文摘
背景和目标非酒精性脂肪肝病(NAFLD)和老年痴呆症的共同危险因素包括代谢紊乱。然而,非酒精性脂肪肝是否与痴呆风险尚不清楚。我们调查了非酒精性脂肪肝和痴呆风险之间的联系以及心血管并发症的作用包括心脏病和中风。
方法在这个以人群为基础的队列研究,我们确定所有瑞典患者65岁或以上的老人与非酒精性脂肪肝确定国家病人登记(NPR)在1987年和2016年之间。这些是与10个人参考普通人群的年龄、性别、和直辖市的诊断。事件痴呆诊断来源于NPR或直到2016年死因登记。调整风险比率(明显)和95%独联体和Cox回归模型估计。
结果非酒精性脂肪肝患者共计2898和28357匹配控制被确定(平均年龄在条目,四分位范围(差),70 [8];55.1%的女性)。在一个平均5.5年的随访,(IQR: 8.5年),非酒精性脂肪肝患者145例(5.0%)和1291年(4.6%)参考个人被诊断出患有老年痴呆症。与参考个体相比,非酒精性脂肪肝患者有较高的痴呆(aHR 1.38, 95%可信区间1.10 - -1.72)和血管性痴呆(aHR 1.44, 95%可信区间0.96 - -2.23,p= 0.07)。共病非酒精性脂肪肝和心脏病(aHR 1.50 - 95% 1.08 - -2.05)或中风(aHR 2.60 95%可信区间1.95 - -3.47)授予患上痴呆的风险更大。
讨论非酒精性脂肪肝增加了与老年痴呆症的几率。这是更强的患者非酒精性脂肪肝诊断出患有心血管并发症。
证据的分类本研究二类提供证据证明非酒精性脂肪肝与血管和nonvascular痴呆的发展。
术语表
- 广告=
- 阿尔茨海默病;
- aHR=
- 调整风险比率;
- CDR=
- 死因登记;
- 化学汽相淀积=
- 心血管疾病;
- 高清=
- 心脏病;
- 人力资源=
- 风险比;
- ICD=
- 国际疾病分类;
- 位差=
- 四分位范围;
- 非酒精性脂肪肝=
- 非酒精性脂肪肝病;
- 美国国家公共电台=
- 国家病人登记;
- PPV=
- 阳性预测值
非酒精性脂肪肝病(NAFLD)是最常见的慢性肝病,影响了全球人口的25%。1非酒精性脂肪肝与代谢紊乱有关,通常被视为肝代谢综合症的表现,代谢综合征和获得额外的组件,如2型糖尿病或高血压,已经与患老年痴呆症的可能性较大。2,- - - - - -,5尽管这样的代谢紊乱并不是唯一的非酒精性脂肪肝或痴呆,目前尚不清楚非酒精性脂肪肝导致痴呆的独立于这些因素。
因为问题的注意力,健忘,和记忆经常被报道在非酒精性脂肪肝患者,6,7非酒精性脂肪肝和糟糕的认知之间的联系。值得注意的是,研究非酒精性脂肪肝之间的关系和认知结果大多限于轻度认知障碍、横断面设计。8,- - - - - -,11很少有纵向观察研究了非酒精性脂肪肝的痴呆的风险。最近的一个队列研究发现肝酶升高与阿尔茨海默病(AD)的风险更高和更大的脑萎缩。12另一项研究报告更高的患者因各种原因引起的痴呆风险由于NAFLD肝纤维化和脆弱。13相比之下,其他的研究未能发现NAFLD和认知下降之间的联系14和事件痴呆。15,16
主要假设非酒精性脂肪肝与认知是通过血管通路。9的确,相比之下,个人没有非酒精性脂肪肝,假定由于NAFLD肝纤维化患者表现出执行功能缺陷的迹象11更明显的白质病变。17这些功能和结构损伤的早期标志物在血管性痴呆。18此外,痴呆的风险可能进一步升高,心血管疾病(CVD),因为这些条件往往相伴,和心血管疾病死亡的主要原因为非酒精性脂肪肝患者。19然而,非酒精性脂肪肝的可能的联合效应和心血管疾病在老年痴呆症风险不是众所周知的。因此,我们的目标是(1)探讨非酒精性脂肪肝的影响在痴呆和老年痴呆症的风险亚型和(2)检查共病心血管疾病在这些协会的作用。
方法
研究人群
我们进行了一项队列研究的所有病人都是65岁或以上的老人与一个国际疾病分类(ICDs)代码对应于非酒精性脂肪肝(ICD-9:571.8;icd -: K75.8或K76.0)从国家病人登记(NPR)在1月1日,1987年,和2016年12月31日。覆盖全国的NPR从住院治疗包括数据自1987年以来,包括自2001年以来所有访问专业门诊医疗。NPR的有效性被认为是高,20.阳性预测值从85%到95%对大多数慢性疾病包括心血管疾病。20.阳性预测值(PPV)的非酒精性脂肪肝诊断NDR是89%。此外,NPR的痴呆诊断ppv和死因登记(CDR)分别是81%和99%。21我们定义索引日期的日期的第一个非酒精性脂肪肝诊断、诊断年龄是获得所有的病人。那时每个非酒精性脂肪肝患者与10个人从一般人群没有先前的非酒精性脂肪肝的诊断(匹配队列)随机选择人口登记的年龄,性别,和直辖市的诊断。22我们排除了非酒精性脂肪肝的诊断患者年龄小于65岁,因为自2001年以来80%的非酒精性脂肪肝诊断了,痴呆诊断的中值年龄是85年,在瑞典21意味着年轻患者的痴呆的结果会很低。我们进一步排除那些流行与其他肝脏疾病或亚临床痴呆和索引日期或之前在非酒精性脂肪肝患者和匹配的队列(eTable1,links.lww.com/WNL/C106,列出了ICD-based定义的)。图1显示了研究人口的流程图。
