文摘
背景和目标脑淀粉样蛋白沉积,阿尔茨海默病(AD)的一个主要危险因素,目前估计通过测量CSF或血浆淀粉样肽水平或PET成像。遗传风险评估相关的淀粉样蛋白沉积之前积累发生将允许在人早期干预的风险增加发展广告。以前的工作连接淀粉样负担和遗传风险几乎完全依赖APOE广告主要遗传风险因子。这里,我们问一个多基因风险评分(PRS)包含一个优化的常见变异与广告和排除列表APOE与大脑淀粉样蛋白在认知负荷未受损伤的老年人。
方法我们包括291名无症状的老年参与者从阿尔茨海默氏症的调查预测(INSIGHT公元前由)队列进行了淀粉样蛋白成像,包括83 amyloid-positive(+)的参与者。我们使用了一个阿尔茨海默氏症(A)组成的PRS公元33变体排除风险APOE,选择了17个变异显示最严重的淀粉样蛋白积极性定义一个优化(oA) PRS。参与者从阿尔茨海默病的神经影像学研究(ADNI)(90年228名参与者,淀粉样蛋白[+])进行了测试验证队列。最后,2300 AD患者和6994名对照欧洲阿尔茨海默病倡议(EADI)进行评估。
结果A-PRS没有明显与淀粉样蛋白相关的负担的洞察力和ADNI军团有或没有修正的APOE基因型。然而,oA-PRS明显与淀粉样蛋白相关的独立地位APOE调整(INSIGHT优势比[或]:5.26 (1.71 - -16.88);ADNI或者:3.38 (1.02 - -11.63))。感兴趣的,oA-PRS准确地歧视淀粉样蛋白(+)和(−)APOEε4运营商(洞察力和:181.6 (7.53 -10674。6);ADNI或:44.94 [-1277 - 3.03])。A-PRS oA-PRS显示重要的协会与疾病状态EADI队列(OR: 1.68(1.53 - -1.85)和2.06(1.73 - -2.45),分别)。分配给oA-PRS基因变异被浓缩在本体与β-amyloid新陈代谢和沉积有关。
讨论prs依赖广告的遗传风险因素排除APOE可以改善风险预测脑淀粉样蛋白,使分层的认知没有个人独立的广告的风险APOE的地位。
术语表
- Aβ=
- β-amyloid;
- 广告=
- 阿尔茨海默病;
- ADNI=
- 阿尔茨海默病的神经影像学;
- A-PRS=
- 阿尔茨海默氏症多基因风险评分;
- CL=
- Centiloid;
- EADI=
- 欧洲阿尔茨海默氏症;
- gnomAD=
- 基因聚合数据库;
- 去=
- 基因本体论;
- GWAS=
- 全基因组关联研究;
- 人权组织=
- 单体型参考财团;
- HWE=
- 哈迪温伯格平衡;
- 洞察力=
- 阿尔茨海默氏症的调查预测;
- MCI=
- 轻度认知障碍;
- 患者的=
- 细微精神状态检查;
- oA-PRS=
- 优化的阿尔茨海默氏症多基因风险评分;
- 或=
- 优势比;
- PRS=
- 多基因风险评分;
- 悲伤的=
- 零星的广告;
- SNV=
- 单核苷酸变异;
- SUVR=
- 标准摄入值比;
- TOPMed=
- Trans-Omics精密医学
阿尔茨海默病(AD)是最常见的导致痴呆的一个主要公共卫生问题,在> 1.3亿例2050年全球预期。广告是一种复杂的疾病,在罕见的常染色体显性传播早发性家族性广告1和晚发性nonmendelian继承模式零星的广告(sAD)这也许可以解释60%的-80%由风险。2第一个发现基因变异与广告是有关APOEε4等位基因。3杂合的运营商有三倍广告风险较高,而纯合个体高出15倍广告风险。4纯合个体的广告风险估计有30%在75岁和超过50%的85岁。5自2009年以来,全基因组关联研究(GWAS)已经确定了40多个位点与悲伤。4,6
