文摘
巨大的进步在我们理解病理生理学和临床表现的帕金森病(PD)的前驱阶段提供了一个独特的机会尽早开始治疗干预措施减缓甚至停止发展为临床表现运动PD。帕金森症预防会议”,规划预防帕金森:试验设计研讨会,研讨会”召开会议讨论所有问题之前需要解决的第一个PD预防研究。在这次审查中,我们总结的主要机遇和挑战在PD设计预防试验中,由以下关键试验设计问题:(应该是注册)吗?(测试)吗?(预防措施)吗?和关键问题,当在有前驱症状的疾病(我们应该开始这些试验)吗?我们简略说明这些问题的影响,其意义为一个负责任的,可持续的和富有成果的进一步规划预防试验。尽管已经取得了很大的进步,它需要承认,几个查询仍有待仔细考虑并解决因为预防试验计划和成为现实。
过去3年已经彻底改变了我们对帕金森病(PD)的早期。假设一个长前驱期先于提出了PD的临床诊断首页®早在1991年。1三十年后,证据支持的存在前驱的nonmotor标记,反映潜在的周围神经系统和中枢神经系统病理,微妙的电动机早期黑系统参与的迹象已经确立。在进步的同时更好的了解疾病的生物学和生物靶向治疗的发展,当务之急是要考虑在前驱期开始治疗减缓甚至阻止发展为临床表现运动PD。治疗试验针对前驱的人口被实现在其他神经退行性疾病,特别是阿尔茨海默病,可以提供见解的复杂性和前进道路。2共享整个反映见解首页补充规划预防帕金森病:试验设计的角度,我们认为,该领域积累了足够的关键知识开始解决的典型问题设计介入研究个体发展中PD的风险。在介绍中提到的,3我们提供了一个框架,解决关键的下一步设计试验,以防止PD通过解决以下问题:(应该是注册)吗?(测试)吗?和(预防措施)吗?补充最终通过当在疾病(我们应该开始这些试验)吗?
(应该是注册)谁?
任何成功的先决条件适合人口试验中的应用。谁天生的问题包括:
1。谁是最有可能在前驱期?
2。谁最有可能在前驱的阶段进展吗?进展可能决定通过变化发展(电动机或nonmotor)标记在前驱期或转换为临床表现的PD定义。识别有意义的端点的进展(如何?)在一个可控的时间内将重要的考虑谁目标。
3所示。谁最有可能应对干预?靶向治疗可能有效选择的人群,例如,致病基因变异携带者,而其他干预措施可能有更广泛的利益,在所有个体学习(什么?)。
4所示。谁愿意了解他们的个人风险?谁愿意参与预防研究?个人风险几乎可以无法准确预测。伦理性考量包括基本的“知情权”和“不知道”他们的个人风险是必要的。4 - 7个人选择参与审判也可能影响安全、负担和干预的预期效果(什么?)和研究设计(如何吗?)
