文摘
疗法预防帕金森病(PD)的发生(一级预防)或减轻症状的恶化在那些早期疾病(二级预防)是一个关键的未满足的需求在疾病管理。尽管巨大的希望,PD预防试验尚未证明成功。在发病的起始治疗太晚的异质性疾病障碍可能导致失败。基因分层组初级和二级预防试验提供了许多优势。除了他们易于识别、减少疾病异质性在几个层面上。尤其是,他们组成一个表型和病态组临床特征定义,致病机制和相关的蛋白质,可以作为特定的端点,治疗目标和疾病状态,生物标记和药效学和药代动力学状态。然而,挑战源于基因变异的异质性,从外显率减少,许多航空公司不会开发PD,招聘一个人口将达到期望的结果提出了学习时间。在这次审查中,我们讨论了入学机会的基因分层组(即。,富亮氨酸重复激酶2和 glucocerebrosidase 1) into prevention trials with a primary focus on primary prevention trials. We also outlined challenges surrounding the enrollment of these cohorts and offered suggestions to leverage their many advantages.
术语表
- 阳极氧化铝=
- 发病年龄;
- AJ=
- 德系犹太人;
- DaT=
- 多巴胺活性运输车;
- 下文=
- 痴呆与磅;
- GBA1 =
- 葡糖脑苷脂酶1;
- GD=
- 戈谢病;
- iPD=
- 特发性帕金森病;
- 磅=
- 路易体;
- LRRK2 =
- 富亮氨酸重复激酶2;
- 默沙东公司=
- 运动障碍的社会;
- 非甾体抗炎药=
- 非甾体类抗炎药;
- PD=
- 帕金森病;
- PRS=
- 多基因风险评分;
- RBD=
- 快速眼动行为障碍;
- SNCA=
- α-synuclein
而有效的对症治疗形式治疗帕金森病(PD)的基石(三级预防),试验疾病修饰治疗,减缓或停止进展在那些病态明显疾病(二级预防)已经失败。1治疗可能是启动太晚在疾病过程和/或测试一组异构。2,3因此,对于成功的主要(防止疾病的发生)和二级预防,减少可变性和早期干预是必要的。
PD风险变异携带者尚未开发的疾病,尤其是富亮氨酸重复激酶2 (LRRK21)、葡糖脑苷脂酶(GBA1)和α-synuclein (SNCA),提供机会减少异质性疾病发作之前,可以确认。1 - 4他们提供潜在的丰富军团相似的表型和致病机制,这可能提高辨别药物效果的能力。他们定义了蛋白质和途径,告知具体的治疗目标和相应的生物标记物的药物和途径参与。通过减少可变性,也有更大的权力在类似的样本大小。
然而,招收有概念和实践的挑战,出现遗传组初级预防试验。务实的异质性问题与变体5,6在招聘足够大的人口和困难,满足期望的结果在一个合理的学习时间。3这是大多数风险的放大变异携带者PD永远不会进步。7,- - - - - -,9例如,多达90%的GBA1变异携带者和70%的风险LRRK2-G2019S变体运营商不会继续开发临床表现PD。尽管对于某些基因等SNCA,大多数航空公司将开发PD由于其高外显率,SNCA突变是罕见的,占不到0.1%的帕金森病,发病年龄和(氧化铝)变化,很难确定足够的高危运营商可能phenoconvert PD或另一个代理持续时间的试验结果。4因此,我们关注LRRK2和GBA1变量比较频繁的基因可能足够大的样本有前驱症状的患者可能促进初级预防试验。我们阐述了优势和挑战这些军团提出和优化未来的研究提出建议。我们主张在审判开始收集样本,最终可能允许事后分层遗传或生物标记子组和讨论考虑限制试验注册到特定的基因变异类型和需要考虑安全和伦理问题。我们提出一个框架是建立在科学知识和技术的进步。
关注LRRK2和GBA不同航空公司
LRRK2
