文摘
客观的描述、欧洲和汉族人群的基因预测斑丘疹的疹(MPE),皮肤的药物不良反应常见的抗癫痫药物。
方法我们进行了病例对照常染色体基因的全基因组关联研究,包括I和II类人类白细胞抗原(HLA)等位基因,在323例和1321年drug-tolerant控制癫痫群北欧和汉族血统。结果从每个队列meta-analyzed。
结果我们报告一个罕见的变异之间的联系的补充因素H-related 4 (CFHR4在欧洲人)基因和phenytoin-induced迈普(p= 4.5×10-11年;比值比(95%置信区间)7 (-16 - 3.2))。这个变体与错义变体完全连锁不平衡(N1050Y)补充因子H (CFH)基因。此外,我们的研究结果加强之间的联系于* 31:01和卡马西平过敏症。我们没有确定重要基因对MPE汉族患者。
结论识别CFHR4和CFH基因预测的MPE的补充因素H-related蛋白质家族成员,建议一个新的联系监管补充系统的替代途径和phenytoin-induced European-ancestral患者过敏。
术语表
- 美国存托凭证=
- 药物不良反应;
- AED=
- 抗癫痫药物;
- cADR=
- 皮肤的药物不良反应;
- CFH =
- 补体因子H;
- CFHR4 =
- 补充因素H-related 4基因;
- CI=
- 置信区间;
- CPNDS=
- 加拿大药物基因组学为药品安全网络;
- GWAS=
- 全基因组关联研究;
- HLA=
- 人类白细胞抗原;
- ILAE-CGC=
- 国际抗癫痫联盟复杂遗传财团;
- 迈普=
- 斑丘疹的疹;
- 或=
- 优势比;
- sj / 10=
- 史蒂文斯—约翰逊综合征和中毒性表皮坏死松解症;
- 单核苷酸多态性=
- 单核苷酸多态性
特殊的皮肤药品不良反应(cADRs)可以有遗传倾向。的HLA-B * 15:02等位基因的预测carbamazepine-induced史蒂文斯—约翰逊综合征和中毒性表皮坏死松解症(sj / 10)在汉族和东南亚血统的人,而最近的一项荟萃分析表明等位基因也是一个重要的危险因素奥卡西平,苯妥英和lamotrigine-induced sj / 10。1,2然而,该协会HLA-B*15:02不扩展到温和但更常见的斑丘疹的疹(MPE)表型和亚裔的等位基因是针对个人,限制跨人群临床效用。3,4于* 31:01已被证实为transethnic风险因素carbamazepine-induced cADRs,与观察到的等位基因在群体的欧洲,日本和韩国后裔。5,- - - - - -,8最近,于* 24:02已被证明与汉族患者sj,无论因果药物研究。9遗传变异的主要组织相容性轨迹也一直与cADRs相关联。的CYP2C9 * 3等位基因与苯妥英过敏症在汉族来自台湾,10泰国人口有类似的效果。11然而,全基因组关联研究(GWAS)拉莫三嗪和phenytoin-induced cADRs在欧洲没有检测重要预测因子。12总结相关的遗传风险变异提供了各人群cADRs表e 1 (links.lww.com/WNL/A56)。
EpiPGX财团建立了识别癫痫治疗反应的遗传标记。国际抗癫痫联盟复杂的遗传学财团(ILAE-CGC)有助于发现影响癫痫易感性的遗传变异。13EPIGEN财团是一个全球癫痫遗传研究框架和加拿大药物基因组学药品安全(CPNDS)是一个活跃的网络监测网络专注于识别基因标记的严重药品不良反应(adr)在儿童和成人。14合作在这些财团已经为超过15000人提供了详细的表型和基因型癫痫病例,全身的抗癫痫药物(AED)调查的关键部件。
主张联合资源EpiPGX、ILAE-CGC EPIGEN, CPNDS,本研究旨在描述,欧洲和汉族人群,迈普的基因预测,皮肤的ADR特定aed。特别地,我们开始测试以下假设:(1)是否特定人群的遗传变异预测迈普;(2)是否transethnic预测MPE的遗传变异;(3)是否特定人群的遗传变异预测AED-specific MPE;和(4)是否transethnic预测AED-specific MPE的遗传变异。
方法
标准协议的审批、登记和病人同意
所有的研究参与者提供书面,知情同意进行遗传分析。当地的机构审查委员会批准研究协议在每个站点。
研究设计
我们进行了一项回顾性病例对照研究欧洲和汉族的民族的人。参与者暴露于卡马西平、拉莫三秦、苯妥英、奥卡西平。我们的分析结构化测试的遗传变异与迈普内和跨广泛的团体,通过逻辑回归的基因型剂量和随后的荟萃分析的回归系数。我们测试协会(1)芳香AED-induced迈普vs控制宽容至少3芳香aed, (2) carbamazepine-induced迈普vs carbamazepine-tolerant控制,(3)lamotrigine-induced迈普vs lamotrigine-tolerant控制,和(4)phenytoin-induced MPE vs phenytoin-tolerant控制。由于小样本大小,oxcarbazepine-related迈普不是作为一个个人案例分析队列。
军团和表型定义
癫痫组从ILAE-CGC EpiPGX, EPIGEN财团在发现GWAS荟萃分析(包括表1)。欧洲裔复制队列从网站聚集在巴西、加拿大(通过CPNDS),在英国利物浦,和其他网站。病例定义为MPE归因于卡马西平,拉莫三嗪、苯妥英、奥卡西平或由他们的临床医生,三个月内发生的起始和解决减少剂量或AED撤军。控制病人试着卡马西平、拉莫三嗪、苯妥英、奥卡西平没有报告cADR至少3个月。依照Epilepsy-specific病人人口分布呈现在表(links.lww.com/WNL/A56)。