值得注意的是,开发广告与这些GWAS变异相关的风险很低,因此,它是计算加权和识别风险感兴趣的变量建立疾病或表型特征的累积风险对于一个给定的个体,称为多基因风险评分(PRS)。这种方法被用来区分AD-related痴呆阶段7,- - - - - -,11和预测疾病发病年龄12,- - - - - -,14和/或临床进展。7,- - - - - -,11在某些情况下,协会是依赖APOE基因型。7,12
一些研究集中在协会的PRS有关AD-linked表型在老年人认知能力受损。在参与者没有痴呆,PRS与脑相关积累β-amyloid (Aβ)衡量的宠物。5类似的,一个悲伤的中年患者家族历史的研究显示,特定的prs,包括APOE与宠物和CSF淀粉负荷有关。16最近的一项研究的基础上,阿尔茨海默病的神经影像学(ADNI)队列分开参与者AD-associated痴呆,AD-associated轻度认知障碍(MCI)和控制淀粉样蛋白(+)和淀粉样蛋白(−)团体基于淀粉样宠物。在群体中,高含量PRS来自162957单核苷酸变异(SNVs,以前SNPs)没有比预测淀粉样状态APOE基因型。10然而,当使用pathway-specific prs,列出相关lipid-protein交互和胆固醇运输与大脑淀粉样蛋白负荷显著相关,即使扣除APOE。10最后,最近的一项研究使用39遗传变异发现高PRS和广告APOE在回顾性队列ε4分别预测AD痴呆。17
在这里,我们的目标是测试我们是否能够生成一个PRS在认知与淀粉样地位未受损伤的参与者使用的列表SNVs先前与广告相关但不包括APOE。PRS优化淀粉样状态可以识别高危个体,鼓励他们寻求未来的有针对性的预防措施。
方法
发现队列:洞察力队列
我们使用数据从阿尔茨海默氏症的调查预测主观记忆老是抱怨pre-Alzheimer疾病(INSIGHT公元前由)组成的群体认知没有志愿者,70岁以上的女性,咨询了内存- salpetriere大学医院的投诉。所有的参与者包括有细微精神状态检查(MMSE)得分≥27日18痴呆评级得分为0,和正常的情景记忆性能(评估自由和暗示选择性提醒测试)。额外的可用数据的人口包括年龄、性别、体重、身体质量指数,APOE基因型,医疗、教育、居住位置,和广泛的神经心理学和神经影像学(MRI和摄影)数据。参与者进行了初步18F-florbetapir PET扫描来评估他们的大脑淀粉样加载和被归类为淀粉样蛋白(+)或淀粉样蛋白(−)。全球淀粉样宠物标准摄入值比率(SUVR)计算如前所述。18,- - - - - -,20.比较淀粉样负担在几个大组使用不同的放射性示踪剂和分析方法,提出了一种标准化的淀粉样蛋白负担规模量化Klunk。21这个范围从0到100,使用一个新的单元称为Centiloid (CL)。SUVR值被转换为CL值使用中心采集和图像处理平台(软件)22通过应用放射性示踪剂和三级方法处理宠物淀粉样数据使用的管道。21,23洞察力参与者被分为淀粉样蛋白(−)和淀粉样蛋白(+)组使用20-CL阈值,对应于一个SUVR值为0.79,以下转换公式:CL = (151×SUVR)−98.9。截止20 CL在人群之前验证尸检结果。24,25- salpetriere大学医院的伦理委员会批准了研究方案。所有参与者提供书面知情同意通过一种形式给出解释给他们入学前2周。参与者和研究者意识到任何参与者的淀粉样状态。
验证人:ADNI队列
从ADNI数据库得到了额外的数据。26ADNI于2003年推出的公私合作伙伴关系,由首席研究员迈克尔·w·维纳。ADNI的主要目标是测试是否连环MRI,宠物,其他生物标记,可以结合临床和神经心理学评估衡量MCI的进展和早期的广告。
ADNI队列是一个独立的群体包括控制和参与者与MCI或广告。26我们选择控制参与者经历了一个从ADNI队列18F-florbetapir PET扫描,与洞察力队列;有MMSE评分≥27;相同的年龄范围内,洞察力队列。ADNI SUVR值被转换为CL使用以下公式:CL = (196.9×SUVR)−196.03。我们使用相同的阈值为淀粉样积极洞察组(20 CL)。
广告研究:欧洲阿尔茨海默氏症
