文摘
临床试验的干预措施有前驱症状的帕金森病(PD)持有特定承诺保护神经功能,从而减缓甚至阻止发展为公开的PD。选择适当的目标人群和结果前驱的PD独有的措施提出了挑战。我们提出3个临床试验设计,生成第二阶段,阶段2 b,和第三阶段发展,可能作为模板前驱的PD试验。拟议中的第二阶段的审判是3-arm设计时间短和关注的概念对目标参与和改变电动机的结果的一个子集前驱的参与者已经明显无症状,但可测量的运动功能障碍作为探索的目标。提出的2 b阶段试验表明多巴胺转运蛋白显像特定绑定的比率作为主要结果评估每年2年与phenoconversion PD是二级结果的关键。提出的3期临床试验是一个大型的、简单的设计营养食品或行为干预与远程管理和phenoconversion作为主要结果。然后我们考虑在短期内需要哪些额外的数据更好的设计前驱的PD试验和检查安全有效的长期目标将加速发现治疗PD的风险的个体。明确的和潜在的特定于上下文的定义phenoconversion和验证的中间端点在短期内是必要的。使用自适应试验设计,主协议和研究注册中心将有助于加速治疗长期发展。
术语表
- DAT=
- 多巴胺转运体;
- DaTscan=
- DAT和123 -我Ioflupane SPECT成像;
- 下文=
- 路易体痴呆与;
- iRBD=
- 特发性快速眼动行为障碍;
- 食品及药物管理局=
- 食品和药物管理局;
- MDS=
- 运动障碍的社会;
- MSA=
- 多系统萎缩;
- 帕尔斯=
- 帕金森综合症相关风险;
- PD=
- 帕金森病;
- PPMI=
- 帕金森进展标记倡议;
- SBR=
- 特定约束力的比率;
- UPSIT=
- 宾州大学嗅觉识别
帕金森病(PD)的临床表现出现后才大量多巴胺神经元的损失。干预措施开始在病程早期,在PD的前驱阶段当神经元损失不太广泛,应该有更大的机会来保护神经功能,从而减缓甚至阻止发展为公开的PD。
临床试验针对前驱的PD元素共同进步的疾病的临床试验,元素,独特的二级预防试验和前驱的PD独有的元素。在第1部分中,我们描述了试验设计的基本元素,评估结果可以用于评估进展在前驱的PD,然后考虑3替代设计:(1)电动机的早期阶段设计使用远程评估结果,(2)midphase设计使用成像作为主要终点和phenoconversion PD作为一个关键的次要终点,和(3)一个大型的、简单的设计的低风险干预使用phenoconversion作为主要终点。在第2部分中,我们讨论的一些复杂性和取舍,什么是需要推动该领域在设计前驱的PD试验。
基本设计元素
临床试验设计是围绕审判的目的,目标人群,干预,方法和结果(包括他们的评估明细表)。广泛地说,试验的目的是根据不同试验阶段:第一阶段试验侧重于药物动力学和剂量,第二阶段在概念证明,第二阶段b初步疗效和安全性,三期疗效和更广泛的安全,和第四阶段实际效果。功能独特的关心前驱的PD试验特定阶段2和3:人口目标和结果评估。
本补充之前的文章阐述了目标人群和结果评估。简而言之,它是至关重要的,丰富的样品要及时治疗选择的结果。这通常意味着识别个人预计接近phenoconversion公开PD或预计将经历迅速发展的一个持续的主要结果。1尽管一些设计考虑的初级预防试验之间是相似的高危个体在前驱的PD PD和二级预防试验,在本文中,我们选择了把重点放在二级预防高概率的前驱的PD患者中基于社会运动障碍(MDS)研究标准。2,3在这两种情况下,重要的是,phenoconversion或进展的轨迹的风险仍是可修改的。这种紧张关系在发病的早些时候开始干预更有可能受益个人vs开始后,发展更迅速和任何优惠待遇工作将更容易探测是潜在的核心和前驱的PD试验设计的难度。
