摘要
背景及目标由于难治性癫痫，大约10%的胶质瘤合并癫痫患者需要抗癫痫药物(ASM)三联治疗。本研究的目的是评估左乙拉西坦联合丙戊酸和氯巴坦(LEV + VPA + CLB)这一常用三联疗法在胶质瘤患者中与其他三联疗法相比是否有较好的疗效。
方法这是一项多中心回顾性观察队列研究。主要结果是从ASM三联疗法开始到任何原因治疗失败的累积时间发生率。次要结局包括以下累积发生率:(1)由于无法控制的癫痫发作导致治疗失败的时间;(2)因不良反应导致治疗失败的时间;以及(3)复发性癫痫发作时间。随访时间最长为36个月。
结果在原始队列的1435例患者中，90例患者在因癫痫发作无法控制而导致二线ASM治疗失败后接受了ASM三联治疗。48%(43/90)患者使用LEV + VPA + CLB, 52%(47/90)患者使用其他ASM三联疗法。LEV + VPA + CLB任何原因治疗失败的累积发生率与其他ASM三联治疗组合无统计学差异(12个月:47% [95% CI 31%-62%] vs 42% [95% CI 27%-56%]，p= 0.892)。由于无法控制的癫痫发作导致的治疗失败无统计学意义上的差异(12个月:12% [95% CI 4%-25%] vs 18% [95% CI 8%-30%]，p不良反应(12个月:22% [95% CI 11%-36%] vs 15% [95% CI 7%-27%]，p= 0.446)，或反复发作(1个月:65% [95% CI 48%-78%] vs 63% [95% CI 47%-75%]，p= 0.911)。
讨论在胶质瘤患者中，LEV + VPA + CLB与其他ASM三联疗法相比可能具有相当的疗效。
证据分类这项研究提供了III类证据，对于三联治疗ASM的顽固性癫痫胶质瘤患者，LEV + VPA + CLB与其他ASM三联治疗组合相比，表现出相似的有效性和耐受性。
术语表
- ASM＝
- 抗癫痫药物；
- BTRE＝
- 脑瘤相关癫痫；
- CLB＝
- clobazam；
- DDD＝
- 限定日用量；
- 伽马氨基丁酸＝
- 氨基丁酸；
- 中国大陆＝
- lacosamide；
- 列弗＝
- levetiracetam；
- 每＝
- perampanel；
- VPA＝
- 丙戊酸；
- 谁＝
- 世界卫生组织
癫痫发作的管理是疾病轨迹的一个重要方面，因为术前发作发生在约75%的弥漫性胶质瘤患者。1抗癫痫药物(ASM)治疗是指一旦第一次癫痫发作。2然而，耐药癫痫(国际抗癫痫联盟定义为在单药或联合治疗≥2次asm试验后没有充分控制癫痫发作的患者)分别发生在大约15%和高达40%的胶质母细胞瘤和2级胶质瘤患者中。3.，4苯二氮卓类药物，特别是氯bazam (CLB)，可能是由于其易于管理和使用，通常被用于耐药癫痫的附加性asm。CLB不需要仔细滴定，只需要每天服用一到两次。5CLB是一种1.5-苯二氮卓(氮原子位于二氮卓环的第1和第5位)，被认为具有多种作用机制，但主要作用是增强γ-氨基丁酸(GABA)能神经传递。与传统的1.4-苯二氮卓类药物相比，耐受性更好。由于其独特的1.5药理特征，它被认为具有更广泛的抗惊厥活性，与其他asm一起使用时可能具有协同功效。6CLB经常用于脑瘤患者，但只有一项研究评估了其在脑瘤人群中作为附加ASM的有效性(30%在CLB开始后6个月内无癫痫发作)和耐受性(6%经历不可忍受的不良反应)。7，8然而，方法上的问题，如没有考虑到相互竞争的死亡风险和缺乏对照组，阻碍了对结果的可靠解释。在非脑肿瘤相关癫痫(BTRE)患者中，CLB与其他asm相比似乎表现得相当好(顽固性癫痫患者12个月的保留期约为60%-80%)，但缺乏大规模的比较疗效试验。9，10在过去的几十年里，已经进行了四项双盲安慰剂对照随机对照试验，仅代表197名患者，评估CLB作为非btre耐药癫痫患者的附加药物。CLB可能有效降低局灶性癫痫发作的发作频率，但应注意的是，这一发现是基于非常低质量的证据，由于方法学细节报道不足，所有4项纳入的研究均存在不明确的偏倚风险。11