基因定义的高危人群,所总结的Niotis et al .,8提供说明性的示例。许多PD致病基因变异的外显率正在增加精确地估计。PD致病基因变异基因检测是现在广泛可用,23 andme等公司提供直接面向消费者测试的常见变异GBA和LRRK2基因和帕金森氏症等项目进展标记主动性和罗斯托克国际帕金森病研究测试nonmanifest个人某些风险因素。近年来,我们已经学会了这些致病基因变异在PD的角色,有了这些知识,有针对性的基因研究表明PD患者和遗传变异的开始。
测量前驱的标记在致病基因变异携带者可能识别那些在神经变性过程已经开始或进展。个人已经在前驱期可能是最适合和预防试验感兴趣目标机制具体PD变体。额外的前驱的标记可以进一步丰富发展疾病可能性最高的参与者在更短的时间周期。例如,在GBA致病基因变异携带者分层的REM睡眠行为障碍(RBD)前驱的时期相比其他形式的PD相当短。9
基因的缺陷定义的军团,然而,是phenoconversion之前长期无症状,不完全外显率与许多常见的致病基因变异(即。,大部分的GBA和LRRK2变异携带者没有开发PD)和潜在的普遍性有限subpopulation-targeted治疗特发性帕金森病,虽然目前仍未知。目前大量可靠的数据证明有前驱症状的临床标记的存在,也就是说,便秘,嗅觉减退,和特发性RBD (iRBD),为未来的可能性会增加PD开发,10,11尽管这些标记的特异性不同。
Polysomnography-proven iRBD目前被认为是最强的PD和其他α-synucleinopathies前驱的标志。大型多中心研究表明,超过80%的患者iRBD将开发PD、路易体痴呆与(下文),或很少多系统萎缩,最长随访期和研究表明,几乎所有的最终开发一个神经退行性疾病。12,- - - - - -,14基于phenoconversion率最大的RBD军团PD或下文每年6% - -7%,15设计一个预防性试验提供足够的力量是RBD的现实。添加其他PD前驱的标记iRBD可能允许进一步减少所需的样本量,提高phenoconversion率,所总结的罗纳德·Postuma。16
然而,挑战仍然存在有前驱症状的高危人群。RBD,像基因群,是罕见的在普通人群中,约有1%的人拥有polysomnography-proven iRBD。17,18此外,许多RBD患者不建议,从而为PD不意识到自己的风险或其他α-synucleinopathies,从而减少的人可能有资格获得介入研究。此外,在iRBD的前驱阶段进展标记(如何?)仍然需要确定或证实允许缩短试验时间。它还需要承认,治疗方案(什么?)可能干预与病理过程,但至少到目前为止,没有原因(如遗传形式)因为RBD的神经退化的原因仍然未知。此外,早期的RBD似乎与PD的特定亚型有关,这可能反映的起源和传播PD病理意义上的“身体”类型,这可能是不同的,因此不容易能够概括其“大脑首先”。19PD的一个更广泛的光谱是由考虑复合前驱的特性提出了Molsberry et al。20.这种方法得益于大量的风险和前驱的标记的识别,结合在一个统计模型所显示运动障碍社会工作小组,可以估计前驱的PD的概率。10,11它还提供了高效的筛选策略的优势基于大量异构人口使用简单的调查问题(例如,便秘或可能iRBD)和自行在家测试(例如,嗅觉)。特异性低的大部分风险和前驱的标记,但是,将保证使用额外的生物标志物(如多巴胺转运体(DAT)成像或α-synuclein聚合试验验证),表明α-synuclein病理为前驱症状的原因。其他挑战实现试验时在这个广泛的光谱高危组包括当前缺乏进展标记在前驱期(如何?实现有针对性的干预措施()和有限的能力什么?)。
作为临床诊断时不能与风险或前驱的标记,表示重要的伦理性考量在考虑这些个体的研究,和正在进行的与高危接触团体是至关重要的。临床医生和科学家努力提供早期、及时PD的诊断,通常感兴趣的观察前前驱的阶段,鉴于潜在疾病的机会修改在这个阶段。然而,那些受到风险的影响和前驱的标记,因此患帕金森病的风险,可能在他们想知道有很大的不同。
在最近的一项研究中,PD患者考虑回顾性问道,“你会喜欢知道几年前患帕金森病的风险诊断吗?”85%的患者回答“是”,当他们可以贡献(例如,通过生活方式因素)改变课程。46%的病人回答说“是的”,即使没有治疗选择推迟疾病发作可以提供。6这些发现压力咨询的重要性这些个体的潜在益处和局限接受这个可能改变生活的信息,突出他们进入预防性试验的复杂性。利他,self-transcendent许多个人风险的态度也需要承认,正如在最近的VALOR-PD调查中,94%的人携带LRRK2G2019S致病基因变异(主要是nonmanifesting和主要的新研究)回应说,他们愿意参与预防帕金森病干预试验。21因此,应该牢记的是,许多人愿意参与这些研究,即使个人利益不能得到保证。此外,保持个人风险和他们的支持者(例如,家庭、朋友和组)知情和参与的所有方面的预防试验计划是至关重要的,因为它们提供了一个重要的视角科学社区。个人在前驱期应该有他们的愿望和权利为自治的尊重及其宝贵的贡献的研究价值。此外,从他们的经验中获得感悟的疾病,这可能很容易错过了研究人员,应该被纳入研究。他们也应该得到调查人员的保证他们的安全是最高优先级的,较小的可能干预的好处(风险增加时,对于那些可能不会PD)是充分抵消最小风险的干预。最后,作为平等的伙伴在这研究企业,他们值得报告的结果不管他们的影响。
(测试)什么?
