文摘
“epilepsy-dyskinesia”频谱越来越认可neurogenetic和neurometabolic条件。是很有挑战性的诊断,因为临床和遗传异质性,非典型或非特异性的演示,每个诊断的罕见的实体。这是进一步复杂化缺乏敏感或特定的生物标志物对于大多数非酶的neurometabolic条件。然而,临床认识和及时诊断最重要的促进适当的预测,咨询,和管理。This report describes a case of a teenage girl who had presented at 14 months with a protracted illness manifesting as gastrointestinal upset and associated motor and cognitive regression。choreoathetoid运动障碍,躯干的运动失调,急性期后和小头畸形发展。Neurometabolic和炎症调查、脑电图、脑MRI,肌肉活组织检查(包括呼吸链酶研究),和有针对性的基因测试的。第二个不同的回归阶段发生在14年组成的脑病,多病灶的电动机癫痫,缺席深部腱反射和恶化的运动,肠道蠕动障碍、吞咽困难。视频脑电图显示一个进化发育和多焦点的癫痫发作和癫痫脑病nonepileptic运动。MRI大脑的进化和波动的片状bihemispheric皮质的变化,小脑萎缩与信号变化,轻微的广义脑容量损失,和乳酸异常光谱先生。本文讨论了鉴别诊断方法和管理选项与神经病人回归,脑病,癫痫发作,运动过度的运动。它还强调实用的新一代测序提供了一个快速、高效、具有成本效益的方式确定的潜在病因复杂的神经系统演示。
术语表
- 韦斯=
- whole-exome测序
第一节
女性正常的早期神经发育和nonconsanguineous白人父母在14个月的生活,一个月后她MMR疫苗,发热、呕吐、和旷日持久的脑病。缓慢复苏后数周,运动和语言回归,共济失调,4-limb舞蹈手足徐动症,和绝望过度重复变得明显。广泛的脑脊液、血液和尿液neurometabolic,炎症,和免疫调查(包括脑脊液细胞数、蛋白质、乳酸、寡克隆乐队,和自身抗体),肌肉活检(组织病理学和呼吸链酶分析)和脑MRI稀松平常的。全息阵列分析和有针对性的基因测试(例如,MECP2测序)是正常的。Whole-exome测序(韦斯)失败,因为DNA样本质量差。病人进展缓慢的后续发展。进步的头小畸型(从正常到六百分位)在后续检测。
在14年,病人可以爬,拉着她站支持,self-propel坐在轮椅上,沟通自给,并使用非语言的暗示。她目光短浅,听力是正常的。然而,人类乳头瘤病毒疫苗接种后4周,她于急性发作时呕吐、进步昏睡,而深刻的脑病。著名运动过度的运动被指出,包括four-limb舞蹈手足徐动症,多病灶的肌阵挛,four-limb树干矛盾的姿态,orofacial /舌运动困难,重要的球功能障碍、吞咽困难。肢体的语气是变量,中央张力减退和无反射。串行视频脑电图(图1)多病灶的显示,对主要痫性活动,部分响应抗癫痫药物。重复磁共振成像(图2)显示片状bihemispheric皮质T2 hyperintensities diffusion-weighted限制,进步小脑萎缩,和温和的广义脑容量损失。光谱显示异常乳酸峰先生。
第一天:第一个脑电图进行排除nonconvulsive地位是含有过量的运动和肌肉肌电图人工制品。底层,脑电图显示弥漫性背景衰减nonrecruiting bifrontal 2-3Hz慢波(和一些峰值混杂在右frontocentral-temporal);这是部分响应抗癫痫药物。最后2通道EMG polygraphy左翼和右翼的三角肌。第三天:下周的焦点运动发作都被记录下来,与一些显示保留意识;这些都是很难描述的更加明显和侵入性运动障碍。的阵发性抽搐发作记录由下肢,有时成为两国。有人看见一个中线局灶性发作的脑电图关联(一致的大幅波在Cz(顶点)前每个阵挛]与符号学和整合。背景显示弥漫性节奏放缓峰值和慢波。最后用绿色通道是EMG polygraphy从左边显示左腿股四头肌阵挛。 Day 9: In the last recording over a 50-minute period, 14 self-terminating intermittent focal clonic seizures were recorded, involving the right lower limb. Many other movements did not have an ictal EEG correlate. The last channel in orange is EMG polygraphy showing clonus of the right foot. Preceding Cz sharp wave is seen. Overall, the EEG evolution was in keeping with a genetic developmental and epileptic encephalopathy with a movement disorder.