最近，我们在一项大型多中心回顾性观察研究中证明，一线单药治疗左乙拉西坦(LEV)比丙戊酸(VPA)(胶质瘤人群中常用的两种asm)疗效更好。12最近的一项系统综述支持了这一发现，其中单药LEV与普瑞巴林和苯妥英一起具有最良好的疗效。然而，后两种asm的耐受性较差，反映在不良反应率导致的治疗失败较高。8如果ASM单药治疗不能充分控制癫痫发作，与其他ASM双药联合LEV或VPA相比，LEV联合VPA疗效较好。13在大约10%的用ASM治疗的胶质瘤癫痫患者中，医生开了第三次ASM，目的是达到充分的癫痫控制。12大约有30种不同的ASM可用于临床实践，有超过4000种三联疗法组合，使ASM三联疗法的评估复杂化。14尽管有如此多的组合，但经常开出的三联治疗组合是LEV联合VPA和CLB (LEV + VPA + CLB)，因为CLB被添加到LEV和VPA的双联治疗组合中。本研究的目的是评价LEV + VPA + CLB在胶质瘤合并难治性癫痫患者中与其他ASM三联疗法相比是否有较好的疗效。
方法
研究人群和程序
以前曾发表过对该方法更广泛的描述。12这是一项多中心回顾性观察研究，根据WHO 2016年中枢神经系统肿瘤分类，所有组织学诊断为世界卫生组织(WHO) 2-4级弥漫性胶质瘤的连续患者，15在2004年1月1日至2018年1月1日之间，并接受过活检或手术(重新)切除。参与中心有伊拉斯谟医学中心、哈格兰登医学中心和阿姆斯特丹大学医学中心(地点VUMC)。接受LEV或VPA一线单药治疗的患者被纳入原始队列(n = 1435)。12在一线LEV或VPA治疗中出现癫痫发作失控导致治疗失败并接受ASM双联治疗的患者纳入后续研究(n = 355)。12，13由于癫痫发作失控，ASM双联疗法治疗失败，随后接受ASM三联疗法治疗的患者纳入本研究。我们比较了两组:LEV + VPA + CLB与其他三联疗法组合。如果附加ASM是在有限的一段时间内(最长3个月)开的，则排除患者。从患者病历中收集了以下基线信息(即从ASM三联治疗开始日期起):社会人口学数据、肿瘤特异性信息、抗肿瘤治疗数据、基于神经肿瘤学标准反应评估的放射学进展性疾病(由于无法控制的癫痫发作而导致治疗失败)，16ASM治疗信息。为了评估ASM治疗失败期间2组患者的潜在剂量增加和/或剂量减少差异，计算了每个患者的ASM负荷，因为并非所有ASM都具有相似的限定日剂量(DDDs)。ASM负荷定义为ASM治疗组合中每个ASM的处方日剂量与DDD的比值之和(表1，links.lww.com/WNL/C610)．17例如，CLB的DDD为20毫克，LEV和VPA的DDD为1500毫克。如果患者每天服用10mg CLB、2500mg LEV和2000mg VPA, ASM负荷为3.5([10/20]+[2500 / 1500]+[2000 / 1500])。
结果
由于任何原因导致治疗失败的时间，ASM有效性的衡量标准，包括疗效和耐受性，18是主要结果。估计时间从ASM三联治疗开始到治疗失败、死亡、失去随访或到研究结束日期(患者随访时间最长为36个月)。我们将ASM治疗失败定义为增加、退出或更换ASM。我们认为以下事件不属于治疗失败:在需要时增加ASM，在癫痫之外使用批准的ASM(如卡马西平治疗三叉神经痛)，改变初始ASM三联疗法的剂量，在围手术期增加临时的初级预防性ASM，在生命末期用非口服给药途径(如口腔氯硝西泮)替代ASM，因为吞咽困难，或依从性差<1周。评估次要结局如下:(1)治疗失败的具体原因(即不良反应、癫痫发作失控、癫痫发作缓解或其他原因导致的停药)导致治疗失败的时间;(2)复发性癫痫发作时间，一种疗效指标，与治疗失败时间(最长随访时间为36个月)相似，直到复发性癫痫发作、死亡、治疗失败(因无法控制的癫痫发作导致治疗失败除外)、失去随访或达到研究结束日期;(3)耐受性，根据5.0版不良事件通用术语标准(Common Terminology Criteria for adverse Events, version 5.0)，我们根据导致ASM停用的不良反应的严重程度(1-5级)定义耐受性(即，不耐受性基于治疗医师的临床判断)。19对于每个无法忍受的不良反应，在大约1-2个月的时间内，根据实验室结果和临床医生在患者病历中报告的信息，评估ASM停药后是否有所改善。ASM停药后不可耐受不良反应的改善被认为是将疑似已停药的ASM视为不可耐受不良反应的可能原因(贡献)因素的一个有效理由。20.