在临床试验中使用的理想代理的人患帕金森病的风险可能被认为是一个干预已经证明是有效的减缓或停止在建立疾病进展。然而,超过3年的工作未能确定即使1这样的代理。22缺乏成功的原因是多因素疾病,主要基于仍不完全理解疾病的生物学和治疗PD作为一个实体而不是子类型化基于特定的生物过程,但其中一个可能是干预只诊断PD之后可能来不及破坏疾病过程和大幅减缓其临床过程。
除了确定谁将最适合预防的临床试验和关键问题:干预足够安全吗?——必须解决无论内在的目标仅占其人口的重要考虑什么(测试)方面是:证据支持的功效是什么?
克罗蒂和史瓦西23考虑当前和未来的第一PD治疗预防试验。按照注意事项进行了总结谁,人口的遗传风险PD可能适合精密医学方法。影响人与罕见的致病基因变异(如SNCA基因)或与基因变异与PD(例如,在密切相关GBA或LRRK2基因)的候选试验测试药物专门针对这些基因的致病基因变异的致病机制。24这类干预措施无疑是终极目标。然而,考虑到所有这些干预临床实验,他们将需要可靠的安全数据作为第一PD的先决条件被认为是预防试验。,特别是那些远离phenoconversion(参见下面的段落当)。未来的考虑与针对特定的干预措施的可能性PD-associated基因机制可能最终受益不太特定的风险概况。这将是真正的病理生理机制是共享的独立启动的原因。25更具体的目标接触的生物标志物和效果以及改进的措施的发展将促进未来试验结果(如何?)。
相反的,详细的Molsberry et al .,20.候选人neuroprotectants反向与特发性帕金森病也可能被认为是预防潜在的在特定的高危人群。为例,2常见药用和膳食暴露与建立安全的非甾体类抗炎药布洛芬26和腺苷受体拮抗剂咖啡因27——最近与PD阻力之一LRRK2致病基因变异携带者。出乎意料地,这些对降低的可能性LRRK2PD似乎甚至比特发性帕金森病特发性帕金森病,暗示他们的候选人作为潜在的相对安全的治疗药物用于预防研究基因风险的参与者。
詹森Daalen和他的同事们28回顾生活方式因素。高强度有氧运动首次提出是一个理想的干预预防帕金森病的临床试验。总结了在这个特殊的问题,锻炼合理虽然特异性的机械效应。流行病学研究显示,锻炼可能降低患帕金森病的风险。29日,- - - - - -,31日研究PD患者提供初步证据的临床效益,32虽然这个利益代表疾病是否修改是未知的。运动还有其他接受健康的好处,当正确地规定,医疗监控,安全性好。与其他生活方式干预,依从性提供了一个挑战。使用的技术可以提高试验设计,提高合规。将运动与其他生活方式的改变可能是最优的,但正式测试。33,- - - - - -,35
在我们会议的车间,适度的多数(62%)的参与者认为,有足够的证据目前选择一个干预试验在第一次试验中针对人们认为前驱的PD。低风险的干预措施,诸如锻炼可能提供整体健康福利,即使对PD的影响并不明确。上述治疗选项,研讨会的参与者给运动的最高级别作为PD第一次干预预防试验。参与者标识不完整的理解的生物效应运动对PD病理生理学作为一个限制,尽管实验室和临床证据支持有益的运动进展放缓PD患者正在增加。36,- - - - - -,38其他问题包括挑战激励法规、致盲和测量其效果,由于缺乏测量PD预防生物标记(如何?)。
而运动是顶部的“预备名单”干预的前驱的人口的可行性和安全性,在所有的可能性,锻炼将互补的终极目标疾病生物治疗的选择。这样正从未来的目标变成现实的迈克尔·j·福克斯帕金森氏症研究基金会(MJFF)最近宣布计划推出PD预防平台试验测试最有前途的治疗有前驱症状的人群。显然,干预措施的选择必须精心挑选,安全是一个重要的标准。这样的平台将需要所有利益相关者包括产业之间的密切合作,学术界和倡导组织的直接输入PD社区。虽然挑战,体验从其他领域支持这种方法的可行性和时效性。
(预防措施)如何?