选择结果前驱的PD试验包括phenoconversion、功能变化和生理变化。Phenoconversion,一般确认诊断PD的一名神经学家,理想的运动障碍专家,是最客观的临床相关的结果,因此,结果最有可能满足监管的兴趣决定治疗改善患者的感受,函数,或生存,但Phenoconversion复杂性的研究结果仍然和讨论如下。功能变化反映了病人功能根据定义,但临床相关的功能变化的阈值之前需要验证。功能变化的领域包括运动功能、认知能力和自主与PD相关函数(例如,便秘,orthostasis和嗅觉减退)。生理变化(由成像或biofluid分析评估)通常是最敏感的结果不过是最远离病人的临床经验。多巴胺转运体(DAT)成像评估赤字在纹状体多巴胺绑定是最成熟的生物评估的特性与PD密切相关。4量化神经丝水平(通常是神经丝轻链或磷酸化神经丝重链)在血浆和CSF,α-synuclein聚集在组织,和播种α-synuclein聚合的CSF都承诺biofluid措施,被认为与PD病理但仍等待验证作为药效学结果。5,- - - - - -,7
设计选项
第一阶段试验研究药物动力学和最大耐受剂量会追求潜在治疗前驱的PD一样任何其他新颖的治疗并没有提及。同样,上市后4期试验的批准的疗法,这里并未涵盖由于缺乏这样的化合物。在中间,干预措施针对机制认为低估疾病进展在前驱的PD分为2大类:勉强靶向小分子或生物干预与特定的分子或pathology-targeting机制和更大的潜在的安全问题和广泛的有针对性的营养食品或行为干预行动与扩散机制和有限的安全问题。
狭窄的临床试验有针对性的小分子或生物干预与特定的分子病理机制可能是追求在早期,第二阶段设计或晚,阶段2 b设计根据现有数据对安全性和目标从其他人群接触,如何积极干预的发展正在追求。有限的干预或仅仅是短期的安全数据,需要明确目标接触或概念验证进一步发展之前,2期临床试验是最合适的。干预与现有的长期安全性数据,通常使用药物或药物与长期暴露于追求多个适应症以外的前驱的PD,以及有关临床疗效的初步数据,评估替代剂量,剂量方案,或管理模式,和其他准备3期试验,2 b期试验是最合适的。在第二阶段的发展过程中,监管机构主要关心的是确保足够的安全数据支持计划的剂量和曝光时间,否则允许调查人员试验设计的灵活性。
干预与足够的长期安全性数据已经在手,调查者可以直接移动到第三阶段确认试验前驱的PD与小分子或生物干预,但最合理的场景前驱的PD目前试验的三期临床试验的低风险的营养食品或行为干预措施,不会让监管机构批准。考虑到这些干预措施更加分散的作用机制,早期阶段试验集中在目标接触不太适用虽然用量和参与者参与的调查可以在发射前的大规模试验必不可少的步骤。大样本通常是必需的,因为治疗效果将是很小的(否则流行病学数据就足以激励实现)。此外,考虑到需要大样本大小,关注远程预计和自我评估。
似是而非的第二阶段概念验证试验
第二阶段试验着重保证缺乏重要的安全问题和确认的概念。作战计划将包括评估招聘策略,参与者保留和其他因素相关的可行性。第二阶段的合理设计前驱的PD的审判将专注于安全的概念对目标参与和一个探索性分析衡量运动功能的变化。确保检测的一些潜在的运动机能的变化,应该已经经历对参与者的某种程度的退化。合格标准可能包括特发性快速眼动行为障碍(iRBD)、嗅觉减退、便秘,赤字的DAT密度SPECT,动作迟缓,或结合所有5。帕金森综合症(PARS)相关风险的研究中,67%的受试者嗅觉减退和DAT赤字phenoconverted在4年。8正在进行的研究的目的是确定改进前驱的PD患者的筛选标准。9,10
评估目标接触通常是评估通过跟踪生物标志物的变化具体的生物机制计划干预,而不是进一步的讨论。探索性分析运动机能的变化可能需要几个方向。最多因为前驱的PD患者无症状在运动机能障碍不足以诊断PD,措施考虑运动机能的小概念验证试验必须足够敏感检测亚临床运动功能的变化。选择运动机能的评价包括在临床开发和木栓板任务,远程面向任务的智能手机的开发和评估步态(例如,mPower11和PD移动应用12),流动性的措施通过被动跟踪数据收集使用可穿戴设备或智能手机,和言论在诊所或分享服务评估。13,14