(一)轴向t2加权和矢状t1影像扫描获得3岁。(B)对应的图像获得14岁年渐进显示小脑萎缩(箭头),在深小脑白质异常信号和小脑中间总花梗。(C) Diffusion-weighted成像显示双边的皮质扩散限制和小脑的光谱学先生显示异常升高乳酸双重峰(红圈)。
进步的两个月后恶化的特点是持续的脑病,禁用运动过度,以及不断恶化的吞咽困难,她去世了,因为上呼吸道分泌物池和呼吸停止。
第二节
我们的进步,逐步恶化指着退行性神经,线粒体,或neurometabolic障碍。尽管正常血浆/ CSF乳酸值和不起眼的肌肉组织病理学和呼吸链分析、线粒体细胞病被认为是。POLG -相关疾病和其他线粒体DNA (mtDNA)消耗综合症(mdd)1可能有相似的临床表现,包括连续焦马达背景的脑病发作。其他线粒体细胞病包括线粒体encephalomyopathy、乳酸酸中毒,类似中风发作或MELAS-mostly因为线粒体DNA (mtDNA) m.3243A > GMT-TL1致病性受体的人包括在微分因为MRI T2 hyperintensity,扩散限制,乳酸峰夫人和异常。2然而,没有重复测量乳酸酸血症和没有ragged-red纤维肌肉活检。
其他neurogenetic和神经退行性条件可以有类似的表现。丧失技能、产后头小畸型和绝望的思维定势或其他异常动作发生MECP2相关和类似的(“Rett-like”)3障碍。小儿neuroaxonal营养不良造成的隐性PLA2G6突变与早发性神经退化也带来了,运动过度的运动障碍,axonal-type感觉运动神经病变,和later-onset癫痫和延髓的功能障碍。4然而,没有其他PLA2G6相关影像学检查(如pallidal铁沉积,棒状体的肥大,面向垂直或薄的胼胝体)在场串行神经影像。
最后,两相的恶化和波动的皮质MRI变化可能与炎症或postinfective流程一致。然而,在这两个演讲,CSF非细胞与正常葡萄糖/蛋白质和消极寡克隆。血液/ CSF炎症标记物、文化和自身抗体也是负的。
第三节
缺乏敏感的或特定的生物标志物对于大多数非酶的neurometabolic和线粒体条件在类似的情况下鉴别诊断过程进一步复杂化。可靠的生物标志物是至关重要的促进快速诊断和监测疾病的严重程度和响应方面的治疗。后者是越来越相关,因为越来越多的疾病特性,有效的、新颖的治疗变得可用。5血清FGF-21细胞因子,调节脂质代谢和饥饿的反应,可能是有用的在怀疑线粒体细胞病;然而,病人的价值观可以与控件重叠和同样呈现nonmitochondrial条件。6POLG-related疾病与不同的脑脊液神经递质签名(如高高香草酸、5-hydroxyindoleacetic酸和neopterin),但这是非常敏感的和具体的。7此外,这样的调查是昂贵,难以组织,或不可用在许多临床设置。
最具成本效益的,总的来说,诊断产量最高的调查在类似的情况下是韦斯/全基因组测序(WGS),包括直系亲属。8在我们的例子中,韦斯失败后第一次演讲,没有立即重复,因为最终的临床稳定和缓慢的恢复发展技能;因此,有针对性的基因测试,以排除相关的实体(例如,MECP2和PLA2G6执行)。然而,在回归的第二期、快速三韦斯请求。WGS可以识别许多小mtDNA缺失或突变。9然而,快速三韦斯(从存储肌肉与mtDNA平行测序)优先,因为快速临床恶化和测试的两周的周转时间。最终,复合杂合的致病性TWNK变量被确定包括母体遗传来的c.1267A小说;p。(Thr423Ser)和之前报道,从父本继承了c.1523A;(Tyr508Cys页)。10
的重要性,mtDNA基因组测序后没有执行初始neuroregression但要求第二次。测试使用存储的肌肉组织,但最终分析是不可能的,因为样本不足。除了mtDNA拷贝数减少,mtDNA复制缺陷也导致mtDNA突变/删除,可能有助于临床表型。当怀疑mdd, mtDNA测序应该考虑在早期和/或与韦斯/ WGS。
第四节
颞临床恶化和疫苗之间的联系可能是巧合或的结果报告。我们的病人最新免疫接种和先前收到其他疫苗,没有引发neuroregression。坚持童年接种应该主张所有的孩子,尤其是线粒体疾病,感染是公认触发神经退化。11这背后的病理生理机制不是很清楚;然而,energy-deplete状态'大脑损伤引发和传播的耗能很高的过程(例如,感染)。7不利影响的宿主防御机制已经线粒体功能受损也一直在猜测。11