尽管一些观察性研究全面总结Mirelman et al。39提供了大量数据的风险phenoconversion前驱的人群临床定义PD,定义端点的临床试验仍然具有挑战性。可能的端点在前驱期试验遵循不同的概念,每个都有固有的局限性。
1)Phenoconversion, PD的临床诊断:虽然这个端点似乎最相关,操作化的主观临床结果是困难的,和标准化的Phenoconversion作为一个结果测量仍然是一个重大的挑战。即使在最明确的前驱的cohorts-those iRBD和hyposmia-the phenoconversion的年增长率(6% - -10%)15,40,41介绍了现实的挑战。确定干预的效果在一个合理的时间内(例如,2 - 3年)不可能没有一个非常大型研究人口或进一步浓缩(例如,prediagnostic电机和/或DAT赤字)。
2)测量的病理过程:
在组织和biofluids)测量:测量α-synuclein生物标志物一直是焦点近年来因为错误折叠的聚合α-synuclein PD大多数情况下是一种常见的病理特征。-核蛋白播种化验提供前景巨大的早期识别-核蛋白病理学biofluids中部(CSF)和外围组织(皮肤、颌下腺和鼻粘膜)。然而,目前,这些分析主要是定性的,和他们的纵向灵敏度变化还有待检验。因此,他们可能更有益的决定谁吗?(浓缩与个体的生物标志物前驱的PD)如何吗?(定量测量结果)。额外的限制贫穷化验的标准化和重复抽样的侵袭性,尤其是对CSF。定量测定biofluidsα-synuclein聚合,最好是在血液,是一个终极目标,但是,迄今为止,尚不清楚是否α-synuclein水平变化有前驱症状的或建立帕金森病的进展。因此,它还有待建立定量测定α-synuclein聚合构成有用的端点的临床试验。42,- - - - - -,47
b)成像的病理过程:不幸的是,还没有成像标记可以检测错误折叠α-synuclein。初步证据表明,可视化周围神经系统的神经退化可能是有效的“身体”有前驱症状的综合症。19,48例如,对于肠道神经退化过程开始,一个读数,包括结肠成像标记,心,和较低的可预见脑干来描述神经退化过程的解剖过程。19放缓或停止进展到纹状体可被视为一个端点。然而,这些评估所需的放射性核医学技术不容易应用于更大的群组研究中。此外,预计的时间从肠道神经退化到纹状体的发展,个体之间的差异,尚不清楚。
c) DAT成像:详细讨论了Seibyl和郭49并进一步阐述了统计Macklin和同事讨论,50有足够的DAT成像的纵向变化和数据收集高质量数据的可行性在多中心设置有前驱症状的人群允许样本大小的估计。DAT-based结果测量允许一个更小的样本容量与目前使用的进展的临床措施(例如,运动障碍Society-Unified帕金森病评定量表),因此,早期阶段的研究提供了一个有吸引力的选择。事实上,DAT成像目前是最好的选择来衡量DAT功能定量的变化。因此,减少DAT绑定,以DAT-based成像研究中,反映了黑的的神经退化系统,因此可以作为一个进程标记在前驱期。然而,变性的黑系统发生,而对后期转换电机PD至少在某些亚型(例如,那些在神经退化过程开始于肠道),不得敏感神经退化过程的早期阶段。因此,测量的病理过程,结合的方法,采用DAT成像和临床发展的措施,如果可用,定量标记α-synuclein总量的变化,可能是最适合测试治疗干预措施,特别是在第三阶段的研究。
3)临床进展标记在前驱期:大量的nonmotor和电动机早期标志物,可能发生在前驱期似乎提供一个有前途的选择应用程序作为临床研究的端点,一旦他们的前驱阶段进展是理解。然而,到目前为止,还没有明确的临床进展标记在这个阶段。许多nonmotor标记是前驱的稳定或变化的表达式(临床)阶段(例如,嗅觉减退、便秘和抑郁),甚至可能随着时间的推移消失,说明即使nonmotor标记构成的积累完全合适的发展标志。异常定量马达评估,51,52尤其是随着时间而改变,似乎是最有前途的。然而,在运动功能异常时才变得明显黑系统受到影响,这是在很晚的前驱期。进展标记识别变化之前黑病理学拥有先进的允许前可能更有效的干预。
当在疾病早期过程(我们应该开始这些试验)?