前驱的PD的第二阶段概念验证试验可能是专为3 - 6个月的随访36 - 75人随机的样本比安慰剂和2活性剂量。参与者应该有一个高概率的前驱的PD基于医学研究标准。特性可以被远程试销包括床伴侣可能iRBD报告,嗅觉减退,自行宾州大学嗅觉识别测试(UPSIT),自我报告的便秘,和远程评估无症状,但可测量的运动功能障碍(例如,使用智能手机开发任务或跟踪键盘打字动力学15)。二次在诊所评估DAT赤字将是可取的。这样的设计能有效地比较目标接触生物标志物和一个真正的效应值在1.0和0.70之间为n = 36到75年,分别在标准条件下(80%电力2-tailed测试时p< 0.05)。考虑到这些样本大小,这样的审判将是80%的概率观察数值平均差的积极治疗为真正的效应值在0.30和0.21之间探索端点。主要限制在追求这样的设计对评估进展PD缺乏知识,参与者选择的标准以上或类似的标准将经历可衡量的变化在相对较短的持续时间和运动症状之间的关系进展和未来phenoconversion的风险。远程汽车评估迄今为止没有验证识别患者在高患帕金森病的风险。然而,一些干预措施需要积累短期安全数据,支持目标接触的证据,并初步数据有效性之前2 b阶段试验。
似是而非的2 b阶段试验
2 b阶段试验集中于确保没有重要的安全问题和准备确认第三阶段试验。作为前驱的PD与第二阶段试验中,参与者必须有足够先进的基本病理变化在疾病过程中发现一个合理的样本大小。合理的设计可以通过DAT成像跟踪疾病进展与123 -我ioflupane SPECT (DaTscan)作为主要终点和phenoconversion关键二级终点在准备未来的3期临床试验phenoconversion主要终点。
考虑一个阶段2 b前驱的PD与预先筛分试验iRBD和嗅觉减退,资格由DAT赤字,年度DAT成像/ 2年,DAT特定绑定的速度比(SBR)发展作为主要终点。尽管DAT成像受干扰其他DAT-binding药物和低DAT SBR和黑神经元的损失之间的关系一直存在争议,16,17几项研究文档DAT SBR的变化之间的联系和后续phenoconversion PD的风险。18,19权力取决于DAT SBR的平均利率发展和人与人之间的差异。在39 iRBD患者的样本,Shin et al。18报道的DAT SBR的−0.19 (SD = 0.27)单位/年/ 4年随访的DAT成像每隔2年。DAT SBR进展和方差的估计−0.19 (SD = 0.24)单位2年以上提出的初步数据帕金森进展标记倡议(PPMI)前驱的PD的39个参与者60岁或以上与基线纹状体DAT SBR不到65%的不同年龄组和性别规范随访3年,年DAT成像。22 iRBD子集的患者也有嗅觉减退和DAT赤字在Shin et al .,基线的平均发展速度慢和方差30%减少75%(0.13)0.13−单位/年。18使用这些估计,一个简单的2组t测试所需的组平均利率建议总样本量128 80%功率检测50%放缓。如果我们适应不确定性的估计标准偏差0.13户/年旋卷的力量计算在一个按比例缩小的逆与21个自由度和卡方承担追踪损失超过2年(10% vs 5%和8% STEADY-PD三世20.和SURE-PD321分别为试验),所需的样本量增加到160。功率检测treatment-dependent放缓DAT SBR过程将使用shared-baseline稍高,混合模式重复措施分析之间的协方差占重复DAT SBR估计假设一些基线和随访评估之间的相关性和增量追踪损失。
除了评估DAT前驱的PD患者进展率,Shin et al。18报道7.3% -13.3%的年度phenoconversion率iRBD患者和那些还在基线,嗅觉减退和DAT赤字分别显示累积率14% - -25% / 2年的随访。Alotaibi et al。22估计phenoconversion 20% / 2年随访的一群101 iRBD病人。数据从64年的参与者iRBD和hyposmic前驱的军团PPMI和39岁的参与者的一个子集的60岁以上DAT SBR低于65%的预测以年龄和性别分类显示2年phenoconversion利率13%和18%,分别。
假设phenoconversion 15% / 2年的随访1年完成招聘和适应追踪损失10%,2 b阶段前驱的PD审判phenoconversion作为一个关键的次要终点和样本量160会有80%概率观察数值较低比例的active-arm参与者phenoconverting如果真正的相对风险降低至少30%。注意,这是一个在观测数据率的数值比较,不是一个推理测试。80%功率检测的风险显著减少phenoconversion 2-tailedp0.10或0.05的值,真正的相对风险会减少73%和79%,分别。注意,检测减少了50%或30% phenoconversion试用1年的利息,2年以上的随访和10%追踪损失需要样本大小的570年和1860年,分别在标准条件下。
