文摘
背景和目标致病性STXBP1变异引起严重的早发性发育和癫痫性脑病(STXBP1-DEE)。我们旨在调查STXBP1-DEE自然历史的成年人关注癫痫进化,运动障碍的存在,和功能水平的依赖。
方法在这种观察研究,至少18岁患者携带致病(可能)STXBP1是通过医学遗传学部门招募的变体和癫痫中心。治疗临床医师完成临床问卷调查和半结构式视频考试而执行任务执行统一帕金森病评定量表(修改过的)。
结果三十成人患者包括汇总统计、录像供19病人。最后随访时的平均年龄是24岁(范围18-58年)。所有癫痫患者,发病年龄中位数为3.5个月。最后随访,80%的成人难治性癫痫,尽管长时间没收自由的37%。Tonic-clonic、焦点和主音成人癫痫最频繁。婴儿期癫痫痉挛,一个不寻常的特性,在3成年人在场。所有个体发育障碍。回归的时期出现在59%,并不总是与癫痫活动的冲突。百分之八十七有严重或深刻的智力障碍,42%有孤独症特征,65%有严重的行为问题。视频检查显示,所有12个患者步态障碍能够走路,包括姿势异常与外部旋转的脚,广泛的步态,和不对称的姿势/肌张力障碍。 Tremor, present in 56%, was predominantly of the intention/action type. Stereotypies were seen in 63%. Functional outcome concerning mobility was variable ranging from independent walking (50%) to wheelchair dependence (39%). Seventy-one percent of adults were nonverbal, and all were dependent on caregivers for most activities of daily living.
讨论STXBP1-DEE权证连续监测癫痫发作在成年生活。时间的回归比以前更频繁的建立和可能发生到成年。运动障碍往往是现在和涉及多个系统。虽然在成年期功能迁移是变量,STXBP1-DEE经常导致严重的认知障碍和高水平的功能依赖。理解STXBP1-DEE对预测很重要的自然历史和未来会通知治疗试验。
术语表
- ASM=
- 抗癫痫药物;
- CLB=
- clobazam;
- CLN=
- 氯硝西泮;
- 迪=
- 发展和癫痫性脑病;
- 西文=
- 癫痫痉挛;
- 简易爆炸装置=
- 发作癫痫样的排放;
- KDT=
- 生酮饮食疗法;
- 列弗=
- levetiracetam;
- LTG=
- 拉莫三嗪;
- MDS-UPDRS=
- 修改统一帕金森病评定量表;
- STXBP1=
- syntaxin-binding蛋白1;
- TC=
- tonic-clonic;
- VPA=
- 丙戊酸
Syntaxin-binding蛋白1 (STXBP1) Sec1 / Munc18, 9号染色体编码的基因STXBP1突触囊泡的主要监管机构,通过其交互对接和融合蛋白受体或SNARE蛋白可溶性NSF依恋。1,- - - - - -,4正常运作STXBP1至关重要的神经递质释放突触和神经生存的必要条件。4,- - - - - -,6致病基因变异的STXBP1在2008年被首次发现在Ohtahara综合症患者,严重neonatal-onset发展和癫痫性脑病(迪)。7随后,STXBP1-DEE大大扩大的表型光谱,包括其他方式如西综合症,Lennox-Gastaut综合症,非保密早期幼稚的方式,经常少,神经发育障碍,很少或根本没有发作。8,- - - - - -,12
STXBP1-DEE通常是杂合的新创变异造成的影响STXBP1。父母的镶嵌性报道,13最近,一个纯合子的错义变体被描述和功能研究。14在蛋白质水平,haploinsufficiency /损失函数提出的主要疾病的机制。这是支持的事实,超过一半的报道变异protein-truncating变体或剪切位点变异和较小或较大的indels或删除。12此外,错义变异会导致突触蛋白表达减少。15然而,最近的研究表明,替代分子机制如显性负16,17功能或者效果的具体错义变体。14到目前为止,没有明显的genotype-phenotype相关性已确定。