统计数据
通过比较LEV + VPA + CLB与其他ASM三联疗法的累积发生率，用竞争风险模型分析治疗失败的时间和复发发作的时间。21应用了以下3个竞争风险模型:(1)任何原因导致治疗失败的时间(2个竞争事件:利益结果和死亡);(2)治疗失败的具体原因导致治疗失败的时间(5个相互竞争的事件:不良反应导致治疗失败、癫痫无法控制、癫痫缓解导致戒断、其他原因、死亡);(3)到复发性癫痫发作的时间(3个相互竞争的事件:兴趣结果、复发性癫痫发作前的治疗失败和死亡)。我们在正文中报告了ASM开始后1、12和/或36个月的累积发病率(包括95% CI)，因为我们认为这些时间点在临床上最相关。应用Gray检验评估累积发病率之间的差异。22用χ分析基线人口学特征2试验，并对ASM处理失效时的负荷进行独立分析t测试。仅对原始队列进行了幂次计算和样本量估计，12但这项研究没有。因此，基于我们的小队列的统计分析应该主要被视为描述性的。所有统计检验均采用SPSS 25.0版和R软件进行。23，24使用R使用cmprsk库对竞争风险模型进行统计检验。21统计学意义设置为ap值<0.05。p数值仅报告治疗失败的时间、复发发作的时间、基线人口统计学特征和治疗失败期间的ASM负荷，而没有进行其他比较，因为我们的研究具有描述性，并避免基于报告的(统计)推断p值。
标准方案批准、注册和患者同意
研究方案经各机构医学伦理委员会批准，并根据机构政策获得纳入患者的知情同意。
数据可用性
支持本研究结果的数据可根据合理要求从通讯作者处获得。
结果
病人的特点
纳入患者的基线特征总结在表1．共90例患者接受ASM三联治疗，纳入本研究。48%(43/90)患者使用LEV + VPA + CLB, 52%(47/90)患者使用其他ASM三联疗法，相当于22种不同的组合(表2，links.lww.com/WNL/C610)．LEV + VPA + CLB组患者Karnofsky状态≥70和有精神疾病史的比例明显更高。
治疗失败的时间
在36个月的随访中，使用LEV + VPA + CLB的患者中有49%(21/43)，使用其他三联疗法的患者中有45%(21/47)出现治疗失败。LEV + VPA + CLB与其他三联治疗组合之间因任何原因导致的治疗失败累积发生率无显著差异(12个月:47% [95% CI 31%-62%] vs 42% [95% CI 27%-56%]，p= 0.892;图1)．由于无法控制的癫痫发作导致的治疗失败也没有差异(12个月:12% [95% CI 4%-25%] vs 18% [95% CI 8%-30%]，p不良反应(12个月:22% [95% CI 11%-36%] vs 15% [95% CI 7%-27%]，p= 0.446)，其他原因(12个月:10% [95% CI 3%-22%] vs 7% [95% CI 2%-17%]，p= 0.924)，或因癫痫发作缓解而停药(36个月:5%[95%可信区间1%-16%]vs 2%[95%可信区间0%-11%]，p= 0.564;eTable 3,links.lww.com/WNL/C610)．
1高危患者数量是指在该特定时间点(如3个月)未经历事件(即事件治疗失败或事件死亡)且仍有经历事件(即未检查)风险的患者数量。CIF =累积关联函数;CLB =氯巴萨姆;左乙拉西坦;N =患者人数;VPA =丙戊酸。