研究结果和协变量
ICD痴呆被定义为拥有一个代码对应于痴呆(ICD-9: 290;结果:F00-03 G30-31)从美国国家公共电台或CDR。CDR是一种高质量的数据源包含死亡日期和潜在的信息和贡献为所有已故瑞典居民死亡原因。23我们还发现痴呆亚型,定义为阿尔茨海默病(ICD-9: 290.1, 331.0;诊断结果:F00 G30)和血管性痴呆(ICD-9: 290.4;结果:F01)。值得注意的是,隐性广告的ICD-9代码(290.1)被用来排除广告在基线,但不是定义的结果。
年龄索引日期分为3组:65 - 74,75 - 84年,85岁或以上。肝硬化的诊断,抑郁,和相关代谢紊乱包括1型和2型糖尿病、血脂异常、肥胖、高血压,所有可能影响痴呆风险,记录在NPR的指标确定了日期或之前。心血管并发症包括中风(缺血性或出血性)和心脏病(HD)(冠心病、房颤或心力衰竭)记录索引日期或之前也收集到的NPR(见eTable 1,links.lww.com/WNL/C106ICD编码)。
统计分析
非酒精性脂肪肝患者基线特征和匹配队列与卡方测试为分类变量和Mann-Whitney U测试连续变量。非酒精性脂肪肝患者,从索引中匹配的队列随访日期的日期痴呆诊断、移民、死亡,或随访结束(2016年12月31日),哪个是第一位的。我们计算每1000人年痴呆的发生率(py)事件的数量除以总人力和面临风险。分层Cox比例风险模型被用来估计风险比率(小时)和95%的CIs事件痴呆。消除其他肝脏疾病的影响在非酒精性脂肪肝和痴呆之间的关联,我们审查人之日起其他肝脏疾病随访期间被诊断。我们还研究了非酒精性脂肪肝和痴呆亚型之间的关系(老年痴呆症和血管性痴呆)。我们报道的小时3模型:模型1,粗略估计;模型2调整代谢紊乱在索引日期包括糖尿病、高血压、血脂异常、肥胖;和模型3是另外调整的中风、心脏病和抑郁症。这些模型进行分别为男性患者和女性患者和3个年龄组。 The proportional hazard assumptions were tested based on the Schoenfeld residuals. Cumulative incidences of dementia and vascular dementia were computed by cumulative incidence functions for patients with NAFLD and their matched cohort, accounting for nondementia death as a competing risk.24
因为中风和高清的非酒精性脂肪肝是常见的并发症,可能调节非酒精性脂肪肝对痴呆的风险,非酒精性脂肪肝和中风之间的交互和HD分别进行了测试。首先,我们合并非酒精性脂肪肝和中风之间的叉积的Cox模型来确定一个交互。我们还测试了非酒精性脂肪肝之间的交互和高清。第二,评估风险的大小,我们创建了一个指示符变量合并非酒精性脂肪肝,中风,高清,将研究人口分成8组:(1)匹配队列是免费的中风,高清,和非酒精性脂肪肝(“无病”);(2)非酒精性脂肪肝患者stroke-free和HD-free(“非酒精性脂肪肝只”);(3)对比研究了高清但stroke-free(“高清”);(4)对比研究曾中风,但HD-free(“中风”);(5)非酒精性脂肪肝和中风患者但HD-free(“非酒精性脂肪肝+中风”);(6)非酒精性脂肪肝患者和HD但stroke-free(“非酒精性脂肪肝+高清”);(7)匹配队列与中风和HD(“中风+高清”); and (8) patients with NAFLD, HD, and stroke (“NAFLD + HD + Stroke”). This indicator variable was entered into the Cox regression models adjusted for diabetes, dyslipidemia, obesity, hypertension, and depression.