3个基本问题-谁?什么?以及如何?不能有效地回答也没有解决——第四个问题当这些试验(我们应该开始)吗?考虑到各种因素复杂的相互作用确定最佳参与者选择,选择特定的干预,结果评价和选择,它很快变得明显起来,一个主要的试验设计原则对整个前驱的阶段可能不合适。相反,当干预计划会有所不同,取决于:
1)个人情况,即个体的前驱的特性是什么,和什么阶段前驱期代表(后者相差可能导致或亚型)?
2)预计,phenoconversion的估计时间,也就是说,可以在这个人有意义的进展标记这个特定阶段确定吗?
3)可用的干预,他们的安全,在这个高危个体可能是有效的。
的相互作用问题谁?什么?如何?和什么时候?将决定我们的下一个步骤。这四个问题的相互作用的示意图表示在确定最优预防试验中提供图1。这模型提供了一个起点,但需要修改与不断增长的知识,包括更好的诊断标记的识别风险和前驱的个人,更好地理解疾病机制和后续改进的干预措施和结果的措施。
(A)给出了原理的概述我们当前神经退化过程的理解在PD和说明前驱的阶段可以分为三个阶段。值得注意的是,这些都是假设的框架——特定元素代表和指定的时间段内没有证实。这些阶段不需要明显的个人,可能有不同的时间,甚至可以同时发生(例如,个人有轻度运动异常可能会同时hyposmic电机成为显而易见的变化)。(B),标记的特定阶段。(C)提供了特定人群的例子(谁?)依赖于临床试验阶段和相应的标记。药理学试验在所有军团只能证明当PD-specific病理学证明证明α-synuclein病理学或参与黑系统(早期的汽车)。相反,低门槛干预(如运动)可以应用于所有阶段即使病理不能证明。干预的选择(什么?)可能不同,这取决于临床亚型(谁?)的特异性生物标志物,端点为临床研究(如何吗?)。PD =帕金森病;SN =黑质。
什么时候?可以回答个人意义疾病过程中的哪个阶段的人正在考虑干预?但是,什么时候?也可以在更广泛的意义上。当它适合测试特定的干预在一定人口?相对安全、低成本的干预措施,如身体活动(詹森Daalen et al。28)可能是适当的甚至在最早的前驱期。参与者在这样一个试验不需要意识到自己的个人风险的水平。但是,科学能力和资源监控大量的人在很长一段时间将是必要的。是否参与长期,低风险的干预措施的人将有资格获得“未来试验需要考虑。另一方面,很新的治疗方法不确定的安全配置文件可能是最合适的当这种疾病是更高级的,极有可能发展为PD预计。然而,如果随着时间的推移,新的代理发现有效,安全性是合理,试验早些时候曾有前驱症状的时间点可能是合适的,希望推迟甚至预防帕金森病。
最后的决定因素当将依靠这些PD的危险的声音,包括前驱的PD患者。在一个单独的基础上,当个体选择了解风险可能会影响时间和干预的类型。当在发展过程中也可能确定一个干预个人的兴趣。同时,伦理问题包括自治的尊重个人这就增加了他们的知情权和同样不知道,那些参与的影响,和安全的干预需要进一步阐述。最有效的和有效的方法来防止PD将包括科学界的伙伴关系,人PD的危险,人与前驱的PD, PD患者,和其他利益相关者跨越行业,慈善事业,和监管机构。最后,一个明确的共识,从广泛的这些利益相关者的价值是他们组装早期召集领域作为一个财团。PD预防合作可以有效地协调广泛的策略和资源的方式类似于建立集体努力通过协作设计试验预防阿尔茨海默病的预防阿尔茨海默氏症。53事实上,MJFF宣布有意推出一个治疗计划针对前驱的人口。
结论
在过去的30年里,我们的知识PD显著增加,与识别的前驱期,风险,和临床标记,以及帕金森病的遗传变异。这个特殊的问题根据我们最近的会议,”规划预防帕金森:试验设计研讨会和工作坊,“总结和强调了已经取得进展,因此,使得PD领域开始考虑预防试验。然而,许多问题仍然存在,进一步的研究是十分必要的。预防试验的实现之前,这样的问题(登记)谁?(测试)什么?和(预防措施)如何?所有利益相关者的要求addressment PD社区,同时考虑的关键问题当在疾病早期(我们应该开始这些试验)?