欧洲阿尔茨海默病倡议(EADI)是由几个病例对照研究和1人口基数,3 c。27病例对照研究是由广告案例和认知正常控制法国各地。以人群为基础的队列是一个前瞻性研究血管因素和痴呆之间的关系进行3法国城市:波尔多,蒙彼利埃,第戎。广告的状态被定义为第戎参与者基于12年的随访,随访14为蒙彼利埃参与者,参与者和17 - 18年的随访波尔多。3 c组的参与者没有痴呆作为控制。所有广告例病例对照研究和3 c被神经学家确定的临床诊断和可能的广告根据成立结合和NINCDS-ADRDA标准。28
基因分型
洞察力参与者使用Illumina公司NeuroX2基因分型芯片,基于HumanCore-24 + v1.0的半定制芯片包含306670个变异的骨干,和一个额外的179467个定制的变异与神经系统相关的疾病。这个芯片的设计报告。29日数据质量控制进行了使用GenomeStudio 2.0软件(Illumina公司)和叮铃声v.1.9β。30.质量控制过滤删除21644 SNVs GenTrain得分较低(< 0.7)和基因分型率低(< 98%),以及那些偏离哈迪温伯格平衡(HWE测试p值< 10−6)。样本检查调用率低(< 98%),个人关系,和种族差异。近亲繁殖系数被认为是过度当Fhat2 <−0.8。性别差异是检查和数据更新。遵循这些标准,10个参与者从进一步的分析。归责是使用单体型上的桑格归罪服务执行参考财团数据集(版本1.1)。31日Low-imputation-quality变体是过滤使用一个阈值r2< 0.3。
ADNI队列使用不同的Illumina公司微阵列的基因;因此,质量控制和归责分别进行了使用相同的程序。变体被过滤GenTrain得分< 0.7,clusterSeparation评分≤0.3,调用率低(< 99%),罕见变异(小等位基因频率< 5%),并从HWE偏差p< 10−6。missingness样本过滤(> 2%)、亲缘性差异,过多的杂合性。归责都使用了桑格归罪服务单体型数据集引用财团。Low-imputation-quality变体的一个阈值过滤r2< 0.3。
EADI研究队列使用Illumina公司人类基因分型国家en 610四中心BeadChip Genomique Humaine (CNRGH,埃夫里市,法国)。基因分型芯片评估使用探针校准和重新映射和规范化步骤根据GRCh37 GRCh38组件。正如前面执行质量控制详细示例。32亲缘和变体质量控制是重新计算如前所述。33简单地说,变异与未成年人等位基因频率0.05 < 0.01,missingness >, ap值从HWE测试中执行控制< 5 e−8,或者一个pFisher精确检验值情况下/控制缺失调用< 1 e−10被排除在外。剩下的变体被评估通过比较他们的频率对二参考板(即。,单体型参考财团r1.1 (HRC)31日扣除1000基因组样本和基因聚合数据库v3 gnomAD non-Finnish欧洲样本34)。等位基因数与执行χEADI计数2测试;变异显示χ2人权组织和gnomAD > 1500的或一个χ2> 1500的参考面板和其他没有出现在被排除在外。所有样品和变体通过质量控制被估算的Trans-Omics精密医学(TOPMed)冻结5参考面板35在密歇根州归责服务器上。36Low-imputation-quality变体的一个阈值过滤r2< 0.3。
PRS计算和统计分析
计算阿尔茨海默氏症PRS (A-PRS),我们使用先前描述SNVs的列表。6这被证实是与广告有关。SNVs包括只有他们的等位基因频率高于1%的人口(包括TREM2rs75932628,PLCG2rs72824905,HESX1/IL17RD/APPL1rs184384746,CNTAP2rs114360492,TM2D3rs139709573)。所有包括SNVs被认为是哨兵SNVs A-PRS计算中使用。异常rs9271058和rs12881735没有通过质量控制在我们的队列和被最近的可用取代SNVs证实它们之间的连锁不平衡后,和rs113260531没有优势比(或)已经出版37(表1)。