在因无法控制的癫痫发作而导致治疗失败期间，LEV + VPA + CLB的平均ASM负荷明显高于其他三联治疗组合(4.33 [SD 1.03] vs 3.21 [SD 0.48] ASM负荷，p= 0.029)，但LEV + VPA + CLB与其他三联治疗组合不良反应导致治疗失败的差异无统计学意义(2.89 [SD 0.54] vs 3.42 [SD 0.58] ASM负荷，p= 0.062)。在使用LEV + VPA + CLB的患者中，由于无法控制的癫痫发作而导致治疗失败，40%(2/5)的患者出现放射学进展性疾病(即肿瘤进展)，而使用其他三联疗法的患者中，这一比例为13%(1/8)。
复发性癫痫发作时间
ASM三联治疗开始1个月后，大多数患者出现复发性癫痫发作，但LEV + VPA + CLB与其他三联治疗组合之间复发性癫痫发作的累积发生率无显著差异(1个月:65% [95% CI 48%-78%] vs 63% [95% CI 47%-75%]。p= 0.911;图2)．
无法忍受的不良影响
LEV + VPA + CLB组10/43例患者出现了16例不可耐受不良反应，其他三联治疗组8/47例患者出现了9例不可耐受不良反应(表2)．5例停用CLB(50%， 5例均因嗜睡;eTable 4,links.lww.com/WNL/C610在采用LEV + VPA + CLB的10例患者中，VPA占3例(30%)，LEV占2例(20%)。LEV + VPA + CLB及其他三联疗法最常见的不可耐受不良反应分别为嗜睡(6/ 16,38%)和血小板计数下降(2/ 9,22%)。LEV + VPA + CLB和其他三联治疗组均有1例患者出现3级或4级不良反应(6% vs 11%)。在使用LEV + VPA + CLB的患者中，75%(12/16)的不良反应得到改善，而使用其他三联疗法的患者的不良反应改善了44%(4/9)。
证据分类
这项研究提供了III类证据，对于三联治疗ASM的顽固性癫痫胶质瘤患者，LEV + VPA + CLB与其他ASM三联治疗组合相比，表现出相似的有效性和耐受性。
讨论
本研究旨在比较三联ASM治疗胶质瘤合并耐药癫痫患者的疗效，特别是LEV + VPA + CLB与其他ASM三联疗法的疗效比较。两组三联疗法在疗效或耐受性结果上无差异。相反，LEV + VPA + CLB治疗失败时的ASM负荷明显更高，这意味着其他ASM三联疗法的剂量增加可能不太理想，可能会增加后一组因无法控制的癫痫发作而导致的(过早)治疗失败。这可能部分归因于给药难易程度的差异，因为许多asm需要更仔细的滴定，剂量增加比CLB更慢。总之，在胶质瘤患者中，LEV + VPA + CLB联合治疗可能与其他ASM三联治疗组合相当。在治疗方案中加入第三种ASM可能在这一难以治疗的人群中有一定程度的帮助。
使用LEV + VPA + CLB治疗复发性癫痫的患者累积发生率为75%(即25%无癫痫发作)，6个月随访时因不良反应导致治疗失败的患者为17%，由于停用CLB，治疗医师认为其中约一半可归因于CLB。本研究中的疗效和耐受性与Brahmbhatt等人的研究具有可比性。7他们发现，在6个月的随访中，癫痫胶质瘤患者的癫痫发作自由度为30%，而由于不良反应而导致的治疗失败为6%，这些患者接受了附加CLB治疗，其中大多数接受了ASM三联疗法。在接受CLB附加治疗的非btre患者3个月随访后，比较癫痫发作自由度(12%-20%)和不良反应导致的治疗失败(8%-19%)，11CLB似乎在胶质瘤患者中表现非常相似。在我们的队列中，大多数胶质瘤患者在1个月内反复发作，而根据我们的定义，这意味着只有少数患者治疗失败。考虑到该队列包括耐药癫痫患者，复发性癫痫发作似乎更容易被治疗医师和患者所接受，并不一定会导致ASM治疗方案的改变。