致病性LRRK2变异占-6%的家庭和1% 5% -2%的零星的PD在北美和欧洲的人口。10错义突变频率不同群体间,G2019S变体到目前为止最常见的致病变种在西方人群。外显率的G2019S变体是不完整的和人口相关的。9据估计,26%的德系犹太人(AJ)运营商和43%的欧洲人开发混合non-Ashkenazi PD 80岁。10的整体载频G2019S估计为0.48%7,11AJ组,大约有2%人口的创始人。10然而,仍有有限的频率和类型信息致病性变异在种群的拉丁美洲和非洲血统。11,12G2019S航空公司感兴趣的研究已确定通过影响患者的家庭成员,直接面向消费者基因检测,超过300人参与项目到目前为止。13由于外显率减少,许多航空公司并不适合初级预防试验旨在评估PD phenoconversion。
招聘的个体更渗透变异如I2020T受到运营商的低频。6相反,G2385R变体,它存在于10%的东亚人群,但低外显率,代表一个最大的基因定义高危PD组。14PD在G2385R运营商更紧密地接近特发性帕金森病(iPD)比G2019S-related疾病。这提出了一个有趣的难题受审的考虑。虽然运营商的高频率更容易入学人数的优势,相关联的潜在的病因特异性更低和更大的可变性较低外显率需要更大的样本量来演示如何减少风险。此外,可能会有更大贡献的其他因素对疾病的病因,从而减少遗传同质性的好处。15因此,我们将进一步讨论关注G2019S变体。
GBA1
GBA1变异存在于5% - -10%的全球PD和AJ的大约20%4,16而纯合子或复合杂合变异体导致戈谢病(GD),一个多系统溶酶体储存障碍,biallelic和monoallelic运营商都增加了PD的风险。4,17GBA1变异分为3组基于他们的表型影响的严重性:严重,温和,和风险变异。严重的变体也称为neuronopathic(即。,l444P), and mild are considered non-neuronopathic (i.e., N370S). Risk variants (i.e., E236K and T369M) do not cause GD in the biallelic state but have been associated with decreased glucocerebrosidase activity and are found at an increased frequency in both PD and dementia with Lewy bodies (DLB).17,18不过,它们与更低的患帕金森病的风险。变体的分布类型变化取决于人口,N370S变异最普遍的AJ团体和L444P N370S最频繁的轻微和严重变异在欧洲白人混合样本。18而基因频率大于整体LRRK2的外显率GBA较低和严重程度取决于突变,一个总体估计10% - -19%的轻微和严重变异运营商发展中PD 80岁。8400多影响运营商参与观察性研究到目前为止。13与LRRK2、高危人群的选择需要考虑包括变异的宽度,和大多数GBA1风险变异携带者不会开发PD。11
和潜在的治疗目标
这两个GBA和LRRK2军团组成研究人口与定义生物和病理生理的目标可能服从特定的药物处理。1- - - - - -4此外,还有iPD的假设共享的致病途径,3技术已经取得了疾病,因此,一旦修改基因群,它可能适合其他高危群体,增加疾病人口可能会受益于一个特定的治疗。
LRRK2
的LRRK2体内基因LRRK2基因编码、多区域蛋白含有激酶,GTPase,蛋白质相互作用域。2,7致病性变异被认为导致功能不良的机制导致激酶活性直接生成,增加变异的激酶MAPKKK-like激酶域(G2019S和I2020T),或间接地通过变异Rab-like ROC (R1441G / C / H)或邻近Ras软木的C端域(Y1699C / G)。2,7LRRK2扮演着一个重要的角色在水泡SNCA贩运和退化和炎症反应。其他途径参与LRRK2-mediated神经退化包括那些与溶酶体相关,endosomal线粒体,autophagosomal函数。