所有统计数据和PRS计算进行R 4.0.2。38多基因风险分数计算如前所述,39使用加权方法使用以下公式:
。与0 0和2之间的剂量不同,相应的风险等位基因,1比1风险等位基因,2 - 2风险等位基因。估算等位基因的剂量是一个连续的值介于0到2。
χ2和克鲁斯卡尔-沃利斯分析来确定不同的人口统计资料。所有相关使用斯皮尔曼相关法得到。APOE地位是根据定义ε4运营商地位的参与者,只有参与者ε3 /ε4和ε4 /ε4基因型是包含在E4运营商,而其他所有参与者包括E4非携带者。PRS的协会和/或计算APOE集团与淀粉样状态,模型拟合为二项响应调整年龄、性别和每个人的前3个主成分占洞察力群体的内部结构和10个主成分占ADNI的内部结构。只有前3个主成分包括洞察力,因为它是一个同质的群体,而ADNI队列是多民族的。使用pca函数主成分计算的叮铃声(v1.90b3w)和绘制1000 g的数据集。异常值被识别和非欧洲从洞察力队列中删除。这些模型的β值随后被用来获取PRS使用R reghelper包。我们现在未修正的p值。
PRS优化
优化的阿尔茨海默氏症PRS (oA-PRS)得到使用的洞察力发现队列和验证ADNI验证队列。我们生成n−1 SNVs排除列表APOE每次SNVs,拿出一个SNV。计算每一个列表的PRS,和模型如上所述。从每个列表比较结果,高β和低的列表p值与原始列表。这个过程重复了k次(16次),最好的列表替换原有直到β和p值可以通过删除单个SNV改进。
结果
人口描述的洞察力发现群组
基因组数据得到从298年最初的318名参与者中洞察公元前由研究。我们删除参与者APOEε2 /ε4基因型的基础上观察到这两个等位基因显示微分对淀粉样蛋白沉积的影响。42基因组数据可以从291名参与者。大多数参与者(208 71.5%)淀粉样CL值低于20,因此被归类为淀粉样蛋白(−)。我们的女性人口61.2%,这一比例是相似的淀粉样蛋白(−)和(+)组。正如所料,淀粉样蛋白(+)组的参与者更有可能APOEε4载体(p= 0.001),不太可能APOEε2载体(p= 0.002)(表2)。此外,如前所述,25CL值的分布不服从正态分布,有这些值随着年龄的弱相关(p= 0.036)。然而,尽管这种弱相关,所有后续模型包括年龄作为一个混杂因素。
发现队列:PRS与淀粉样状态
我们使用一个33 SNVs列表与广告相关的风险6(不含APOE)来生成一个第一PRS,名叫A-PRS (表1),调整年龄、性别、和人口结构(PC1、PC2和生物)。我们没有观察到任何协会A-PRS和淀粉样蛋白之间的状态(图1一个和表3)。这种缺乏协会也观察到APOE分层分析(图1 b和表3;没有相互作用APOE地位和A-PRS检测)。因此,在发现队列,A-PRS不是认知相关的淀粉样蛋白沉积的未受损伤的参与者。正如所料,因为APOE基因型分布,包括只有一个模型APOE状态显示与淀粉样状态(表3)(或= 4.08 [2.17 - -7.78])。
才小提琴块对应于淀粉样蛋白(−)参与者,和橙色块对应于淀粉样蛋白(+)的参与者。每个参与者都表示为一个彩色的点对应于他们的APOE状态:深绿色ε2 /ε2,橙色为ε2 /ε3ε3 /ε3紫罗兰,粉红色ε3 /ε4和浅绿色ε4 /ε4。分层图,参与者没有携带任何ε4等位基因被归类为“E4 noncarrier,”和那些被归类为“E4载体。“A-PRS不是与淀粉样蛋白相关的地位在整个洞察组(A)和ε4运营商(B)。oA-PRS明显与淀粉样蛋白相关的状态(C) (p= 0.005),这个协会坚持ε4载体(p= 0.0034)(D);(*星号显示统计上显著的差异p< 0.05,* *p< 0.001)。A-PRS和oA-PRS之间没有显著差异APOE状态中淀粉样蛋白(+)和(−)的参与者。A-PRS =阿尔茨海默氏症PRS;oA-PRS =阿尔茨海默氏症PRS优化;PRS =多基因风险评分。