STXBP1-DEE现在被认为是更频繁的单基因方式之一,发病率预测的3.30 - -3.81每100000人口的出生。18除了智力障碍和癫痫、震颤、共济失调等运动障碍频繁。12,19,- - - - - -,22锥体束外的特性描述了几个与STXBP1-DEE青少年和成年人,尽管信息这个临床症状的患病率成年年龄是失踪。12,23
到目前为止,没有研究系统地调查STXBP1-DEE在成年期的临床表现。这样的研究是重要的通知预言和遗传咨询和了解疾病的自然历史与未来的前景的治疗试验。在这里,我们分析了32个成年患者致病的临床特征STXBP1变异与特别关注癫痫学在生活的不同阶段,运动障碍,和功能独立成年。
方法
病人招聘和基因分型
32名患者临床医生通过一个国际网络,主要包括医学遗传学家和epileptologists, STXBP1-DEE患者。包含在这项研究中,患者必须至少18岁,有一个致病性或可能致病STXBP1变体根据美国大学医学遗传学和基因组学的指导方针,24(重新)评估的使用程序VarSome (eTable 1,links.lww.com/WNL/C93)。2513个病人以前发表的(病人7,268日,279日,910日,912日,2814日,9,29日15日,30.18日,2619日,30.20.1224日,1228日,12和3123),和更新信息与集中于成年人的临床特征包括在这项研究中。变体先前未公开的患者被研究和诊断实验室合作,和父母和家庭尽可能隔离进行了研究。
表现型
临床资料收集使用3临床问卷完成的临床医生。一个问卷关注癫痫学和开发,1运动障碍和锥体束外的功能,和1在流动,沟通,和功能独立成年。最后一个问卷综合2标准化量表:功能迁移规模评估迁移和卡茨有关日常生活活动量表评估自力更生。31日癫痫发作类型分类根据国际抗癫痫联盟分类。32年龄癫痫改进被定义为一个临床相关的年龄减少发作频率是,如上所述治疗医生的医疗记录。抗癫痫药物的报道效果(asm)是基于临床治疗医生的印象。没收自由被定义为没有发作至少3倍的时间比最长的interseizure间隔。33认知结果的定义基础上提出的自适应功能精神疾病诊断与统计手册第五版(第五版)。34
视频检查
是临床医生被要求视频记录病人在执行任务的电机内部氧化物改性统一帕金森病评定量表(MDS-UPDRS)35适应水平的可行的病人(s)。因为个别患者的性能水平的变化,不同的物品不能得分数值,但视频进行了有系统的存在以下特点:hypomimia,动作迟缓,姿势稳定、步态异常、震颤、运动失调的特征和思维定势。综述了录像的独立临床神经学家(H.S.协调研究,E。G。,and S.W.) and an independent neurologist specialized in movement disorders (D.C.) after which a consensus was reached.
统计分析
30日32名患者的临床资料包括汇总统计;数据2的患者被排除在外(见结果部分)。我们没有完整的信息在所有患者中,分母在结果部分显示的数字信息处理的临床特点是可用的。一个χ2测试是用来比较不同类型(错义和其他)和癫痫预后(控制发作和不能控制发作),回归(yes和no),认知结果(moderate-severe ID和重度ID),关于交通和功能结果(动态vs依赖轮椅)和沟通/演讲(一些言语和非言语);和比较癫痫预后与认知的结果和功能结果关于流动性和演讲。用Fisher精确检验,以防任何的细胞有一个预期数低于5。一个非参数Mann-WhitneyU测试是用来寻找相关性seizure-onset年龄和认知的结果和功能结果关于流动性和演讲。使用SPSS统计软件进行统计分析(IBM SPSS统计28)。测试报告进行2-tailedα水平的意义p< 0.05。
标准协议的审批、登记和病人同意
书面知情同意参与/发表在本研究从所有参与者或他们的父母或法定监护人。独立出版的同意表格图片/视频时得到适用。
数据可用性
鉴定请求可以共享的数据从任何合格的调查员。
结果