虽然目前还没有在nonmanifesting被测试LRRK2航空公司,主要LRRK2特殊治疗方法包括体内基因LRRK2阻断激酶活性和选择性小分子抑制剂brain-specific调制通过鞘内注射的反义寡核苷酸(表)。1,2,4,19潜在问题提出了关于安全的系统性激酶抑制因为LRRK2不仅表现在大脑还在免疫细胞和其它几个周边器官,和激酶抑制剂可以选择性的不同。19,20.其他未来的因素包括分子抑制变异LRRK2,目标是LRRK2Rab-like中华民国领域,更广义的抑制活性氧物种。1
而影响大小和风险概况都可能更大的代理直接影响激酶活性或表达式,有更少的道德和依从性较低风险干预的担忧LRRK2帕金森病的一级预防。维生素B的一种形式125′deoxyadenosylcobalamin,已被确认为一种新颖的潜在体内基因LRRK2的调制器activity-although目前尚不清楚生理上站得住脚的水平将会实现。21流行病学研究也表明承诺等其他策略定期使用非甾体类抗炎药(非甾体抗炎药),22每日的咖啡因摄入量高,23高度的抗氧化剂尿酸盐等24和抗肿瘤坏死因子治疗。25最后,虽然不是特定于LRRK2,观测数据表明,特定的饮食和生活方式的干预措施,如压力管理,补充维生素D,常规的高强度有氧运动,和地中海饮食,可能是神经。15降低效应大小相适应的低风险干预,这些试验需要更大的样本量,但可能可修正的创新实验设计如远程/虚拟试验,可以参加更大的群组研究中。26
GBA1
在年的GD研究的基础上,GBA途径研究,潜在的药物干预及相关生物标志物来演示pharmacoengagement和疾病的效果。的GBA1基因编码葡糖脑苷脂酶(GCase)、溶酶体酶,促进了鞘糖脂的处理。16GCase功能障碍导致下游底物的积累:鞘脂类,葡糖神经酰胺,glucosylsphingosine。27外围更换GCase和底物还原疗法形式GD治疗的基石,它被假定glucosylsphingosine积累在大脑中也可能调解PD。16虽然病理生理学GBApd仍被阐明,其核心是大脑细胞GCase的失调。GCase减少或功能障碍提出损害溶酶体蛋白降解,已假定导致有毒的积累和聚合SNCA的双向反馈回路,进一步促进SNCA聚合。它也减少线粒体功能,导致内质网压力,并激活小胶质细胞造成神经炎症。
因此,有大量的GBA特殊药物的方法(虽然没有被测试nonmanifesting运营商)。这包括,但不限于,增加基因表达,基因编辑、激活突变GCase,陪伴错误折叠的蛋白质,针对SNCA聚合,抑制衬底积累(表)。1,2,4
潜力LRRK2特殊技能和GBA特殊生物标志物
生物标志物可以服务多个角色包括协助分层组在研究登记,跟踪目标和途径参与,确定子组在事后分析。28,29日的说明LRRK2有关的,GBA1有关的PD模型导致了几种有前景的生物标记物的鉴定可能促进预防试验。
流体和组织生物标志物
LRRK2
最高的LRRK2水平可以发现血液中(Gtexportal.org)。LRRK2和phospho-LRRK2迅速减少的血液在体内基因LRRK2应对激酶抑制剂,提供一个强大的目标参与体内基因LRRK2机会抑制剂。29日,30.LRRK2蛋白和体内基因LRRK2 autophosphorylated调节两种蛋白被发现LRRK2不同运营商和iPD,体内基因LRRK2尿autophosphorylated phospho-Rab减少非人灵长类动物的激酶抑制剂治疗。尿基本代谢体内基因LRRK2面板水平依赖激酶活性,和亚型被发现是高G2019S运营商有或没有PD与nonmutant PD相比,水平最高的disease-manifesting运营商。体内基因LRRK2最后,蛋白质在脑脊液中发现,CSF和体内基因LRRK2 autophosphorylated蛋白质可能升高。体内基因LRRK2总蛋白质和体内基因LRRK2 autophosphorylated体内基因LRRK2蛋白减少与抑制剂治疗脑脊液从非人灵长类动物。30.之间因此,血液、尿液、脑脊液、综合优势的目标接触是可能的。