讨论
细胞包含成千上万的mtDNA副本。MtDNA维护几个nuclear-encoded基因突变,导致MtDNA损耗或有缺陷的维护。MtDNA数量和质量下降导致(1)有缺陷的线粒体呼吸链复合体亚基生产和减少细胞内能量和(2)后续影响组织和器官功能障碍体现在一个异构的光谱称为mdd。1
TWNK(也称为C10orf2)是一个核基因mtDNA复制和维护的关键。1,10编码的蛋白质(“闪烁”),主要mtDNA复制酶在mtDNA replisome,展开mtDNA螺旋复制的聚合酶γ(POLG)。TWNK突变导致mdd,1与变量clinicoradiologic表现。1,10,12
我们的病人表现出与clinicoradiologic星座符合Infantile-Onset脊髓小脑的共济失调(IOSCA)。1,10,12TWNK有关的mdd陈述范围从显性遗传的进步外眼肌麻痹Alpers综合症,POLG例如疾病,波瑞特综合征(例如,感音神经性听力损失,共济失调,和卵巢功能障碍),和IOSCA例隐性/ biallelic致病性变异。1,10,12IOSCA谱包含了进步与癫痫早期的脑病,肌病,感觉轴突神经病变与反射消失,运动障碍(共济失调,orofacial运动困难,和肌阵挛),听力损失,眼肌麻痹,肝功能异常,近端肾tubulopathy, hypergonadotropic性腺机能减退。12这些特性的几个在场在我们的例子中包括进步小脑萎缩和无反射,暗示潜在的神经病变。其他IOSCA-related特性缺席因为我们的病人表现出青春期的迹象(最近的增长和乳房发育),正常肝、肾功能,听力困难,没有报道,强调临床异质性中遇到TWNK有关的疾病和mdd。1支撑这种异质性的机制知之甚少;然而,突变类型可以影响临床表现,和小说致病变种确定在我们的病人可能有助于观察表型。
Comanifestation癫痫发作和nonepileptic异常运动越来越认可neurogenetic和neurometabolic条件13和及时识别和治疗的重要考虑。在我们的例子中,可以突出运动障碍和禁用线粒体细胞病;在童年,他们主要是运动过度的运动功能减退的/更普遍帕金森病在成年。7,13,14“epilepsy-dyskinesia”谱可以诊断上具有挑战性的,因为临床和遗传异质性,频繁的非典型或非特异性的演讲,缺乏生物标志物,以及罕见的状况。因此,高度怀疑的心理指标和/或提示推荐专家中心是十分必要的。
在我们的例子中,快速三韦斯促进早期诊断、适当的咨询,并进一步多学科管理走向缓和。快速排序模式越来越在临床设置8和相关的和成本效益高的诊断产量。这些测试应该考虑在早期当怀疑单基因neurometabolic /神经退行性条件。
最后,线粒体细胞病的管理涉及多学科小组的方法,目的是减轻残疾,预防继发性并发症,提高生活质量。我们的病人,尤其是后者回归之后,“线粒体鸡尾酒”被认为是但不是管理。补充维生素和抗氧化剂的政府往往主张,可能有一个角色,15但efficacy-related数据稀缺,更多的研究是必要的,进一步建立他们的效用。
总之,mdd临床和遗传异质性,但应考虑儿童的进步或逐步神经恶化。下一代测序技术代表了一个快速、节省成本,在这些情况下相对高收益调查。提高诊断过程中,高度怀疑的心理指标和尽早安排专家中心是关键,但还需要更多的研究来识别特定疾病,敏感的生物标志物。
研究资金
这项研究得到了国家卫生研究院生物医学研究中心大奥蒙德街儿童医院NHS信托基金会和伦敦大学学院。
信息披露
帕潘德里欧博士是由一个NIHR大奥尔蒙德街医院生物医学研究中心奖学金催化剂。其他作者的报告没有相关的信息披露。去首页Neurology.org/N为充分披露。
附录的作者
脚注
去首页Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
提交和外部同行评议。处理编辑器是惠特利Aamodt博士英里。
- 收到了2022年3月1日。
- 接受的最终形式2022年8月26日。
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