基因分型和归责
基因分型的一个子集EpiPGX样本进行在解码遗传学(雷克雅未克,冰岛)使用Illumina公司(CA)圣地亚哥OmniExpress-12 v1.1和OmniExpress-24 v1.1单核苷酸多态性(SNP)数组。余下的样品使用各种Illumina公司beadchip SNP基因分型本地数组,其中细节发表在其他地方。13质量控制基因分型和归责原则的描述在附录e 1 (links.lww.com/WNL/A57)。
研究力量
我们估计,研究了80%力量来检测基因预测的相对风险(优势比近似)≥3等位基因频率≥2%和1.25×10的α水平−8。权力AED-specific和特定人群分析详细在附录e 1 (links.lww.com/WNL/A57)。
统计分析
协会在欧洲和亚洲的子组进行了分析使用添加剂逻辑回归模型。占基因型不确定性,SNPTEST被用来应用分数可能性缺失的数据模型,包括性别、临床网站,和5个主成分作为协变量控制偏差和人口分层。15固定效应进行了荟萃分析整个欧洲和亚洲金属组使用软件包,应用基因组群内控制校正。16统计学意义的阈值被设定为1.25×10−8,反映出实证Bonferroni调整4测试标准的5×10−8全基因组意义阈值。条件包含重要的标记位点进行关联分析确定该地区的其他基因变异(1 Mb上游和下游)与迈普独立相关。意义的条件阈值被设定为5×10−610000年,基于全基因组估计估算每2 MB地区变体。13我们应用了她z趋势测试合并后的结果发现和复制军团。
基因分型结果确认
协会信号满足阈值的意义,基因型和重测序进行额外的一个子集的病人和结果与归责剂量文件。变体rs78239784 Sanger测序证实了在100名患者从原始发现队列。为目的的复制,我们进行一个独立rs78239784变异的基因群13 phenytoin-induced迈普病例和88 phenytoin-tolerant控制。
结果
队列描述
总共375迈普病例和1321控制满足入选标准的分析(见方法和发现表1)。患者有16大2或更多的芳香aed, 8人对卡马西平和拉莫三嗪极为敏感。全基因组阵列数据通报了323起病例和1321例对照进行分析。广泛的欧洲或汉族血统被分配到每个参与者根据主成分分析(图e 1中,links.lww.com/WNL/A55)。
全基因组关联分析芳香AED-induced MPE广阔
质量控制(参见附录e 1后,图飞行中,links.lww.com/WNL/A55为细节),3693290个变异仍在欧洲数据集进行分析数据集和汉族4402554个变异。我们只考虑常染色体snp分析。测试的假设(1),特定人群遗传标记使迈普,迈普的情况下进行逻辑回归分析分别在欧洲和汉人祖先的子组。我们没有观察到任何基因组显著标记为MPE由于欧洲人或任何芳香AED汉族。这项研究是动力检测相对风险的影响在欧洲队列和> > 3.5 5的汉人。
测试的假设(2),transethnic遗传标记使迈普,协会的固定后果荟萃分析结果对欧洲和汉人祖先的子组。我们没有观察到任何基因组显著标记为MPE欧洲和汉族之间共享子组(图1一个)。这个分析是检测的影响大小> 3。
特定芳香AED-induced MPE的全基因组关联分析
测试的假设(3),遗传变异为MPE AED-specific和特定人群,逻辑回归分析分别执行AED-specific MPE的欧洲和汉族的祖先组(e - 3的数据和军医,links.lww.com/WNL/A55)。在欧洲的子群,于* 31:01在欧洲人(与carbamazepine-induced MPE显著相关p= 1.47×10−10,优势比[或][95%可信区间(CI)] 5.5 [-10 - 3.0])。空调在于* 31:01没有透露更多的变异在人类白细胞抗原(HLA)独立导致carbamazepine-induced MPE的地区。没有观察到全基因组lamotrigine-induced MPE的重要信号在欧洲。这个分析是检测大小> 6产生影响。
phenytoin-induced MPE,我们发现了一个重大协会与rs78239784 intronic变体的补充因素H-related 4基因(CFHR4)。风险等位基因,G, 12%的微小等位基因频率在我们欧洲phenytoin-induced迈普病例相比,1.5%在欧洲phenytoin-tolerant控件(p= 2.94×10−10(95%置信区间),或8.8 (-19 - 4.0);图2)。空调在rs78239784没有透露其他变体在这独立导致phenytoin-induced MPE的轨迹。使用1000基因组第三阶段欧洲人口数据,rs78239784被发现与rs35274867完全连锁不平衡(r2= 1和D ' = 1),无义变体编码一个天冬酰胺在氨基酸酪氨酸替换1050 H(补充因素CFH)基因。错义变体不是出现在我们协会的结果,因为它是过滤在质量控制因为归罪分数< 0.95。归责精度最高的变体rs78239784确认通过Sanger测序和TaqMan方法在我们的队列。100个样本测试,100%的和合率估算和重新测序基因型之间被发现。在汉族群内,没有明显的关联是常染色体snp之间发现的HLA等位基因和AED-specific MPE。总结结果已知风险位点被审查,提出了在我们的数据集表2。这些位点甚至名义上显著(p在汉族群> 0.05)。
