/WNL/B777)。我们也相比生物标记之间的两两组(10多个比较Bonferroni调整的方法比较)。总结了这些比较eTable 6。广告Aβ有显著降低42/ Aβ40率和更高的P-tau, P-tau / Aβ42和P-tau / T-tau比所有其他组织。广告Aβ也较低42比FTLD-tau (CBD)、FTLD-TDP和其他T-tau高于FTLD-tau (CBD), FTLD-tau (PSP)和FTLD-TDP。患者FTLD-tau P-tau / T-tau (PSP)高于FTLD-TDP患者。患者FTLD-TDP NFL高于那些广告,FTLD-tau (PSP)和其他。
生物标志物(f)显示为未调整的原始数据主要neuropathologic诊断。的p值显示的整体意义neuropathologic诊断,调整年龄、性别、和时间之间的腰椎穿刺和死亡。eFigure 12日links.lww.com/WNL/B777给结果β-amyloid (Aβ)40和Aβ42。eTable 6给出了两两比较不同的诊断。参考线显示先天的切割点总τ(T-tau)磷酸化τ(P-tau181) Aβ42/ Aβ40和P-tau / Aβ42,如前面定义。43颜色编码指的是阿尔茨海默病neuropathologic变化(ADNC)类(蓝色= ADNC none-low,红色= ADNC intermediate-high,灰色=失踪ADNC数据)。广告=阿尔茨海默病;CBD = corticobasal变性;FTLD =额颞叶大叶性变性;PSP =进行性核上的麻痹;TDP = 43焦油DNA结合蛋白。
12个病人没有广告(1 FTLD-tau (CBD), 8 FTLD-tau (PSP), 2 FTLD-TDP,和其他1)有intermediate-high ADNC(红色所示图5)。当排除这些病人和重复两两比较(eTable 6),我们发现患者FTLD-TDP NFL已经高于FTLD-tau (CBD),除了其他组。之间的差异P-tau / T-tau FTLD-tau (PSP)和FTLD-TDP减毒和多重比较(未修正的修正后,不再显著p= 0.0065)。
先天的减少脑脊液生物标记点和基层Neuropathologic诊断
我们评估先验削减Aβ点42,T-tau P-tau Aβ42/ Aβ40和P-tau / Aβ42主要neuropathologic诊断的敏感性为non-AD广告和特异性。Aβ42,Aβ42/ Aβ40和P-tau / Aβ42广告有94%到100%的敏感性(表1)。总的来说,non-AD Aβ42T-tau特异性38%,特异性79%,P-tau Aβ42/ Aβ40有86%的特异性,P-tau / Aβ吗42特异性(83%表1显示了个体变异细节)。
对病人没有广告,我们测试是否生物标记状态(正面或负面)随共病ADNC (none-low vs intermediate-high)。这些分析显示,患者疾病除了广告作为主要病理(non-AD),积极Aβ42/ Aβ40或P-tau / Aβ42生物标志物比率(但不是个人生物标志物)与广告copathology显著相关(eTable 7,links.lww.com/WNL/B777)。
通过主键和分摊Neuropathologic诊断脑脊液生物标志物
因为指定主neuropathologic诊断不盲的临床综合症,我们还把每个病人分为积极的或消极的广告(n = 28积极),FTLD-TDP (n = 32积极),FTLD-tau (PSP)积极(n = 26), FTLD-tau (CBD) (n = 19积极),或FTLD-tau(其他)(n = 12积极)独立于neuropathologic诊断是否称为初级或分摊(也就是说,一个病人可以积极> 1的这些)。这些分类和生物标志物之间的关联进行了测试(图6)。广告neuropathologic诊断与水平显著改变(预期的方向)的生物标志物Aβ除外40和橄榄球。FTLD-TDP病理学与减少P-tau / T-tau和高架NFL。与减少T-tau FTLD-tau (PSP)相关。
影响每个neuropathologic策划类(a e)从线性回归模型调整年龄、性别和腰椎穿刺和死亡之间的时间。系数代表的平均差异生物标志物阳性患者神经病理学之间(例如,广告在面板,也要是现在copathology)相比,其余患者。广告=阿尔茨海默病;CBD = corticobasal变性;FTLD =额颞叶大叶性变性;NFL =神经丝的光;P-tau =磷酸化τ;PSP =进行性核上的麻痹;T-tau =总τ;TDP = 43焦油DNA结合蛋白。