然后我们假设缺乏协会可能发生因为位点与广告相关的风险不相关淀粉样沉积过程。我们使用一个迭代过程选择的组合SNVs导致PRS与淀粉样蛋白相关的地位。这个过程的最后,我们得到一个优化A-PRS (oA-PRS)基于17的原始33 SNVs排除APOE显示最严重的大脑淀粉样负载洞察力队列(用表1)。这个协会是改进模型时调整APOE状态(图1 c和表3)(或不APOE= 5.26(1.71 - -16.88),或APOE= 5.93 [1.85 - -19.83])。的APOE分层分析显示一个重要协会的oA-PRS淀粉样状态ε4携带者和非携带者(图1 d和表3,p= 0.12 oA-PRS和之间的交互APOE状况)。CL值之间的显著相关性,观察oA-PRS总人口(总群:ρ= 0.13,p= 0.03;淀粉样蛋白(−):ρ=−0.048,p= 0.49;淀粉样蛋白(+):ρ= 0.17,p= 0.13),这可能是由于较低的淀粉样蛋白(−)人群CL值。中观察到的或大变化APOEε4运营商可以归因于小样本大小(29和32淀粉样蛋白(+)和24日和23日淀粉样蛋白(−)APOE分别在洞察力和ADNIε4运营商)相对于整个人口(83年和90年淀粉样蛋白(+)和208年和138年从洞察力和ADNI淀粉样蛋白(−),分别)。
评估A-PRS和oA-PRS之间的差异,我们执行pathway-enrichment分析(eTable 1,links.lww.com/WNL/C25,A-PRS eTable 2,links.lww.com/WNL/C26oA-PRS)。生物学过程相关Aβ新陈代谢和寡聚化代表的12(50%)和5 6 7例(71%)显著强化途径进行分析时基于基因分配给SNVs用于A-PRS或oA-PRS,分别为(图2)。
人口统计学的描述ADNI验证队列
我们选择230控制参与者ADNI队列43验证oA-PRS。两个参与者APOEε2 /ε4基因型被排除在外。这个ADNI验证组平均年龄为76.6岁,平均MMSE得分是29.3,类似于洞察力队列。18军团之间的性别分布明显不同(p= 0.002)。最后,90名(39.5%)的参与者ADNI队列被归类为淀粉样蛋白(+),明显高于在洞察组(p= 0.0002)。此外,淀粉样蛋白(−)验证组的参与者CL值低于淀粉样蛋白(−)的参与者发现队列(p= 0.03),而相反的是观察淀粉样蛋白(+)参与者(p= 0.0042)。观察发现队列,ε4携带者的比例较高的淀粉样蛋白(+)组(p= 0.004)(表2)。同样,CL值非正态分布,和年龄之间没有显著相关性被发现和CL状态。然而,年龄仍包含在模型与洞察力让他们可比分析。
验证队列:PRS与淀粉样状态
2 prs发达发现队列进行了测试验证队列。A-PRS没有明显与淀粉样蛋白相关状态的验证组即使分层APOE基因型(图3一和表3)。正如所料,APOE也强烈与淀粉样蛋白相关的状态(或= 3.36 [1.73 - -6.7])。
才小提琴块对应于淀粉样蛋白(−)参与者,而橙色块对应于淀粉样蛋白(+)的参与者。每个参与者都表示为一个彩色的点对应于他们的APOE状态:深绿色ε2 /ε2,橙色为ε2 /ε3ε3 /ε3紫罗兰,粉红色ε3 /ε4和浅绿色ε4 /ε4。分层图,参与者没有携带任何ε4等位基因被归类为“E4 noncarrier”,和那些被归类为“E4母舰。“A-PRS没有明显与淀粉样蛋白相关的地位在整个ADNI队列(一)(p= 0.05)或APOE分层组(B)。oA-PRS明显与淀粉样蛋白相关的状态在整个队列(C) (p= 0.049)和ε4运营商(D) (p= 0.012);(*星号显示统计上显著的差异p< 0.05)。A-PRS和oA-PRS之间没有显著差异APOE状态中淀粉样蛋白(+)和(−)的参与者。A-PRS =阿尔茨海默氏症PRS;oA-PRS =阿尔茨海默氏症PRS优化;PRS =多基因风险评分。