曼哈顿(A)和(B) quantile-quantile情节phenytoin-induced MPE的欧洲小组(λ= 1.01)。LocusZoom情节(C)强调最重要的单核苷酸多态性(SNP), rs78239784(紫色的点),是一个在intronic变体CFHR4。
为了测试假说(4),transethnic遗传标记使AED-specific MPE,我们meta-analyzedp值关联结果卡马西平、拉莫三嗪与苯妥英分别在欧洲和汉人祖先的子组。没有共享全基因组显著标记在我们AED-specific MPE的荟萃分析(图1中,罪犯)。
复制CFHR4信号
复制协会在一个独立的群体,phenytoin-induced MPE rs78239784变体基因分型在自我报告的欧洲裔病例和控制中心招募到的利物浦(联合王国),圣保罗(巴西)和加拿大(CPNDS)。两个杂合的运营商识别13 phenytoin-induced MPE病例中只有单个运营商在88年首次观测到phenytoin-tolerant控制屈服2-tailed Fisher精确p值为0.044。池所有情况和控制一起,我们报告一个整体p值为4.5×10−11(结合或[95%可信区间]7 [-16 - 3.2])rs78239784之间的关系和phenytoin-induced MPE欧洲人(表3)。
讨论
我们发现一个强大的协会变体之间的互补因子H监管途径和在欧洲裔phenytoin-induced MPE患者人群。相关的基因型的存在增加风险为MPE 6倍。我们的结果表明,风险变异为MPE往往还和特定人群。
这些结果的监管机构补体激活基因簇作为一个基因位点导致过敏症的发病苯妥英。最重要的变体在我们欧洲亚组分析,rs78239784 (c.59 - 2448 t > G),标签错义变种rs35274867 (p.N1050Y)CFH,这表明异常的补体激活潜在的因果机制的一个子集phenytoin-sensitive个人。根据外显子组的数据聚合的财团,CFHN1050Y的等位基因频率大约2%在欧洲,3%在非洲亚种群,不到1%在南亚,东亚人几乎是不变的。17考虑到缺乏这种等位基因在东亚人群,缺乏之间的关联CFH轨迹和迈普汉族群体并不令人吃惊。我们建议特定人群,独立的罕见变异大效应可以解释迈普的比例情况下,类似的范例罕见变异模型演示了在克罗恩病和溃疡性结肠炎。18CFHN1050Y曾被与2型糖尿病危害相关的终末期肾脏疾病的非裔美国人的群体。19CFH-related蛋白质也与overactivation有关缺陷的补充免疫系统,并可能导致非典型溶血性尿毒症,C3 glomerulopathy基底层流脉络膜小疣,免疫球蛋白肾病,系统性红斑狼疮。20.此外,遗传变异CFHR4和CFH与年龄相关性黄斑变性的风险相关联。21我们没有发现这些症状N1050Y运营商之一。虽然目前尚不清楚苯妥英直接与循环CFH-related蛋白质,它并不特别提高血清补体水平。22我们的研究结果提供了一个扩展洞察的作用补充替代途径aed的过敏症。
苯妥英仍作为一线治疗癫痫在很多设置和世卫组织基本药物清单上市。23癫痫流行病学数据aed的处方在英国的显示,2008年,苯妥英占所有的18%在癫痫治疗组,最常用于老年人。24因此,临床上有用的预后测试phenytoin-induced皮肤的adr European-ancestral个人将受到欢迎。的敏感性CFHR4变体预后标记是16%,特异性是97%,这对应于一个阳性似然比为5.93 (95% CI 2.8 - -12.6)和阴性似然比为0.86 (95% CI 0.8 - -0.9)。假设ADR的预发性是5%,一个积极的测试这个标记增加迈普苯妥英6倍到30%的概率,而负面测试略微减少的概率为4.3%。估计有600万的癫痫患者在欧洲,这意味着大约有90000人是这种突变的高危运营商。25我们估计,208人(95% CI 103 - 431)病人的欧洲血统需要屏蔽以防止一个案例中,基于之前报道的公式,26这对应于一个绝对风险降低为0.005 (95% CI 0.002 - -0.009)。作为对比,据估计,442名汉族患者需要筛选HLA-B * 15:02为了防止一个carbamazepine-induced sj / 10例。我们建议实施先发制人的筛查的临床效用和成本效益评估通过前瞻性研究。
我们没有复制之间的联系CYP2C9 * 3(rs1057910)和迈普在我们的群体中,无论种族或AED。这并不奇怪,因为原来的协会与汉族在很大程度上是由苯妥英sj / 10例,被排除在分析之外。然而,我们做检测的无意义的浓缩CYP2C9 * 3(p= 0.08)在欧洲phenytoin-induced迈普情况下,但是我们观察的效果(或1.8)的风险小于之前报道phenytoin-induced MPE的汉族(或5.5)的风险。10值得注意的是,2CYP2C9 * 3运营商在phenytoin-induced迈普病例还杂合的CFHR4变种只有3 560杂合的共同控制。的频率CYP2C9 * 3控制来自欧洲和汉族之间的不同子组在我们的研究中,这是按照人口背景频率报告的外显子组聚合财团(欧洲:7%,东亚:3%)。而我们的结果不支持的显著影响CYP2C9 * 3在迈普,更大的群组研究中包括严重cADR病例可能解决的程度在人口协会。