尽管phenoconversion原则上是一个连续的比较结果,在实践中,phenoconversion将区间。试验可以增加他们的权力增加的频率评估phenoconversion和参与者共同的时间点后延长后续早期新生。
似是而非的大,简单的3期临床试验
专注于确保的三期临床试验缺乏重要的安全问题和临床疗效。Phenoconversion是最可信的主要终点是在目前有限的监管部门的批准数据更近的措施的临床相关性疾病的进展。另一种电动机持续恶化或认知功能级的接受为临床相关。22在这两种情况下,给定的平均相对缓慢的疾病进展中甚至精心挑选高概率的前驱的PD患者,这些试验预计需要2 - 5年的随访。
给定一个前驱的PD缺乏制药先进的发展目前,最合理的3期临床试验的设计有前驱症状的帕金森病目前是1测试营养食品或行为干预的潜在好处。流行病学研究表明,这种性质的最有效的干预措施可能会减少年度phenoconversion率只有10%左右的范围。例如,中度到剧烈运动与患帕金森病的风险减少30%的平均12年。23
检测治疗的好处与高功率小10%需要非常大的样本量。例如,平均5年的随访和一个常数背景phenoconversion 20%的速度和适应追踪损失20%和20%的不依从5年来,检测所需的样本量相对风险降低10%的phenoconversion大约是10000年,1:1随机化和最小α-spending临时在标准条件下进行分析。
这种规模的试验可能需要远程设计与电子同意和自我评价的结果。上述样本大小为10000假定连续phenoconversion评价,也许通过自我评估和self-referral上演了程序的虚拟评估现场评估由运动障碍专家紧随其后。区分phenoconversion PD vs phenoconversion一系列类似的运动失调或synucleinopathies(例如,多系统萎缩(MSA)和路易体痴呆与[下文])可能是一个并发症、药物试验与phenoconversion PD作为主要的结果,但利率降低的证据phenoconversion运动障碍或synucleinopathy可能足以建立一个营养食品或行为干预护理的新标准。
前一节介绍几个选项设计预防试验PD基于当前的知识。然而,考虑到不确定性优化合格标准和选择及结果评价特点的基础上,它是有用的考虑需要哪些额外的数据,以更好地设计这些试验和检查试验设计长期的目标应该是什么。
我们需要前进吗?
一个至关重要的方面需要进步前驱的PD试验是验证的定义“phenoconversion”作为研究的结果。特别是第一个实例的phenoconversion应该接受吗?或者应该某种程度的持续发展需要,如果是这样,过程应该持续多久?应该如何发展为non-PD条件(例如,MSA,下文,进行性核上的麻痹)被视为phenoconversion的定义的一部分。对于一些干预措施,例如,针对α-synuclein聚合的干预措施,phenoconversion诊断为另一个synucleinopathy可能认为相当于phenoconversion PD,而对于其他干预措施,例如,针对回收多巴胺受体的干预措施,phenoconversion non-PD诊断可能不认为是等价的。它也将成为重要研究和临床定义尽可能一致。情况的一个研究结果是有效的但并不相关的临床试验设置临床解释复杂化,而不是帮助,前驱的PD试验。
即使完全指定和临床相关的定义phenoconversion,试验使用phenoconversion作为主要结果可能需要大样本大小和长时间随访。早期阶段试验需要更有效的结果,有意义的改变可以评估在短的时间间隔(例如,2年或更少)。早期结束点的验证,例如,通过与后续phenoconversion关联,将其使用在早期阶段的关键试验和潜在的监管部门的批准在美国食品和药物管理局(FDA)加速批准程序。24使用数据从PPMI的前驱的队列研究中,夏英et al。19建议DAT变化值入学前两年内与PD的长远发展的风险。然而,协会不等于因果关系。确定因果关系从短期长期phenoconversion端点需要以下:暂时性(原因先于结果),强大的协会,生物合理性、一致性(与其他知识的一致性),一致性(重复性)和特异性(原因结果在一个单一的结果)。
