评估遗传代理神经发育语言表型与原发性进行性失语症风险之间的关联

背景与目标:原发性进行性失语症(PPA)是一种进行性语言能力下降的神经退行性综合征。PPA有3个主要的子类型:语义型、语义型和语法型。观察性研究表明，语言相关的神经发育表型与PPA风险增加之间存在关联。我们试图通过孟德尔随机化(MR)方法评估这种关系，该方法可以提示潜在的因果关系。

方法:与阅读障碍(42个SNPs)、发育性语言障碍(29个SNPs)和左撇子(41个SNPs)相关的全基因组显著单核苷酸多态性(SNPs)被用作暴露的遗传代理。18/41左撇子snp与大脑皮层结构不对称有关。GWAS汇总统计数据来自公开的语义数据库(308例/ 616个对照)和语法PPA数据库(269例/ 538个对照)。无logopenic PPA(324例/ 3444例对照组)通过“临床诊断为伴有显著语言障碍的阿尔茨海默病”的标题进行代理近似。以逆加权方差MR作为检验暴露与结果之间关系的主要分析方法。完成敏感性分析以检验结果的稳健性。

结果:阅读障碍、发育性言语障碍和左撇子与任何PPA亚型均无相关性(P > 0.05)。左撇子皮质不对称的遗传代理与语法型PPA显著相关(beta = 4.3, P= 0.007)，但与其他PPA亚型无关。这种关联是由微管相关基因驱动的，主要是由一种完全连接不平衡的变体MAPT基因。敏感性分析与初步分析总体一致。

讨论:我们的研究结果不支持阅读障碍、发展性言语障碍或利手与任何PPA亚型之间的因果关系。我们的数据表明皮质不对称基因和语法PPA之间存在复杂的关联。是否有必要与左撇子有额外的联系还有待确定，但不太可能，因为左撇子和PPA之间没有联系。由于缺乏合适的遗传代理，大脑不对称的遗传代理(无论是否惯用手)没有作为暴露进行测试。此外，与语法PPA相关的皮质不对称性相关基因与微管相关蛋白有关(TUBA1B，TUBB,MAPT)，这与这种PPA变体中tau相关的神经退行性变相一致。