双面的p值< 0.05被认为是统计学意义,除了交互分析的情况下,在那里p值< 0.10表明存在显著的乘法交互。所有统计分析使用占据国会议员17.0 (StataCorp)。
标准协议的审批、登记和病人同意
本研究区域伦理审查委员会批准在斯德哥尔摩医嘱2017/1019-31/1)。因为这个研究包括分析鉴定数据,书面知情同意参与者并不是必需的。
数据可用性
数据受到个人信息保护法规和不公开。分享匿名数据会被认为是在个案基础上的要求。
结果
研究人口的特征
我们确定了2898名非酒精性脂肪肝患者和28357参考年龄在65岁或更老。非酒精性脂肪肝患者的中位年龄匹配的队列是70年(四分位范围(差):8),有73%的人年龄在65年和75年(表1)。研究人口的一半以上是女性(55.1%)。非酒精性脂肪肝患者,105例(3.6%)有肝硬化在基线。一般来说,非酒精性脂肪肝患者更有可能有代谢紊乱,心血管并发症,比匹配的队列和抑郁(p< 0.001)。
非酒精性脂肪肝和痴呆的风险
在一个平均5.5年的随访,(差:8.0)(4.6年(IQR: 8.0)非酒精性脂肪肝患者,5.6年(IQR: 8.5)匹配的队列),145年(5.0%,11.5/1000 py)非酒精性脂肪肝患者和1291年(4.6%,7.9/1000 py)对比研究开发痴呆。这翻译人力资源为1.86 (95% CI 1.55 - -2.25)与非酒精性脂肪肝相关的痴呆症相对匹配的队列(表2)。非酒精性脂肪肝和痴呆之间的联系是减毒后代谢紊乱(aHR 1.64, 95%可信区间1.29 - -2.07),进一步减少,但仍显著另外调整后抑郁,中风和HD (aHR 1.30, 95%可信区间1.10 - -1.72)。痴呆症的风险类似跨性(p互动与性= 0.44)。痴呆症的风险是减毒诊断出患有非酒精性脂肪肝患者年龄超过85岁(aHR 1.08, 95% CI 0.55 - -2.22),尽管这群很小(n = 108,占全部人口的3.7%,12例老年痴呆症)。
关于痴呆亚型,Cox回归模型表明,非酒精性脂肪肝与稍高一些的血管性痴呆(aHR 1.44, 95%可信区间0.96 - -2.23,p= 0.07),但不与广告的速度(aHR 1.15, 95% CI 0.78 - -1.70) (表3)。
的事件数量/ Person-Year,累积发生率(%),CI和风险比率95%分层Cox回归为阿尔茨海默病和血管性痴呆与非酒精性脂肪肝的总人口,按性别和年龄组
累积发生率为痴呆、血管性痴呆患者非酒精性脂肪肝和匹配的队列所示图2。一般来说,痴呆的概率是NAFLD患者高于匹配的队列。例如,全因痴呆的5年累积发病率为3.6%,非酒精性脂肪肝患者为2.0%,匹配的队列。十年从索引中日期、非酒精性脂肪肝患者的7.5%和5.5%的对比研究开发全因痴呆。累积发生率各年龄组人群表明,非酒精性脂肪肝诊断在85岁以下的患者被确诊为老年痴呆症的概率高于那些85岁或以上(eFigure 1,links.lww.com/WNL/C106),尽管后者的子群是小非酒精性脂肪肝患者(n = 108)。关于血管性痴呆,10年累积发病率为1.9%,非酒精性脂肪肝患者为1.1%,匹配的队列。
共病的作用在NAFLD-Dementia协会心脏病和中风
统计上显著的交互之间观察中风和非酒精性脂肪肝(p= 0.03)但不是高清与非酒精性脂肪肝(p= 0.57)。分层分析显示,患者没有中风,非酒精性脂肪肝与痴呆的风险高于相关匹配的队列。这些协会没有高清的患者中观察到,但不涉及到那些与中风或高清(eTable 2,links.lww.com/WNL/C106)。表4介绍了HD和中风的联合效应的非酒精性脂肪肝和痴呆之间的联系。相对于匹配的队列和非酒精性脂肪肝,HD,或中风(没有疾病),非酒精性脂肪肝患者,中风,或独自高清较高的事件完全调整模型中的痴呆(非酒精性脂肪肝只有:aHR 1.42, 95%置信区间1.10 - -1.82;高清只有:aHR 1.90, 95%置信区间1.43 - -2.53;气道高反应性中风只有:2.12,95%可信区间1.64 - -2.74)。2存在的疾病与痴呆的患病率增加率(aHR 2.00, 95%可信区间1.52 - -2.62)。共病的具体星座NAFLD痴呆和中风率最高(aHR 3.04, 95%可信区间1.61 - -5.74)。