选择多组端点的诱惑前驱的PD只是因为他们熟悉的PD研究人员应避免。例如,汽车发展一直被用作PD的临床试验终点,但汽车发展对前驱的PD不一定是有用的,因为这些措施的规模小得多的预期变化的这个人来说,甚至连那些将继续phenoconvert。估计这样的人与人之间的纵向变化的变化运动终点,遵守这样的评估,和预期的平均大小变化没有前驱的PD患者的治疗尚未公布,但被收购正积极在几项研究:PPMI 2.0前驱的队列,25图宾根的评价风险因素在神经退行性病变早期诊断研究中,26和PREDICT-PD。27观察到这些措施的变化和平衡within-person vs among-person方差会通知决定最优的随访时间与所需数量的参与者之间的权衡。
此外,我们需要区分变化反映发展为PD和那些反映其他疾病或正常老化。这将需要大,观察组,包括PD和non-PD参与者。PPMI研究最近扩大招收前驱的PD参与者,使用DaTscan丰富多巴胺损失,iRBD,或嗅觉减退,随着新创PD参与者和健康对照组来解决这些问题。25PPMI 2.0使用多层招聘方法,利用在线可伸缩的筛选平台,如狐狸的洞察力,发现可能的“高危”人群因为iRBD,嗅觉减退或罕见的基因突变。潜在参与者满足至少一个以上的标准被邀请DaTscan来确定他们是否有证据表明多巴胺赤字,因此开发电机特性的风险较高,入学后不久。除了提供重要的信息告知未来试验的设计,这样的观察组也可以作为注册的凯利参与者可以为未来的试验和发展可以比较自然历史队列随访时间内加强观察任何观察到的差异或双盲干预试验。
前驱的PD的最佳招聘策略浓缩试验是一个悬而未决的问题。浓缩方法的复杂性必须平衡的好处。帕尔斯的研究实现了一个漏斗设计组成的一系列步骤开始直接邮件和在线招聘。28从10000名受访者,UPSIT评估被送到9398 PD患者的一级亲属和邻居竞争的资格。超过一半的这些人返回他们UPSIT评估,其中669遇到嗅觉丧失的浓缩标准(≤15百分位基于年龄和性别)。正如前面提到的,更增强浓缩策略被使用(并将不断评估和修改)作为PPMI 2.0的一部分。PPMI 2.0计划招收和遵循一套前驱的参与者并评估战略未来前驱的PD的浓缩试验。当前策略主要集中于DAT损失,iRBD,嗅觉减退,并使用一个在线门户允许高通量筛选的个人。随着参与者招收到从门户网站和一些phenoconvert PPMI 2.0,一系列的预测模型将被更新通知额外的检查措施,未来可能使用前驱的PD试验。
除了上面的问题解决了,其他问题必须解决在设计的前驱的PD试验。预计转换/进展率是什么?这些跨各种不同的选择如何丰富的招生数量?对应于一个具有临床意义的变化(在任何考虑的端点)在这个人口?目标治疗效果是什么?毒性和效益之间的平衡应如何考虑在试验前登记个人临床诊断?什么是适当的I型和II型错误确定样本容量要求前驱的PD试验?
最后,这将是重要的进行临床试验“解剖”,特别是在最初的前驱的PD试验启动和结束。尽管研究人员事先将尝试优化试验的设计,许多重要的问题应该在完成这些初始试验检查。作为expected-e.g安慰剂组的进展。,do we have a good estimate of the phenoconversion rate? Did this study identify the correct target population? Did the intervention achieve target engagement? If the trial is negative, can we be confident that failure to see effects was due to lack of a therapeutic effect rather than insufficient study design?
未来?