然而,oA-PRS明显与淀粉样蛋白相关状态的验证组(表3和图3 c),添加独立的APOE在模型中状态。在这种联系仍然显著APOEε4载体,观察到的洞察力发现队列(表3和图3 d)。然而,在这种情况下,没有显著相关性oA-PRS和CL值(总群:ρ= 0.046,p= 0.49;淀粉样蛋白(−):ρ=−0.075,p= 0.36;淀粉样蛋白(+):ρ=−0.0017,p= 0.99)。
人口统计学的描述EADI军团
最后,我们测试的力量oA-PRS区分控制和患者在EADI广告研究。排除参与者来说,年龄或数据APOE基因型是无法和参与者APOEε2 /ε4,共有8515名参与者(表2)。正如预期的那样,有较高比例的广告组APOEε4运营商比对照组(分别为47.9%和18.7%)。
EADI军团:PRS协会与疾病状态
两个变量A-PRS不在的TOPMed罪名(IQCKrs7185636和MAPTrs2732703),从而取代了代理变量基于连锁不平衡的单体型参考财团(分别rs11865116和rs2532332)。计算的A-PRS oA-PRS,所使用的权重是根据各自的日志(或)欧洲老年与老年痴呆症的第二阶段分析生物财团荟萃分析33当可用的或者从舞台上我分析(例如,AC074212.3rs76320948,王牌rs138190086,IQCKrs11865116,CD33的rs3865444,WWOX/加rs62039712)。PRS协会分析调整性别、年龄、和前3个主成分。我们发现A-PRS与疾病状态(控制或广告)EADI队列是否(or: 1.68(1.53 - -1.85))或不(or: 1.66(1.50 - -1.83))我们占了APOE的地位。根据分层分析APOEε4基因型显示显著关联的独立APOE集团(表4)。oA-PRS也显著相关的疾病状态与口服补液盐略高(oA-PRS OR: 2.06 (1.73 - -2.45), oA-PRS +APOE或:1.99 [1.66 - -2.38])。
讨论
本研究确定了一个优化与淀粉样蛋白相关PRS地位基于名单验证AD-risk-associated SNVs(不包括APOE)2独立军团的参与者没有认知障碍。分层分析显示,协会盛行APOEε4运营商。这个观察表明AD-associated以外的遗传风险因子APOEε4可能会增加淀粉样蛋白沉积的风险APOE高危ε4运营商已经对广告。感兴趣的,最重要的强化途径(71.3%)对应的基因分配给所选SNVs应用新陈代谢和大脑淀粉样沉积有关。最后,我们表明,oA-PRS局限于17 SNVs也与疾病状态有关,建议其改进工具相比,基于高数量的SNVs PRS。
很少有研究评估协会prs广告的淀粉样蛋白沉积。在这些研究中,只有1描述PRS协会独立的APOE的地位。15然而,这个研究包括患有痴呆症。两个其他的研究发现APOEPRS端依赖关系,9,16但只有1包括认知未受损伤的参与者(家族史的广告)。16这个人口异质性研究和PRS设计使对比研究困难。最近的一项回顾性研究群体的认知没有个人发现PRS包括39广告SNVs增加淀粉样积极性的CSF独立的可能性APOE的地位。17此外,这个PRS可以预测发展为AD痴呆。17这PRS股票22个位点(16 SNVs) A-PRS和12个位点与oA-PRS (8 SNVs)。我们和最近的研究表明,遗传因素APOE不仅会影响淀粉样病变,还发展广告的风险。
虽然APOEε4航空公司有一个更高的淀粉样蛋白沉积和广告的风险,建立风险识别感兴趣的修饰符,例如oA-PRS。oA-PRS并不排斥APOEε4航母,但我们发现更高的协会与淀粉样蛋白负荷APOEε4运营商。另一方面,oA-PRS没有与数值florbetapir CL amyloid-positive个人和价值观APOEε4运营商发现或验证组,因此无法预测脑淀粉样蛋白的水平在这个群。还需要更多的研究来测试这种预测在较大的样本大小。值得注意的是,oA-PRS是与总人口中的CL值相关。