注意,这些分析为copathologies没有调整。然而,我们还为FTLD执行这些测试诊断后删除患者intermediate-high ADNC (eFigure 13日links.lww.com/WNL/B777),让24 FTLD-TDP, 17 FTLD-tau (PSP),与FTLD-tau 16 (CBD),和9 FTLD-tau(其他)。FTLD-TDP病理仍与减少P-tau / T-tau和高架NFL,和FTLD-tau (PSP)保持与T-tau减少有关。FTLD-tau(其他)与P-tau / Aβ升高有关42、T-tau P-tau。
遗传变异、脑脊液生物标记和神经病理学
基因变异的数据是可用的APOE积极ε4 (n = 26日- n = 74,表1),C9orf72变化(正n = 8(所有FLTD-TDP),负n = 92),入库单变化(积极n = 5 (1, 4 FTLD-TDP) - n = 95)、和MAPT变化(积极n = 2(归类为其他,FTD-PPA综合症),- n = 96)。
APOEε4 Aβ较低有关42(p= 0.028)和Aβ42/ Aβ40(β=−0.019,p< 0.001)和更高的P-tau / Aβ42(β= 0.017,p= 0.0056)。需要调整后阶段,Braak阶段,CERAD得分(一起使用),这些协会(Aβ弄丢了42p= 0.91,Aβ42/ Aβ40p= 0.91,P-tau / Aβ42p= 0.87),支持APOE通过神经病理学变异影响脑脊液生物标志物水平间接。
患者FTLD主要病态,没有关系C9orf72变化(n = 8阳性,n = 62 -)和生物标志物水平。其他变化太少的情况下有意义的分析。
证据的分类
本研究二类提供证据证明不同的脑脊液生物标志物模式,包括P-tau, T-tau Aβ42,Aβ40NFL,与广告相关联,FTLD神经病理学。
讨论
患者临床病理的CSF生物标志物研究广告和FTLD,其中包括Aβ42/ Aβ40、P-tau P-tau / Aβ42用全自动测量Elecsys化验和NFL测量超灵敏Simoa化验,发现特定的生物标志物与广告有紧密的关联,包括当广告copathology患者的另一个主要病理变化。的Aβ42/ Aβ40和P-tau / Aβ42比率已经很高的总体精度(AUC 0.95 - -0.96)检测重要广告病理学,定义为intermediate-high ADNC。尽管大多数相关生物标志物的变化是相当先进的神经病理学,CSF Aβ组级别变化42/ Aβ40似乎已经在需要第二阶段,支持选择脑脊液生物标志物可能开始在低水平的广告病理学的影响。然而,生物标志物没有敏感性single-participant-level预测Aβ的早期阶段或τ病态。另一个重要发现是,autopsy-confirmed FTLD变异组级别生物标志物显示模式,包括减少CSF T-tau FTLD-tau (PSP)和减少脑脊液P-tau / T-tau和增加FTLD-TDP CSF NFL。综上所述,这些研究结果支持,脑脊液生物标志物可以用来识别潜在neuropathologic广告变化,同时他们也在不同FTLD病理差异表达。这是为数不多的研究,结合仔细描述neuropathologic特性使用最近才可用现代化验CSF广告生物标志物和橄榄球。这些生物标志物的发现支持使用描述底层neuropathologic AD患者和FTLD的变化。
有重要的发现好几个人的生物标志物和比率。相对于Aβ病理学,我们指出Aβ42/ Aβ40需要第二阶段水平已经开始改变,这可能与前面描述了Aβ宠物重叠群。44先前的研究直接比较CSF Aβ和Aβ宠物生物标记表明,CSF Aβ措施可以变更之前Aβ宠物Aβ代谢改变回应。45我们通常注意,我们没有发现脑脊液生物标志物在早期阶段的神经病理学改变。τ积累尤其如此,之前没有显著改变生物标志物Braak四期。尽管这个研究没有直接比较CSF与神经病理学和宠物的措施,我们的研究结果表明,脑脊液生物标志物研究之前没有显著改变变化也可能被PET成像。然而,一个可能的早期警告CSF研究关于神经病理学变化之间的延迟是LP和死亡,这可能掩盖的微妙的生物标志物的变化之间的关系和第一neuropathologic变化。另一个需要注意的是,真正Aβ病理学量化数据,而不是使用半定量的数据,可能需要找到的细微差别当CSF和宠物生物标记开始对病理改变。此外,研究发现早期脑脊液的变化在变化之前宠物措施通常在没有认知障碍的人看到这样的差异或仅轻度认知障碍,这不同于当前的研究中,大多数研究的参与者患有老年痴呆症。研究结果对于P-tau / Aβ42比率是Aβ类似42/ Aβ40神经病理学,诊断精度高的广告。我们发现P-tau / Aβ明显变化42当广告在FTLD copathology。从理论上讲,一个高P-tau / Aβ42比例可能反映了Aβ病理学和AD-specific轴突变性与混乱的材料。Braak比率与所有的需要,和CERAD分数,虽然显著变化似乎比Aβ出现后42/ Aβ40(需要3级而不是需要第二阶段,Braak阶段V代替Braak阶段(四)。