敏感性分析
因为痴呆症有着悠久的前驱阶段,我们分析了协会在研究参与者至少有5年的随访时间解决反向因果关系的担忧。通过这样做,我们也可以最小化任何监测可能出现的偏差如果非酒精性脂肪肝患者更有可能有痴呆发现由于频繁接触的医疗保健。这个分析的结果相似的大小,我们的主要发现(eTable 3,links.lww.com/WNL/C106)。我们也排除肝硬化患者在基线排除肝性脑病的潜在影响并被错误地归类为痴呆。这些结果也类似于我们最初的发现,没有有意义的差异(eTable 3)。
证据的分类
本研究二类提供证据证明非酒精性脂肪肝与事件相关血管和nonvascular痴呆。
讨论
在这个大匹配那些年龄在65岁及以上的队列研究,我们发现非酒精性脂肪肝与因各种原因引起的痴呆率增加有关,一些证据表明,血管性痴呆的主要效应是由于。共病心血管疾病(例如,非酒精性脂肪肝与中风或心脏病)似乎对痴呆风险加剧非酒精性脂肪肝的影响。
尽管越来越多的证据表明,非酒精性脂肪肝和认知功能障碍之间的联系,非酒精性脂肪肝患者的痴呆的风险没有被广泛研究。9在我们的研究中,非酒精性脂肪肝与痴呆率高出38%。我们目前的累积发病率数据时,可以重要风险与患者沟通和分配医疗资源。
协会在我们的研究中观察到符合大型韩国最近的一项研究,大约600万名年龄在40岁以上,这表明非酒精性脂肪肝与患痴呆症。25然而,使用初级保健数据来自德国的一项研究表明,非酒精性脂肪肝与痴呆风险无关成年人都是65岁或以上的老人。16结果的差异可能是由于研究人口的年龄分布的差异,研究设置,非酒精性脂肪肝诊断工具,不同的混杂因素调整的模型。此外,这些研究都有一个相对较短的后续不到8年,敞开了结果痴呆的前驱期的影响。为此,一项研究从我们组一个20年的随访发现,老年痴呆症的风险并没有增加biopsy-proven非酒精性脂肪肝。15然而,这个研究存在不足检查并发症的影响可用在这项研究中,那些接受了肝脏活检可能会收到增加污染物的监测和更好的治疗心血管疾病的风险因素。然而,温斯坦等人的研究。26报道,减少脑容量对应4年大脑衰老的独立与非酒精性脂肪肝相关,表明认知老化的非酒精性脂肪肝是一个新兴的推动力。
值得注意的是,我们观察到不同年龄在诊断非酒精性脂肪肝和事件之间的联系痴呆,更高的利率的痴呆患者诊断为非酒精性脂肪肝85岁以下,而没有发现显著增加风险诊断年龄超过85岁。我们限制了研究的人口年龄超过65岁,因为在痴呆诊断的平均年龄是85年的瑞典21和那些65岁以下的非酒精性脂肪肝诊断不太可能患老年痴呆症,鉴于本研究的平均随访时间为5.5年。非酒精性脂肪肝对老年痴呆的影响可能是基于年龄的异构非酒精性脂肪肝诊断,但研究明确认为非酒精性脂肪肝诊断年龄或非酒精性脂肪肝时间稀缺,主要是因为非酒精性脂肪肝往往是诊断。尽管如此,研究早期糖尿病发病年龄之间的关系和随后的痴呆风险的增加可能阐明可信的解释,因为胰岛素抵抗是一个主要的功能共享的非酒精性脂肪肝患者和糖尿病。27,28长期的高血糖引起的胰岛素抵抗可能损害胰岛素信号在大脑中,导致葡萄糖神经毒性和积累先进的糖化终端产品。29日慢性胰岛素抵抗常见的负面影响在非酒精性脂肪肝会随时间积累患者非酒精性脂肪肝诊断在中年,诱发他们后期生活中患老年痴呆症的可能性较大。更长的随访期间,协会报道的大小大概可能是更大的。我们观察到没有痴呆风险增加在非酒精性脂肪肝诊断患者85岁或以上,部分是因为小的差别与非酒精性脂肪肝之间的代谢紊乱和匹配控制。30.此外,生存偏差的可能性在这个年龄段可能扮演一个角色,因为老年人患有严重非酒精性脂肪肝的并发症可能英年早逝,留下相对健康的个体风险。谨慎是需要解释这个结果时,因为统计力量有限,由于患者85岁或更老。