由于小数量的参与者(9)洞察队列中转换成痴呆,我们不能评估预测能力oA-PRS的广告。因此,我们使用了EADI群,包括广告和控制参与者评估协会oA-PRS的疾病状态。大脑淀粉样沉积没有可用的数据。我们发现两个prs (A-PRS和oA-PRS)在这个人口与疾病状态有关。与疾病状态的协会A-PRS EADI队列,但不是与淀粉样沉积ADNI和洞察力军团,表明遗传因素在A-PRS与疾病而不是淀粉样蛋白沉积在无症状的老年参与者。这些因素可能会导致老年痴呆症的风险。然而,该协会的oA-PRS广告表明,大脑淀粉样沉积可以预测疾病的遗传风险因素的结果。
A-PRS和oA-PRS列表都浓缩在流程与淀粉样蛋白沉积。A-PRS包括通路,没有直接参与淀粉样蛋白沉积,确认有机制与广告,不得与淀粉样蛋白相关的状态。有可能的是,这些途径有助于后期的疾病或独立过程发生淀粉样蛋白沉积的认知没有参与者。这些可能包括和神经炎症相关通路,τ,胰岛素抵抗、氧化应激、或其他人。
我们的研究是有限的样本大小的现有的军团。虽然我们承认多重比较的值修正,我们目前没有校正结果,因为结果与修正不是很明显。然而,我们能够验证oA-PRS 2独立军团有稍微不同的遗传背景:洞察力队列由白色人主要生活在巴黎,ADNI群,这是一个多民族群体主要由白色非西班牙裔美国人。授予ε4变异的风险APOE已被证明在不同人群,较低的值在非洲血统的数量比在欧洲或亚洲的人口祖先。44更多的研究是必要的验证oA-PRS在非白人人口。我们研究的另一个限制是年龄,因为我们评估70岁以上的人认知能力受损。在未来,这将是有趣的,包括年轻的参与者。这个探索性研究需要验证在较大的群认知未受损伤的患者大脑淀粉样蛋白成像。
总之,我们的研究结果强调PRS排除APOE与淀粉样蛋白2独立地位显著相关群认知未受损伤的个人。目前,淀粉样加载可以通过等离子体测量或脑脊液淀粉样蛋白生物标记和PET成像。淀粉样蛋白的遗传风险评估负载在任何可能的检测在生命早期血浆或大脑将允许初始筛选建立病人优先考虑更详细的后续的风险更高。此外,这样的评估潜在的预防或治疗提供分层治疗基于特定的风险因素。GWAS关注认知没有参与者的大脑淀粉样沉积应该推出新的SNVs,其中一些可能与广告无关,同时提高淀粉负荷预测。除了基因数据,组学、遗传、生化、环境(exposome、饮食、和微生物)功能还可以使淀粉样蛋白沉积的更准确的预测。
研究资金
这项研究是由法国政府管理下的国家de la矫揉造作的作为“Investissements d未来”计划的一部分(ANR-10-AIHU-06) anr - 19 p3ia - 0001(草原3 ia研究所),INSERM的巴斯德研究所德里尔,里尔的大都会Communaute Urbaine,和法国政府LABEX DISTALZ项目(开发的创新策略对阿尔茨海默病的跨学科的方法)。l . Xicota从de矫揉造作的研究所支持奖学金Servier。
信息披露
l . Xicota收到基金会的奖学金矫揉造作的Servier。n恶棍报告赠款基金会精心设计的老年痴呆症和旅行医学大学医疗APHP索邦大学以及非金融支持通用电气医疗集团SAS梅尔兹法国制药公司联合制药公司,美敦力公司法国S.A.年代,Laboratoire AGUETTANT外提交的工作。b·杜布瓦收到咨询费和资助他的机构从罗氏,Merck-Avenir基金会,基金会倒说是关于阿尔茨海默(FRA)。M.-C。保梯报告从国家科学基金会资助默克Avenir期间进行的研究以及赠款基金会矫揉造作的Servier和f .罗氏公司在提交的工作。其余作者报告没有披露相关的手稿。去首页Neurology.org/N为充分披露。