GBA
与LRRK2,有几个有前途的生化结果证明药效学参与GCase-sphingolipid通路的措施。的主要兴趣是GCase和衬底和产品鞘糖脂的水平。27,31日相关措施SNCA也相关支持的逆相关性和SNCA血清GCase活动GBA有关的PD。3CSF GCase和SNCA水平已被用作药物接触生物标志物与GCase /调查Ambroxol SNCA途径,提出药物GCase伴侣的变体。1,2,4严重变异展览CSF SNCA的最低水平,这与认知功能受损和快速眼动行为障碍(RBD)。27虽然-核蛋白成像仍处于开发阶段,SNCA脑脊液寡聚物,皮肤,32和其他组织,28包括一个新颖的方法使用实时quaking-induced转换,证明SNCA沉积早期识别个人的承诺GBA试用19
表型生物标志物
这两个GBA有关的PD和G2019S变体LRRK2pd(后来称为LRRK2pd)表型类似iPD,个案可能不是临床区分。33,34然而,也有一些相关的群体差异,可以帮助指导特异性试验结果和设计。
LRRK2
不同于RBD军团,这可能发展的一系列结果PD下文亦多系统萎缩,G2019S变异主要是与帕金森病有关。34,35虽然类似于iPD, G2019S-associated PD通常有一个与早些时候,通常50 s-60s,通常展品不太严重的表型与温和慢运动发展。10,34步态早期介入是一个主要特性,提供一个机会为早期生物标志物和暗示步态不稳,摔倒在地,相关结果的措施。3,10Nonmotor特性,特别是RBD和认知能力下降,在这组少。10,35一般来说,嗅觉障碍更严重,虽然有更好的和更糟糕的表现嗅觉子组,可指导选择事后分层的高危个体。36
而突变类型有助于减少疾病异质性,即使在G2019S运营商中,表型和病理多样性仍然存在。5,6大多数LRRK2pd与nigral变性和路易体(磅)的形成,但高达30%的情况下孤立nigral变性没有磅。3这是特别相关,因为磅的存在已经与nonmotor症状,包括认知障碍、焦虑、和神经异常,而他们的缺乏主要运动表现型。5不幸的是,目前的分离手段有限这一组体内没有活检,但潜在生物标志物代理包括SNCA,如前所述。虽然这些有前途的方法是目前限制大量个人间技术差异,28他们的未来潜力分层亚型G2019S疾病病理生理学的基础上。无论如何,如果治疗干预是上游的磅病理学和有一个共享的疾病的发病机制,然后代理LRRK2可以在两种病理结果。
微妙的临床前研究,如帕金森运动迹象,步态异常,手臂摆动不对称,螺旋可变性nonmanifesting证实了LRRK2航空公司(LRRK2nmc),可能意味着不同的LRRK2pd前驱症状,可用于识别高危病人。37,38各种成像模式LRRK2nmc建议可行的补偿网络的变化,暗示疾病早期突触可塑性可能可修正的修改。35,39
GBA
相比之下,LRRK2和iPD,GBA有关的PD往往与电动机更普遍更迅速发展和nonmotor特性,尤其是嗅觉减退、认知障碍、幻觉,抑郁,RBD和神经异常。3,16严重的GBA变异与较短的生存和早期相关联,更极端表型表达的电动机和nonmotor特性。17然而,严重的表型特征可以用温和的变异发生,通常在疾病过程。40
认知障碍的GBA有关的PD表明工作记忆中最大的赤字,执行功能和视觉空间的处理16,40,可能见过电动机的发病症状,因此代表了另一个潜在genotype-specific临床端点。GBA有关的PD二级预防试验也可以代表一个群体,因为代理在PD亟需预防痴呆。这样的研究,预测能力的认知能力下降是有用的,和突变状态或许分层病人因为严重的突变有最快速的认知能力下降。一个假设的功率估计三年试验在PD治疗停止认知能力下降了25倍减少样本量限制入学时严重GBA1与PD变异,而不是所有人都侃侃而谈。41