研究对象和STXBP1变体
32成人患者中,17名女性和15名男性,从31家庭被称为我们的研究。详细的临床信息提出了eTable 2 (links.lww.com/WNL/C93)。在这一群人,30个不同STXBP1变量被确定(eTable 1): 15错义变体(p。(Glu283Lys)变异存在于2无关的患者),6剪切位点变异,4停止上涨,2移码的变体,2 indels, 1删除。七30是已知的复发性变异。在26个31(84%)的家庭,STXBP1变异发生的新创。两姐妹进行同样的p。(Ile439Phe)变体,没有血液的DNA中发现父母和2个健康的兄弟姐妹,因此生殖系镶嵌性的父母被怀疑。3其他病人,变异遗传尚不清楚/不完整,尽管致病性被认为是某些有关,因为它知道错义变体(病人6 p。(Arg190Gln)和病人16,p。(Glu283Lys))或转移变体(病人4 p。(Ser121Ilefs * 21))。变异存在于一个镶嵌状态(p。病人17日(Arg367 *),见下图)。
经过仔细审查,2的32名患者被排除在汇总统计。6有风疹脑炎病人作为一个孩子,这可能会大大影响表型。病人17有一个非常温和的表型与正常发展,边缘智力,和一些tonic-clonic (TC)癫痫成人年龄,不符合STXBP1-DEE的诊断。她带了一个体细胞马赛克致病性STXBP1变体在血出现在她的女儿患有STXBP1-DEE杂合的状态。以下部分描述的特性在余下的30个病人。最后随访时的平均年龄是24岁(范围18-58年)。
癫痫
所有30个病人有癫痫史。癫痫发作时的平均年龄是3.5个月(范围:1天(疑似癫痫在子宫内)19年),和24 30(80%)患有癫痫发作在生命的第一年。最后随访5 30例(17%)患者控制发作了十到二十五年,已经成为控制发作在8个月到11岁。24 30(80%)癫痫患者活跃,每天,缉获(几个)在24个(38%)病人中有9个,每周10 24例(42%)患者的癫痫发作,和每月发作24(17%)例患者中4例。患者5单有几个TC癫痫。在病人31日可能非常罕见的焦癫痫发作被报道最后随访(不算作活动性癫痫)。值得注意的是,11 30例(37%)患者长期控制发作期(范围1 - 16年,平均3年)在早期儿童或青少年癫痫复发,7人,asm(暂时)可以撤回。
癫痫发作类型的进化
患者在发病1 - 3不同发作类型。焦癫痫(n = 14),癫痫痉挛(ES);n = 8), TC癫痫(n = 4),补剂癫痫(n = 4)是最频繁的。从婴儿期到青春期,有1 - 7患者癫痫发作类型,最常见的包括焦癫痫(n = 21)、强直性痉挛(n = 19), TC癫痫(n = 16), ES (n = 11)。四个病人的癫痫持续状态(2)指定抽搐。成人患者中仍有1 - 5不同发作类型,与TC癫痫(n = 18),焦癫痫(n = 16,经常与受损的意识和/或汽车组件),补剂癫痫(n = 11)最频繁的发作类型。少是清音癫痫(n = 4),肌阵挛性发作(n = 3),和ES (n = 3,例子视频1)。时期的癫痫持续状态观察3成人患者(指定在1和nonconvulsive抽搐1)。
视频1
视频显示一群暴力癫痫痉挛与STXBP1-DEE一名19岁的男子。下载补充视频1通过http://dx.doi.org/10.1212/200719_Video_1
脑电图的演化模式
发作脑电图在癫痫发作是正常的21例(19%)例患者中4例。焦点或多病灶的发作癫痫样的排放(ied)出现在10 21(48%)和焦放缓5 21例(24%)患者。五个孩子有hypsarrhythmia和2爆发抑制模式。脑电图在成人从脑电图在儿童到青少年之间没有显著性差异,显示背景放缓(有8/18的成年人中,44%)和焦/多病灶的IED(12/18, 67%)和/或焦放缓(5/18,28%)。两个病人一直正常脑电图,2额外的病人,在他们最近的记录脑电图正常(17岁和54岁)。
抗癫痫药物反应