个人CSF Aβ42测量患者减少广告(如预期),但也在几个FTLD的患者,在所述FTLD军团。17我们发现Aβ的减少42被认为主要是在FTLD患者伴随的AD病理(定义为intermediate-high ADNC),但一些患者FTLD CSF Aβ较低42水平尽管none-low ADNC年级(图5 b)。相比之下,CSF Aβ42/ Aβ40患者的比例很少降低FTLD没有伴随Aβ病理学(图5 e)。CSF Aβ的支持42/ Aβ40可以使用一个工具来检测伴随广告病理学FTLD并说明纠正CSF Aβ的重要性吗42水平较短AβAβ等同种型40或Aβ38底层Aβ病理学检测。假设,Aβ病理学之外的其他因素可能导致Aβ水平降低42(在不影响Aβ比率)FTLD的患者,包括白质病、神经炎症,神经损失导致减少整体Aβ释放。
CSF T-tau,是非高架与轴突损伤的几个条件,患者通常没有达到广告水平FTLD在这项研究中。低水平的T-tau被认为在PSP,这是基于临床诊断与之前的研究结果相一致。13,17我们没有清楚的解释在PSPτ水平低。假设,这可能与大脑皮层和皮层下结构的参与(皮质异常可能会更容易发现脑脊液变化相比,皮层下异常,在PSP)占主导地位。PSP的低水平的T-tau也可能与特定疾病相关的差异τ片段确认或神经元释放3和4 rτ。13假设,CSFτ水平也可以减少由于τ封存在tauopathies缠结。我们注意,减少τPSP的水平似乎更具体的比CBD,这很有趣因为这些神经病理条件之间的相似之处。P-tau,与建设有关AD-specificτ总量,没有明确区分Aβ斑块和神经纤维缠结在这群因为协会被认为高P-tau和τ和Aβ病理学neuropathologic措施。可溶性P-tau可能增加以应对Aβ积累作为第一指示器τ代谢改变的人看好Aβ宠物但消极τ的宠物。46然而,我们没有发现P-tau在应对Aβ早期病理改变,这可能会给以前的宠物研究。聚合Aβ的可溶性P-tau和累积之间的关系和τ纤维是复杂的,需要进一步研究。我们专注于P-tau181,但其他变体P-tau(包括P-tau217)也可能是有趣的研究和神经病理学的关系。在FTLD P-tau水平普遍偏低。结合P-tau和T-tau比率可能整合tau蛋白质的磷酸化和发布信息。从理论上讲,一个低P-tau / T-tau比率可能反映了轴突退化没有AD-type变性因为T-tau(但不是P-tau)是非的增加是由于轴突退化。广告在不同病理特征,P-tau / T-tau比大多数与Braak阶段密切相关(而不是需要阶段和CERAD得分,eTable 6,links.lww.com/WNL/B777)。比例增加分离的一些团体比个人τ的措施。特别是,P-tau / T-tau减少与FTLD-TDP个人,这是符合先前的发现基于临床,neuropathologic和遗传学证据。17,18FTLD-TDP组进一步增加NFL,这也符合先前的文献。47一个biomarker-pathology研究相比,广告和FTLD CSF T-tau和生物标志物发现小组NFL橄榄球提高诊断的准确性,进一步支持,NFL可以提供重要的信息。48
这项研究的一个优势是我们neuropathologic所有病人中的数据,结合脑脊液样本,样本容量相对较大的一个临死前的生物标志物和神经病理学研究。一个限制是,样本容量比较小的子组。一个更大的人口将更容易完全解开生物标记和特定的病理特征之间的联系。额外的弱点包括缺乏控制人口的老化,以及缺乏组与其它痴呆如路易体痴呆或血管性痴呆。未来的研究可能包括这些群体增加研究结果的普遍性。LP和死亡之间的时间间隔可能掩盖脑脊液生物标记和neuropathologic特性之间的关系,虽然我们调整。
CSF Aβ42/ Aβ40,P-tau T-tau P-tau / Aβ42相关,NFL底层neuropathologic广告的变化和FTLD变体。一个广告生物标志物概要支持广告FTLD患者合并症。相比之下,non-AD-like生物标志物,NFL P-tau / T-tau减少和增加,可能支持FTLD-TDP而不是FTLD-tau大脑的损伤。低T-tau可能支持FTLD-tau (PSP)病理而不是其他FTLD病态。进一步的工作是需要评估如何翻译blood-based生物标记,这些发现与诊断精度高,取得了可喜的成果为广告和潜在的病理变化。49,50还需要进一步研究来测试这些生物如何执行在single-participant级别,和发现需要被复制在一个独立的样本。