我们的研究结果表明,非酒精性脂肪肝与痴呆的风险增加有关,调整后的心血管并发症。此外,心血管疾病的存在进一步加强老年痴呆症的风险。我们还表明,非酒精性脂肪肝主要是与血管性痴呆有关,但不是阿尔茨海默病。这些结果按照主要假设非酒精性脂肪肝和痴呆之间的关系主要是由大脑的血管损害。非酒精性脂肪肝之间的直接联系和亚临床血管损伤,包括动脉粥样硬化、动脉硬化、脑小血管疾病,据报道,17,31日和血管疾病的临床表现,包括中风和心脏病,与血管性痴呆密切相关。18已经超出了他们的个人与事件痴呆,我们解决了他们的结合对老年痴呆的影响通过证明痴呆风险被发现增加对非酒精性脂肪肝患者倍与心血管疾病的共病。在所有星座中,共病非酒精性脂肪肝和中风和共病中风和心脏病似乎特别损害认知。这一发现可能部分归因于增加监测神经诊所,即。首页,stroke victims may receive dementia diagnosis earlier from physicians more alert to changes in cognition or functioning. Therefore, caution is needed when interpreting the magnitude of the results.
在血管损伤,其他机制已经提出非酒精性脂肪肝与痴呆。肝脏功能障碍和胰岛素抵抗可能导致大脑中的淀粉样蛋白间隙不足,和受伤的肝脏中产生有毒的代谢产物可能穿过大脑血屏障导致神经炎症,先于大脑病理学。32,33此外,认识到肝纤维化,而非肝脂肪变性,是长期并发症的一个强有力的预后因素,如心血管疾病和死亡率。34,35在这方面,我们小组的一项研究表明,组织学纤维化改善痴呆风险预测的标志除了传统的代谢疾病的危险因素。高级形式的肝脏疾病,如纤维化,可能需要对认知的影响。11在更详细地说明这些机制,未来的晚期肝纤维化的研究应该整合结果与neuropathologic认知功能和生物标记数据。
本研究的优势包括一个庞大的人口包括所有非酒精性脂肪肝患者65岁或以上的老人,没有非酒精性脂肪肝诊断的对比研究发现NDR。选择性偏差最小,因为医生被要求报告所有医疗数据寄存器使用,由公共机构。寄存器也允许长期随访,无辍学除了移民。本研究的局限性也由于使用寄存器。因为非酒精性脂肪肝常无症状,往往是诊断尽管在普通人群中发病率很高。这种错误分类的非酒精性脂肪肝会导致非酒精性脂肪肝和痴呆之间的联系的低估。此外,美国国家公共电台不包括初级护理的数据,因此,我们的结果只能是广义病人在二级或三级设置。也就是说,病人被诊断出包含在我们的研究专业护理和可能代表更严重的非酒精性脂肪肝。此外,痴呆诊断可能会被误诊为肝性脑病患者的肝硬化。然而,我们的敏感分析,排除所有的肝硬化患者,给估计类似于原始的分析。 The sensitivity of AD and VaD ascertainment from NPR is moderate,21这可能导致错误的估计低关联。此外,我们缺乏信息等其他可能的混杂因素教育,社会经济地位,不能排除残余混杂的影响(即。心血管疾病持续时间)。
在这个大型队列研究的老年人,非酒精性脂肪肝与更高的利率因各种原因引起的痴呆。发现是强患者非酒精性脂肪肝和共病心血管疾病。这些结果强调针对性治疗非酒精性脂肪肝的可能性和心血管并发症可能会降低患老年痴呆症的风险。
研究资金
没有针对性的资金报告。
信息披露
作者报告没有披露相关的手稿。去首页Neurology.org/N为充分披露。
承认
作者表达自己的感谢参与者和员工参与本研究的数据收集和管理。
附录的作者
脚注
去首页Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
提交和外部同行评议。处理编辑器是琳达好时,医学博士,FAAN。
类的证据:NPub.org/coe
- 收到了2021年11月19日。
- 接受的最终形式2022年4月28日。
- 版权©2022年作者(年代)。发表的Wolters Kluwer健康,公司代表美国神经病学学会。首页
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