ASM治疗方案的选择不仅取决于疗效，还应考虑药物相关特性，包括药代动力学、耐受性、安全性、药物相互作用和给药方便性。CLB通常被认为是(非)BTRE中安全的ASM，剂量依赖性不良反应和严重不良反应非常罕见，发生率为1.6 / 1000人-年，苯二氮卓依赖的风险较低。5，25没有发现CLB的酶诱导或酶抑制特性，并且在药代动力学研究中添加CLB时，其他asm的药物水平没有变化。常见的不良反应包括嗜睡、头晕和共济失调。5CLB的额外抗焦虑特性可能是一个有利的副作用，因为大约25%的胶质瘤患者会出现焦虑症状。26
这是首次对BTRE患者进行固定和定期处方的3种asm组合检查。CLB的主要作用机制是gaba能神经传递的增强，这也是VPA的作用机制之一。由于理性的综合治疗建议联合不同作用机制的asm, CLB可能不是联合LEV + VPA的最佳选择。例如，perampanel (PER)和lacosamide (LCM)可以作为有效的附加asm，8作为非竞争性α-氨基‐3‐羟基‐5‐甲基‐4‐异恶唑丙酸谷氨酸受体拮抗剂和27电压门控钠通道灭活剂，分别。28PER联合LEV似乎不会影响清除，也不会增加精神方面的不良反应，如躁动(LEV胶质瘤患者最不能忍受的不良反应)，12与其他ASM组合相比。29谷氨酸稳态改变似乎在胶质瘤的癫痫发生中起着重要作用，使PER成为一种合理的治疗选择。30.在临床前模型中，LCM显示出与LEV的协同作用，并有与VPA协同作用的趋势。31因为LCM具有与其他(抗肿瘤)药物无相互作用和快速滴定的优势，不像拉莫三嗪，它被认为是胶质瘤人群中合适的ASM。我们的队列是基于过去20年开出的三联疗法。我们怀疑过去几年开出的三联疗法(部分)与之前开出的三联疗法不同，并认为LCM作为三联疗法中ASM的附加部分的比例更大，而CLB可能更小。
考虑到只有10%的胶质瘤癫痫患者需要ASM三联疗法，12招募足够大的患者样本以提供关于特定ASM组合有效性的可靠结果仍然是一个主要挑战。由于队列较小，我们无法使用匹配技术或多变量回归分析来考虑混杂因素。因此，(未知)混杂因素在2个研究治疗组中分布不均匀，并可能影响结果。在一项结合难治性癫痫患者群体的回顾性研究设计中，尽管存在局限性，但复发性癫痫发作的时间似乎是最佳疗效结果，因为在3个月时，风险患者的数量已经很低。理想情况下，在评估难治性癫痫患者(即高发作频率)asm的相对疗效时，应包括评估癫痫发作严重程度的前瞻性评估结果。
在这项回顾性观察研究中，LEV + VPA + CLB治疗癫痫性顽固性胶质瘤患者可能与其他ASM三联疗法相比具有相似的疗效。对于伴有难治性癫痫的胶质瘤患者，需要前瞻性研究来确定哪些asm是最有效和可耐受的附加治疗方案。
研究资金
没有针对性的资金报告。
信息披露
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附录的作者
脚注
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文章处理费由作者出资。
提交并经外部同行评审。处理编辑是副主编Barbara Jobst，医学博士，FAAN。
证据类别:NPub.org/coe
- 收到了2022年7月8日。
- 最终接受2022年12月7日。
- 版权所有©2023作者。由Wolters Kluwer健康公司代表美国神经病学学会出版。首页
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