尽管一些GBA1风险变异携带者发展PD和其他人下文,都是疾病的类似SNCA聚合,类似于iPD,虽然更广泛的皮质磅的参与。3因此,的一个优势GBA1提高风险变异军团neuropathologic同质性。虽然运营商发展的机制不同表型的光谱PD PD-dementia下文亦需要进一步说明,假设假定的代理会把整个GBA表型频谱。因为生理性别会影响新陈代谢,鞘糖脂表达式,并可能表型表达,试验随机化模式整合性可能被认为(Steffany贝内特博士口头交流5/13/22)。
就像在LRRK2pd,证据表明可能存在不同的前驱症状GBA有关的PD。回顾历史,患者GBA有关的PD报告更短和更严重的前驱期和iPD比。35研究nonmanifestingGBA航空公司(GBAnmc)报告早期抑郁,RBD,微妙的运动迹象,自主功能障碍,嗅觉丧失,和不同程度的认知障碍,主要是在口头和行政领域,尽管一些研究表明,认知功能可能非常温和。35,40,42,43目前尚不清楚研究的差异可能是由于突变或其他因素的严重程度。
遗传群体的额外的挑战和未来的发展方向
尽管入学的巨大优势LRRK2和GBA1军团在一级预防试验,有几个相互关联的障碍需要克服。主要的挑战与不完全外显率,从而影响招聘的能力足够样本量的运营商高发病的试验结果。如前所述,分配模式,考虑修饰符的表型表达和生物标志物的潜在病理关联有助于改善由于病理和临床异质性损失的权力。其他挑战包括遗传异质性和变体。必须注意,运营商正在招募的方式让他们参与的能力,而无需知道基因状态。最后,gene-specific疗法可能不能够概括iPD甚至所有GBA有关的,LRRK2PD因为PD的病因学了一些遗传因素之间复杂的相互作用的结果,环境因素和年龄。
挑战:遗传异质性(额外的遗传和表观遗传因素)
因为LRRK2和GBA1轻度到中度频繁突变与外显率降低,这是一个挑战来识别那些将开发PD和/或代理的结果。已知的遗传修饰词之前PD的阳极氧化铝或开发包括构造的多基因的影响风险分数(prs)LRRK2在或接近CORO1C和GBA1在SNCA和组织蛋白酶B。9,44模拟试验设计GBA1军团表明遗传方差可能影响试验结果和混淆在基因治疗效果无与伦比的试验。45
解决方案1:生物标记合并到试验设计,使用多管齐下的方法与遗传信息发展的试验和事后分析
其他尚未发现的遗传和表观遗传修饰符,如年龄,性别,种族,和环境因素也可能在起作用,影响疾病发生和发展。9,15,44解析这些可能有助于识别丰富群个体和理解,减少异质性。因此,在所有试验应考虑额外的DNA样本基因群不管主要变体2信息可以用于研究设计限制研究包括那些特定的修饰符,预测风险更大,因此,oversample风险组的招聘模式。它也可以用来允许随机平衡分配模式,个人研究武器基于遗传因素。已知的遗传信息也可以事后分层,使用和/或当出现新的遗传和表观遗传修饰符时,在基因数据将促进事后分析。此外,prs的应用,聚合多个保护和风险遗传因素的影响,有可能促进招生决策。
解决方案2:Overenrollment的家庭成员也可以增加额外的基因修饰符的可能性,提高入学率
预期的,因为大多数情况下与PD没有一个已知的由基因变异,PD患者家庭成员的影响不能被包括在大多数人群的预防试验。然而,招收运营商的已知风险变异另外有家族史的PD可能帮助解决外显率下降的挑战,因为积极的家庭的历史是一个已知的危险因素的发展PD特别是与外显率的增加有关GBA1突变。8此外,积极的前驱的PD标记可能更频繁,家庭成员即使在变体,如与经颅超声异常nonaffected患者的家庭成员LRRK2pd。46因此,PD的家族史可以用来识别风险最高的人优先,和采样过密可能会增加疾病的可能包括额外的修饰符。家庭成员可能也会有极大的积极性参与试验为自己的健康和他人的潜在好处,因为他们亲自经历了疾病的影响和可能引人注目的倡导研究。