研究资金
支持部分奖ID pf -相识- 2011帕金森基金会。
信息披露
d . Berg报告没有冲突与本文有关。在过去的36个月,d . Berg以下报告,提交外工作:咨询/顾问委员会:生原体,比亚尔,UCB制药GmbH, Zambon;谢礼:AbbVie生原体,比亚尔,UCB制药GmbH, Zambon, Desitin;资助:德意志Forschungsgemeinschaft (DFG),德国帕金森病协会(第一项),BMBF, ParkinsonFonds德国gGmbH, UCB制药GmbH,欧盟、诺华制药GmbH, Lundbeck公司,它是一家和潮湿的基础。G.F. Crotty报告没有利益冲突的报告摘要或在过去的36个月。J.L. Keavney报告没有冲突与本文有关。在过去的36个月,J.L. Keavney报告以下外提交的工作:咨询与逃避生物。硕士史瓦西没有冲突与本文相关报告。在过去的36个月,硕士史瓦西以下报告,提交外工作:迈克尔·j·福克斯基金会的资助,NIH /研究所,农民家庭基金会,国防部门,和伯勒斯威康信托基金会;个人费用或旅游咨询、数据监测委员会服务的盛行疗法,德纳里峰疗法,礼来,帕金森研究小组(nQ医疗、追逐疗法伙伴疗法,和比亚尔治疗),治疗帕金森的信任,Corticobasal解决方案,萨特健康/ NIH / NIA,帕金森基金会和迈克尔·j·福克斯基金会; and licensing fee distribution payments from MGH for adenosine A2A receptor knockout mice. T. Simuni reports no conflicts related to this paper. In the past 36 months, T. Simuni has served as a consultant for Acadia, Caraway Therapeutics, Critical Path for Parkinson's Consortium (CPP), Denali, General Electric (GE), Neuroderm, Sanofi, Sinopia, Sunovion, Roche, Takeda, MJFF, and Voyager. Dr. Simuni served on the advisory board for Acadia, Denali, General Electric (GE), Sunovian, and Roche. Dr. Simuni has served as a member of the scientific advisory board of Caraway Therapeutics, Neuroderm, and Sanofi. Dr. Simuni has received research funding from Biogen, Roche, Neuroderm, Sanofi, Sun Pharma, Amneal, Prevail, UCB, NINDS, MJFF, and Parkinson's Foundation. C. Tanner reports no conflicts related to this paper. In the past 36 months, C. Tanner reports the following, outside the submitted work: grants from the Michael J. Fox Foundation, NIH/NIA, NIH/NINDS, VA Merit, Dept of Defense, Parkinson's Foundation, Gateway LLC, Roche/Genentech, Parkinson Study Group, and Biogen Idec; personal fees for consulting or data monitoring committee service from Acorda, Adamas Therapeutics, Amneal, CNS Ratings, Gray Matter LLC, Northwestern University, Partners, Harvard University, Acadia, Neurocrine, Lundbeck, Cadent, and Kyowa Kirin; and nonfinancial support from Medtronic, Inc., Acadia, and Boston Scientific. Go to首页Neurology.org/N为充分披露。
附录的作者
脚注
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这篇文章加工费是由马萨诸塞州总医院。
- 收到了2021年10月15日。
- 接受的最终形式2022年4月12日。
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