研究资金
这部分工作是由罗氏诊断(分析工具、材料、和员工的工资U.E.和G.K)。ELECSYS是罗氏公司的注册商标。的Elecsys CSF Aβ42,Aβ40、P-tau T-tau分析尚未清除或批准临床使用在美国。NeuroToolKit健壮的原型分析仅供临床实验的目的,不批准临床使用。所有其他产品名称和商标是他们的各自的主人的财产。在作者的工作实验室是由克努特和爱丽丝•瓦伦堡基金会资助,隆德大学医学院,地区史,欧洲研究理事会,瑞典研究理事会的战略研究领域MultiPark隆德大学,瑞典老年基金会,瑞典的大脑基础,瑞典的帕金森基金会,帕金森研究基金会,史大学医院基金会瑞典联邦政府根据阿尔夫协议,和邦迪学院。UCSF工作得到了国家卫生研究院/国家老龄问题研究所资助(P30-AG062422、P01-AG019724 R01-AG038791, K08-AG052648, R01-NS050915, P50 AG023501, R01 AG045611, U19AG063911, K24053435, U54NS092089, R01AG031278, K99AG065501)。
信息披露
o·汉森已经获得了研究支持从罗氏公司(机构),辉瑞,通用电气医疗集团,生原体,礼来,AVID Radiopharmaceuticals。在过去的两年,他已经收到了咨询/扬声器费用(支付给机构)从生原体和罗氏。国民生产总值Rabinovici接收从AVID Radiopharmaceuticals研究支持,礼来,生命分子成像,通用电气医疗集团。在过去的两年,他已经收到了从轴突神经科学咨询/扬声器,卫材,默克公司,通用电气医疗集团,强生公司。他是一个副主编JAMA神首页经学。n Mattsson-Carlgren助理编辑阿尔茨海默氏痴呆:诊断、评估和疾病的评估。a . Ehrenberg科学编辑器阿尔茨海默氏症和老年痴呆症:阿尔茨海默氏症协会的杂志上和已经收到赔偿咨询工作Epiodyne, Inc . A.L.拳击手已经AGTC顾问(2年),Alector, Arkuda, Arvinas, Asceneuron, AZTherapies, Bioage,胡玛纳,Lundbeck公司,它是一家小野,罗氏,Samumed, Sangamo,隐形,第三摇滚、转座子,UCB,波,从生原体,并研究支持,礼来,卫材。L.T.格林贝格已经获得了研究支持(机构)从礼来和AVID Radiopharmaceuticals。她收到赔偿咨询工作与CuraSen Inc . s .脊柱已收到赔偿咨询工作和精密Xtract Acsel健康。W.W.斯利收取咨询费GLG委员会Guidepoint全球LLC, Corcept疗法。g . Kollmorgen和美国Eichenlaub是罗氏诊断的员工。J.C.罗哈斯是网站主要研究者对临床试验由礼来和卫材。他的研究是由国家卫生研究院/国家老龄研究所K23AG059888。Ljubenkov博士是一个临床网站主要调查员临床试验由Alector AbbVie,伍尔西。Retrotrope Ljubenkov博士担任顾问。Ljubenkov接收博士研究和薪水支持从美国国立卫生研究院/国家老龄问题研究所和阿尔茨海默氏症Association-Part云合作伙伴关系。 Howard Rosen has been a consultant for Biogen, Ionis, Alector, Wave, Takeda, and Otsuka. The remaining authors report no disclosures relevant to the manuscript. Go to首页Neurology.org/N为充分披露。
附录的作者
脚注
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↵*这些作者的贡献同样这项工作。
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- 收到了2021年2月23日。
- 接受的最终形式2022年1月3日。
- 版权©2022年作者(年代)。发表的Wolters Kluwer健康,公司代表美国神经病学学会。首页
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