承认
作者感谢Plateforme Post-genomique de la Pitie弗尔- p3 (p3s.sorbonne-universite.fr /和数据分析的核心dac.institutducerveau-icm.org/)。数据收集和分享这个项目由阿尔茨海默病的神经影像学(ADNI) (NIH资助U01 AG024904)和国防部ADNI(国防部奖号码w81xwh - 12 - 2 - 0012)。ADNI是由美国国家老龄问题研究所资助,国家生物医学成像和生物工程研究所,并通过慷慨的贡献如下:AbbVie;阿尔茨海默氏症协会;阿尔茨海默病药物发现的基础;Araclon生物技术;BioClinica有限公司;生原体;百时美施贵宝公司;CereSpir有限公司; Cogstate; Eisai Inc.; Elan Pharmaceuticals, Inc.; Eli Lilly and Company; EuroImmun; F. Hoffmann-La Roche Ltd and its affiliated company Genentech, Inc.; Fujirebio; GE Healthcare; IXICO Ltd.; Janssen Alzheimer Immunotherapy Research & Development, LLC.; Johnson & Johnson Pharmaceutical Research and Development LLC.; Lumosity; Lundbeck; Merck & Co., Inc.; Meso Scale Diagnostics, LLC.; NeuroRx Research; Neurotrack Technologies; Novartis Pharmaceuticals Corporation; Pfizer Inc.; Piramal Imaging; Servier; Takeda Pharmaceutical Company; and Transition Therapeutics. The Canadian Institutes of Health Research is providing funds to support ADNI clinical sites in Canada. Private sector contributions are facilitated by the Foundation for the NIH (fnih.org)。授权者组织是加州北部研究和教育研究所和阿尔茨海默病治疗的研究是协调在南加州大学的研究所。ADNI数据传播神经成像实验室的南加州大学。
附录1的作者
附录2 Coinvestigators
脚注
去首页Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
这篇文章加工费由作者。
本文的数据用于制备得到的阿尔茨海默病的神经影像学(ADNI)数据库(adni.loni.usc.edu)。因此,调查人员在ADNI导致的设计和实现ADNI和/或提供数据,但没有参与的分析或写这份报告。的完整清单ADNI调查员coinvestigators列表中可以找到links.lww.com/WNL/C27。
洞察力公元前由研究小组coinvestigators附录2中列出的文章。
提交和外部同行评议。处理编辑被Rawan文章,MD, worral布拉德,医学博士,MSc, FAAN。
- 收到了2021年4月28日。
- 接受的最终形式2022年3月2日。
- 版权©2022年作者(年代)。发表的Wolters Kluwer健康,公司代表美国神经病学学会。首页
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