挑战:突变异质性GBA1
虽然我们已经讨论了LRRK2减少异质性可能是最有利的,专注于更频繁和适度渗透变体,G2019S,决定是更具挑战性GBA有关的PD。外显率和疾病风险的严重程度取决于变体有严重变异携带者有13到15倍的风险增加PD与2 - 4倍的风险与轻微的变异和早期的氧化铝和更大的与年龄相关的外显率在很多,但不是全部,研究。8,17,27
解决方案:考虑限制类或特定的研究GBA1变体
巨大的变体异质性GBA1集中在一个特定的变体,是有可能降低类(严重,温和,和变异)和类型。此外,选择临床试验端点可能基于变体类因为严重变异与更快速的疾病有关,与早些时候5年。17
然而,限制招生严重变异携带者可能提高审判效率降低招聘的成本,因为有更少的合格的参与者。同样,不是所有的代理将在所有工作GBA1变异和特定的变体;不仅类必须被考虑。2治疗可能有不同的功效,这取决于残余酶活性和潜在机制。GCase活动可以有利于分层和变异程度通常是相互关联的。3除了上课之外,变异类型也会影响GCase函数不同,减少GCase活动,影响内质网质量控制或通过Saposin C和LIMP2贩运到溶酶体。16,27因此,根据特定的治疗和想要的结果,GBA1试验需要占变异类型和类。
挑战:确定足够的航空公司丰富的风险结果在临床试验的时间框架
虽然年龄与更大的外显率有关,因此发展可能性的结果,最优时间在基因在疾病过程开始审判军团是未知的。上了年纪的LRRK2和GBA风险变异携带者仍然可以比典型的阳极氧化铝phenoconvert很久以后,这可能表明保护性基因修饰符在一些航空公司。47虽然生物标志物可能有助于改善研究设计和功效,他们可能不足以单独分层高危组与血浆生化标记描述GD(即。,glucosylsphingosine chitotriosidase和GCase),这并不表明PD的风险增加GBAnmc。31日
虽然有证据支持可能genotype-specific前驱症状,在确定哪些标记是一个挑战固有的特征(即。不一定,与基因变异和PD)的发展和相关特征和疾病状态。此外,关于接近疾病发病有不确定性。尽管有巨大的进步,但仍不清楚遗传因素落在PD的因果模型。而步态和手臂摆动变化被发现LRRK2nmc,步态措施做了不同个体间具有更高的概率有前驱症状的帕金森病的运动障碍社会PD (MDS)前驱的研究标准,表明一个国家的影响和支持这些标记的工具描述运营商phenoconversion风险最高的。38同样的,LRRK2nmc可能有几种类型的成像异常,但尚不清楚是否这些是基本的表现发展upregulation和补偿独立的疾病状态。35虽然LRRK2-NMC和数据GBAnmc演示增加多巴胺纹状体绑定比率主动转运体(DaT)扫描,比微妙的运动迹象,33进一步的研究是需要辨别的轨迹发展DAT-SPECT成像异常。
解决方案1:开发风险概况结合标记
一个策略是与遗传和表观遗传信息结合个体生物标记开发风险概况,可用于分层风险和确定phenoconversion接近。表观遗传修饰符时尚未证实,一级亲属的家族史可能增加识别高危载体的可能性。此外,基因-环境扶少团团员讨论候选人的干预措施LRRK2,如尿酸盐的水平,和使用非甾体抗炎药和咖啡因22,- - - - - -,24可能会包含在风险概况。此外,高尿酸盐水平和异常DaT成像可能复合效应LRRK2nmc,24提出更高的风险和可能更接近phenoconversion。此外,RBD和嗅觉减退G2019S运营商之间并不常见,但由于他们的高预测价值phenoconversion可能表明存在较高的风险。19,35
此外,医学研究标准前驱的PD可以应用LRRK2nmc解决障碍的预防试验不完全外显率排除航空公司不太可能phenoconvert在一个特定的时间窗口,因为它演示了一个高特异性、敏感性和阴性预测值PD的诊断在5年内在健康G2019S运营商。48然而,标准并不确定phenoconversion接近。应对这一挑战的一种解决方案是使用PRS前驱的PD和医学研究标准执行筛查风险最高的运营商和几年前开始招生的氧化铝的中位数LRRK2pd。