于* 31:01是最密切相关的标记carbamazepine-induced MPE的欧洲人在这项研究。43个研究的95例病例中也包含在发现出版,8但等位基因的影响仍然是重要的,当我们限制只新病例(p = 4×10−7),从而提供一个额外的独立复制的首次发现。我们确认HLA-B * 15:02不与汉族carbamazepine-induced MPE有关,也没有小说信号出现carbamazepine-induced MPE的人口。没有显著预测lamotrigine-induced MPE观察人口进行测试。于* 24:02没有明显与lamotrigine-induced MPE的欧洲或汉人祖先子组;而这观察等位基因更频繁的在我们lamotrigine-tolerant控制。
我们荟萃分析没有透露任何重大transethnic遗传标记为MPE由于任何AED。有相当多的欧洲裔患者比其他种族,这种分析,我们认识到这是一个研究的局限性。分析非欧洲军团是十分必要的。我们研究的第二个限制是汉族lamotrigine-related MPE病例数较低,相对于欧洲裔的情况。因此我们不能最终排除基因预测微弱的影响大小为MPE拉莫三嗪在汉族或其他非欧洲裔人口。我们认识到,我们的复制队列苯妥英很小,包括自我祖先的欧洲人。因为我们没有完整的基因型数组数据对这些人来说,我们依靠Fisher精确检验计算意义而不是逻辑回归和主成分校正。需要额外的更大样本量的研究来进一步描述协会,提高评估风险影响的大小,并确定预后能力和经济的筛选标记。最后,正如这项研究没有动力调查迈普归因于奥卡西平由于样本量低,进一步调查是十分必要的。
我们已经确定了一个基因预测的常见的不良反应,苯妥英在欧洲裔患者中,添加一个新的遗传标记用于潜在治疗癫痫。这个发现增加了一系列的基因预测过敏抗惊厥的治疗开辟了一条新途径,了解生物学的底层皮肤不良反应。这一发现可以促进基因检测在诊所,因为它扩展了一系列的基因测试可以帮助临床医生降低整体的停药率由于不良事件和改善患者安全。
从属关系
从分子和细胞疗法(M.M.菲尔特,G。l。C。) and FutureNeuro Research Centre (G.L.C.), Royal College of Surgeons in Ireland, Dublin; Centre for Genomic Sciences (H.G., S.C., L.B.), Li Ka Shing Faculty of Medicine, University of Hong Kong; deCODE Genetics/Amgen, Inc. (A.I., L.J.G., K.S.), Reykjavik, Iceland; UCL Genetics Institute (D.S.), University College London, UK; Centre for Molecular Medicine and Therapeutics, BC Children's Hospital Research Institute, Faculty of Medicine (G.E.B.W.), Departments of Pediatrics and Medical Genetics (C.J.D.R.), and Division of Translational Therapeutics, Department of Pediatrics (B.C.C.), University of British Columbia, Vancouver, Canada; Department of Molecular and Clinical Pharmacology (J.E.Z., G.J.S., A.G.M., P.A., M.P.), Institute of Translational Medicine, University of Liverpool, UK; Department of Medical Genetics (R.S., I.L.-C.), School of Medical Sciences, University of Campinas and the Brazilian Institute of Neuroscience and Neurotechnology (BRAINN); Department of Neurology (C.Y., F.C.), School of Medical Sciences, University of Campinas and the Brazilian Institute of Neuroscience and Neurotechnology (BRAINN), Campinas, SP, Brazil; Hertie Institute for Clinical Brain Research (M.K., H.L.), University of Tübingen, Germany; Department of Clinical and Experimental Epilepsy (S.W., F.B., S.R., A.A., K.H., C.L., S.M.S.) and NIHR University College London Hospitals Biomedical Research Centre (J.W.S.), UCL Institute of Neurology, London, UK; Laboratory of Experimental Neurology (C.D.), Hôpital Erasme, Université Libre de Bruxelles, Brussels, Belgium; The Walton Centre NHS Foundation Trust (A.G.M., P.A.), Liverpool; Epilepsy Unit (M.J.B.), West Glasgow ACH-Yorkhill; Department of Biostatistics (B.F.), Institute of Translational Medicine, University of Liverpool; Division of Brain Sciences (M.R.J.), Imperial College Faculty of Medicine, London, UK; Division of Neurosciences (B.P.C.K.) and Center for Molecular Medicine (M.M.), Universitair Medisch Centrum Utrecht, Netherlands; Pediatric Neurology and Muscular Diseases Unit, Department of Neurosciences, Rehabilitation, Ophthalmology, Genetics, Maternal and Child Health, University of Genoa (P.S.), and Laboratory of Neurogenetics and Neuroscience (F.Z.), Institute G. Gaslini; Department of Neuroscience (A.C.), Reproductive and Odontostomatological Sciences, Federico II University, Naples; Department of Epileptology (W.S.K.), University of Bonn, Germany; Stichting Epilepsie Instellingen Nederland (SEIN) (J.W.S.), Heemstede, Netherlands; The Chalfont Centre for Epilepsy (J.W.S., S.M.S.), Epilepsy Society, Chalfont St. Peters, Buckinghamshire, UK; Epilepsy Center Frankfurt Rhine-Main (K.M.K.), Department of Neurology, Center of Neurology and Neurosurgery, University Hospital, Goethe-University Frankfurt; Epilepsy Center Hessen (K.M.K.), Department of Neurology, University Hospitals Giessen & Marburg, and Philipps-University Marburg, Germany; Neurogenetics Group (S.W.), VIB-UAntwerp, Center for Molecular Neurology; Neurology Department (S.W.), University Hospital Antwerp, Belgium; Department of Neurology (M.K.), Medical University of Vienna, Austria; Faculty of Medicine (K.S.), University of Iceland, Reykjavik; Luxembourg Centre for Systems Biomedicine (R.K.), University of Luxembourg; University of Toronto (N.S.); Institute of Neuroscience and The Second Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University (W.-p.L.), Key Laboratory of Neurogenetics and Channelopathies of Guangdong Province and the Ministry of Education of China, China; and Departments of Medicine and Neurology (T.J.O., P.K.), University of Melbourne, Royal Melbourne Hospital, Australia.