鉴于招收的挑战和前驱的PD参与者之后,独立的第二阶段和第三阶段临床试验可能会大,昂贵和耗时。更需要效率表明,创新设计应考虑前驱的PD试验。自适应设计允许midstudy审查和修改试验特点的基础上积累数据。最近FDA指导文档29日将自适应设计定义为“…一个临床试验设计,允许前瞻性计划修改1或多个方面的设计从试验中参与者基于积累数据。“指导文件指出,任何潜在的适应需要计划和描述启动前的审判。这允许使用模拟研究来评估设计的操作特征,识别潜在的偏见来自视适应性,并评估效果的缓解策略减少偏见的存在。由于这种模拟研究的需要,实现自适应的设计通常涉及更广泛的评估和规划期vs标准试验设计,但适应性试验试验进行期间可以提供更大的效率。广泛的适应性存在,包括2适合前驱的PD试验。
适应阶段2/3无缝设计允许结合成一个单一的目标通常在单独解决试验试验。参与者参加第二阶段是用来通知一个“走”/“不去”的决定决定审判是否应该过渡到第三阶段。如果这项研究开始阶段3,最后分析使用参与者参加两个阶段。因为自适应设计是最有用的短期结果,这种无缝设计短期时是最有效的生物标志物用于临时“走”/“不去”的决定而长期临床终点是最终的第三阶段研究中使用(如果最初的“走”标准得到满足)。将第二阶段的数据被用来通知决定搬到第三阶段创造了潜在的偏见。最后分析必须保证控制1型错误率和其他关键统计操作特征。尽管存在这些挑战,这种类型的无缝的适应性设计呼吁前驱的PD试验如果适应性可以指定明确的标准。特别是,这样的设计允许使用成像,电动机,或生物措施作为主要的第二阶段终点判断“走”/“不去”标准来决定是否继续与phenoconversion第三阶段的终点。
可以获得额外的效率通过使用一个主协议的方法而不是进行单独试验在不同的赞助商。30.最近FDA指导文档31日将一个主协议定义为“…一个与多个substudies协议设计,可能有不同的目标和需要协调的努力评估1或更多的试验性药物1或更多疾病亚型在整个试验的结构。主协议有三大类:篮子试验中一个试验性药物测试多个疾病,伞试验中测试多个临床实验的代理在一个单一的疾病,和平台试验中测试多个临床实验的代理多个疾病。前驱的PD试验,伞试验研究多个单独或者联合干预可以提高效率和降低整体所需的样本量,允许使用一个共享的安慰剂对所有实验干预进行测试。这些试验能容纳多种干预措施的异步入口和出口在一个协议,避免了需要重建试验基础设施来测试每个单独的干预。鉴于上述许多挑战,主协议的效率已经呼吁前驱的PD试验。
结论
有越来越多的兴趣发展疗法为防止发展为PD前驱的PD患者的症状之一。同时,有大量的不确定性对最优试验设计在此设置。这里所描述的那样,一些合理的试验设计可能目前被认为是整个的临床开发阶段。每个包含一些不确定性关于人口的最佳选择,终点,试验持续时间。前驱的PD研究领域将帮助扩大群个体PD的风险来确定适当的合格标准,对相关端点收集试验数据,作为潜在试验参与者的注册中心。结合自适应和掌握协议设计,高效的前驱的PD试验有望导致治疗以防止PD的快速发展。
研究资金
支持部分奖ID pf -相识- 2011帕金森基金会。
信息披露
电子艺界Macklin报告以下交互与行业在过去24个月:收到拨款由AI疗法,他的机构代表他Alector, Amylyx, Biohaven,棉布生命科学、Clene纳米,三菱田边制药美国,Prilenia, Revalesio, Seelos, UCB Ra制药;生原体和Stoparkinson医疗服务在指导委员会;在诺华和赛诺菲安万特DSMB;和Alector担任顾问委员会,比亚尔疗法,Cerevance, Cortexyme, Enterin, InTrance nQ医疗和合作伙伴疗法。摩根大通(J.P. Seibyl顾问生原体,分子成像,通用电气医疗集团,罗氏,AbbVie, Invicro LikeMinds,持有股票。其他作者的报告没有相关的信息披露。去首页Neurology.org/N为充分披露。
附录的作者
脚注
去首页Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
↵*这些作者的贡献同样这项工作。
这篇文章加工费是由马萨诸塞州总医院。
- 收到了2021年10月15日。
- 接受的最终形式2022年5月13日。
- 版权©2022年作者(年代)。发表的Wolters Kluwer健康,公司代表美国神经病学学会。首页
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