集群在临床和历史数据GBAnmc biofluid和成像资料有可能辨别临床前/前驱的PD。例如,nonmotor如嗅觉和RBD症状可能与血清SNCA集群表示潜在患者下降的轨迹。49RBD,这是常见的GBApd本身具有较高的阳性预测值为疾病的发展,也与认知障碍有关。35因此,在二级预防试验旨在防止认知能力下降GBApd, RBD可能是一个重要的潜在的合格标准。
解决方案2:考虑替代试验设计
适应性试验设计也可能帮助抵消一个较小的样本量的限制基因群组研究。基于药物试验,允许包含或排除接触或响应可能有助于提高效率。篮子试验可能会减少样本大小通过重用的控制。平台试验允许同时测试多个疗法可能是有利的,因为成功的神经保护可能需要同时应用多个代理作用于不同的目标。平台试验证明在囊性纤维化的成功当测试仅限于基因群组,由DIAN-TU实现下一代预防阿尔茨海默病研究(ClinicalTrials.govNCT01760005)。有额外的道德问题出现要求从nmc基因状态的知识,和设计允许参与者参与不需要知识的遗传状态将是理想的。建模后的审判帕金森和Zoledronic酸,驾驶虚拟的,以家庭为基础的试验设计是获得足够的样本大小的另一个创新的方法预防试验和便利的额外优势,效率和成本效益。26远程试验可能证明是可行的,哪怕是低风险的干预措施(即影响不大。、运动、咖啡因、非甾体抗炎药)在应用到一个非常大的群体。
结论
总之,遗传群体提供了一个巨大的未来PD预防试验通过提高精度,减少疾病异质性,并提供有前途的药物靶点和相关的生物标志物。我们最大的挑战是在增加样本和效果通过识别大军团和定义更深入丰富的近端发展集群的风险可修改的结果,同时又提供了安全、道德审判。额外的生物标记,包括基因,可以提高随机模式,和事后分层和分析是必要的。虽然我们强调共同的有害因素作为一个增加的风险,也有遗传因素是否保护问题。例如,在个人的招生应该小心GBA1和LRRK2突变50因为这将是重要的治疗不干扰补偿可塑性。应用替代试验设计和定义风险概况招收更深入丰富高危人群可能有助于利用基因的许多优点防止下一波的PD组。尽管当前选项实现本文中概述的一些策略是有限的,有一个快速增长的兴趣PD预防和临床能力快速发展以至于这些方法都是现在比以往任何时候都更可预见的。持续前瞻性研究质问机制、生物标志物和临床过程是必要的,和研究参与者参与是试验成功的基础。
研究资金
支持部分奖ID pf -相识- 2011帕金森基金会。
信息披露
A.B.西是一个当前的成员迈克尔·j·福克斯EscapeBio执行科学顾问委员会和顾问公司和Neuro23 Inc .研究经费支持的国家神经疾病和中风研究所R01NS064934 P50 NS108675 r . Saunders-Pullman报告以下研究披露:研究、国家卫生研究院国家神经疾病和中风研究所(NS107016 NS094148) Bigglesworth家庭基金会,迈克尔·j·福克斯基金会帝国临床研究培训项目。在3年前:研究经费从高雪氏症代程序(通过Genzyme /赛诺菲)为德纳里治疗和咨询。k . Niotis报告没有相关的信息披露。去首页Neurology.org/N为充分披露。
附录的作者
脚注
去首页Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
这篇文章加工费是由马萨诸塞州总医院。
- 收到了2021年10月15日。
- 接受的最终形式2022年4月15日。
- 版权©2022年作者(年代)。发表的Wolters Kluwer健康,公司代表美国神经病学学会。首页
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