作者的贡献
M.M.C.一样,,第2五厘米,P.K.,和G。l。C。contributed to the conception and design of the study and the acquisition, analysis, and interpretation of data. M.M.C. and H.G. performed all statistical analysis. A.I., S.M.S., R.S., S.W., F.B., S.R., K.H., C.L., A.G.M., P.A., M.J.B., B.F., M.R.J., N.S., G.E.B.W., C.J.D., B.C.C., D.S., J.E.Z., M.K., M.P., A.A., C.D., G.J.S., B.P.C.K., P.S., F.Z., A.C., W.S.K., J.W.S., H.L., K.M.K., S.W., M.K., L.J.G., R.K., N.D., C.Y., F.C., I.L.-C., T.J.O., W.-p.L., L.J.G., and K.S. contributed to the acquisition, analysis, and interpretation of data. All authors contributed to the critical revision of the final version of the manuscript for important intellectual content.
研究资金
这项研究并没有参加。这项工作是由欧洲委员会的资助(第七框架计划拨款279062,EpiPGX)。M.M.C. G.L.C.受到爱尔兰科学基金会的支持,格兰特13 / CDA / 2223,和一个RCSI种子资金拨款GA 14 - 1899。这个项目得到了一般研究基金(HKU7623/08M HKU7747/07M南卡罗来纳州,CUHK4466年/06米来P.K.) and Health and Medical Research Fund (HMRF 01120086 to P.K.) from Hong Kong. Some results presented in this article were prepared using the HPC facilities of the University of Luxembourg. This work was partly undertaken at UCLH/UCL, which received a proportion of funding from the Department of Health's NIHR Biomedical Research Centres funding scheme (J.W.S., S.M.S.). The work was also supported by the Epilepsy Society, UK (J.W.S., S.M.S.), by the foundation “no epilep,” the German Chapter of the ILAE (DGfE) (both to H.L.). F.C. and I.L.-C. are supported by Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo, Brazil, through grant 2013/07559-3. J.E.Z. and M.P. thank the NHS Chair of Pharmacogenetics programme and MRC Centre for Drug Safety Science for support in Liverpool. B.C.C. and C.J.D.R. are supported by the Canadian Institutes of Health Research (CIHR) Drug Safety and Effectiveness Network (FRN-117588), the Canada Foundation for Innovation and the Canadian Dermatology Foundation. G.E.B.W. is supported by a CIHR Fellowship. The funders of the study had no role in the study design, data collection, data analysis, data interpretation, or writing of the report. M.M.C., H.G., and G.L.C. had full access to all the data in the study and the corresponding authors had final responsibility for the decision to submit for publication.
信息披露
m·麦考马克和h . Gui报告没有披露相关的手稿。答:Ingason解码遗传学/安进公司的员工。d .速度,g·赖特,大肠,r . Secolin c . Yasuda m .郭沃克,f·贝克尔,s·劳报告没有披露相关的手稿。a . Avbersek受雇于UCB制药SPRL,比利时、副主任。k . Heggeli c .低浓缩铀,c . Depondt g .基材报告没有披露相关的手稿。a·马森被授予赠款葛兰素史克、卫材UCB制药,资助发作的国家审计管理在医院。p . Auce m·布罗迪b·弗朗西斯·m·约翰逊,b . Koeleman p . Striano科波拉,f . Zara, w·昆兹报告没有披露相关的手稿。j·桑德曾在科学顾问委员会的联合制药和卫材;曾在议长的机构的联合制药、卫材、Teva,和Lundbeck公司,它是一家收到UCB制药研究支持,葛兰素史克,卫材,马文Weil癫痫研究基金和NL Nationaal Epilepsie溺爱; and his current position is endowed by the UK Epilepsy Society. H. Lerche has received speaker or consultancy fees or travel support from Bial, Desitin, Eisai, GlaxoSmithKline, Pfizer, UCB Pharma, or Valeant. K. Klein reports personal fees from UCB Pharma, Novartis Pharma AG, and Eisai, outside of the submitted work. AC was awarded a grant from EISAI and personal fees for speaking from Eisai, outside of the submitted work. S. Weckhuysen and M. Krenn report no disclosures relevant to the manuscript. L. Gudmundsson is an employee of deCODE Genetics/Amgen. K. Stefánsson is an employee of deCODE Genetics/Amgen. R. Krause, N. Shear, C. Ross, and N. Delanty report no disclosures relevant to the manuscript. M. Pirmohamed reports grants from MRC and grants from UK Department of Health during the conduct of the study. B. Carleton, through the Pharmaceutical Outcomes Programme (POPi), has received financial support for its pharmacogenomics research from the Canada Foundation for Innovation (CFI), Canadian Institutes of Health Research, Genome Canada, Genome British Columbia, and the Provincial Health Services Authority. Prof. Carelton has also received support by the University of British Columbia, Child & Family Research Institute, Vancouver, and Pfizer. Prof. Carleton has a patent and applications pending for biomarkers of anthracycline-induced cardiotoxicity and cisplatin-induced ototoxicity but no relevant financial disclosures relevant to this study. F. Cendes reports speaking fees from UCB Pharma, outside of the current work. I. Cendes-Lopes and W. Liao report no disclosures relevant to the manuscript. T. O'Brien reports grants from The Royal Melbourne Foundation during the conduct of the study. S. Sisodiya and S. Cherny report no disclosures relevant to the manuscript. P. Kwan has received speaker or consultancy fees and/or research grants from Eisai, GlaxoSmithKline, Johnson & Johnson, Pfizer, and UCB Pharma. L. Baum and G. Cavalleri report no disclosures relevant to the manuscript. Go to首页Neurology.org/N为充分披露。
承认
作者感谢以下coinvestigators: EpiPGX财团的成员,成员的加拿大药物基因组学药品安全网络(CPNDS)财团国际抗癫痫联盟财团的成员在复杂癫痫(ILAE-CGC)和EPIGEN财团的成员(一个完整的列表,找到coinvestigators e-Appendix);安娜Fulgenico-Maisch,西蒙娜多纳泰罗,克莱尔'Kennedy阿丽莎Slattery,宝拉,仙女和乔安娜临床评估的患者,与DNA提取技术援助,和样品管理;和病人参与这项研究。
脚注
去首页Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
↵*这些作者的贡献同样这项工作。
Coinvestigators列出在http://links.lww.com/WNL/A153。
这篇文章加工费由欧洲委员会资助OpenAIRE2020项目。
Editorila、页面155年
- 收到了2017年2月27日。
- 接受的最终形式2017年10月2日。
- 版权©2017年作者(年代)。发表的Wolters Kluwer健康,公司代表美国神经病学学会。首页
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