asm最常报道是有效的在成年之前是丙戊酸(VPA(13/26, 50%),苯二氮卓类(clobazam (CLB) /氯硝西泮(CLN) /硝基安定,11/31,35%),氨己烯酸(10/16,63%)、拉莫三嗪(LTG, 7/16, 44%)以及levetiracetam (LEV, 5/16, 31%)和苯巴比妥(5/15,33%)。生酮饮食疗法(KDTs)减少发作频率在2 5(40%)和促肾上腺皮质激素6中4例(67%)患者。成年活动性癫痫患者(仍然)1 - 5 asm处理(意思是:3 asm)最后随访。成年的asm最常报告为有效LTG (6/14, 43%), VPA(6/14, 43%),和苯二氮卓类(CLB / CLN, 5/14, 36%),其次是列弗(4/12,33%)和托吡酯(3/9,33%)。迷走神经的神经刺激(部分)有效的5 6例(83%)患者迷走神经刺激和KDT在1。(分母表示抗癫痫治疗的病人的数量的考题)。
发展轨迹、认知的结果,和行为特征
所有患者发育迟缓,变得明显在生命的最初2年和22岁前29例(76%)患者1年。至少在7例,癫痫发作之前,发育迟缓。一个或多个事件的回归变量严重性发生在16 27(59%)的患者。在16个病人7集的回归与癫痫发作或发作活动增加。值得注意的是,7 27(26%)损失的技能超越儿童早期(范围4-23年),主要影响言语交际和散步。最后随访10 30例(33%)患者深刻的或重度ID, 16 30(53%)严重的ID,和4 30(13%),中度或moderate-severe ID。
十一26例(42%)患者被诊断为自闭症谱系障碍或显示孤独症特征。思维定势是在14 30例(47%)患者主要包括手思维定势(n = 6),身体摇摆(n = 3),此前8字形描述头思维定势(n = 2)。29日十七26例(65%)患者行为或精神问题,包括攻击行为(n = 7),自残(n = 4),多动症(n = 3),强迫症状(n = 1),幻听和精神病发作或在成人年龄在两姐妹。七成人接受药物治疗行为/精神问题最后随访。
临床神经系统检查与特定的关注在成人年龄运动障碍和锥体束外的功能
运动障碍包括步态障碍和锥体束外的特性报告的临床医生
在26个30(87%)的患者,运动障碍是指报告的临床医生(表1)。4这不是描述的病人有严重的痉挛性tetraparesis。最常报道地震(17/30,57%)和步态障碍(出现在10/19的病人可以行走,53%)。少是hypomimia(8/30, 27%)、动作迟缓(3/30,10%),和刚度(2/30,7%),称为齿轮刚度在1。共济失调不是8进一步指定的病人。患者13与普萘洛尔的震颤、有效治疗和患者1审判对左旋多巴和rasagiline与不确定的影响。
运动障碍包括步态障碍和锥体束外的特性通过视频检查评估
19的30例(63%)患者,录像是可用的(表1eTable 3,links.lww.com/WNL/C93包括临床检查捕获(一些)的项目MDS-UPDRS电动机内部氧化物在11 19病人。
最经常观察到的特征是hypomimia(15/18, 83%)、动作迟缓(5/8,63%),和不同类型的地震(9/17,56%)最常见的包括意图/动作颤抖的手(n = 8)。5例,不规则或不平稳的震感,5例患者中2例临床令人信服的肌肉阵挛性特性。在所有12例能够走(包括步行有限的援助),(轻度)指出最常包括姿势步态异常异常/不外翻的脚与外部旋转(n = 8)和广泛的步态(n = 7)。观察思维定势在12个19例(63%)患者中,5例8字形头思维定势。代表视频的步态异常、地震和思维定势中可用的视频2来4。的视频2例显示舞蹈症的运动障碍(视频5)。
视频2
视频4成人患者与温和STXBP1-DEE明显步态异常(1):一名21岁男子温和的广泛的步态与外部扁平脚和pes的旋转;(2):19岁的女人更明显广泛的步态与外部旋转和翻转的脚一边和pes扁平;(3):一名20岁男子明显共济失调步态与外部旋转脚;和(4):一名22岁妇女与广泛的步态与不对称的姿态和肌张力障碍的左手臂和腿部张力亢进的印象下载补充视频2通过http://dx.doi.org/10.1212/200719_Video_2
视频3
不同地震类型3成人患者STXBP1-DEE:干/不规则组件通常是礼物。下载补充视频3通过http://dx.doi.org/10.1212/200719_Video_3
视频4
思维定势包括8字形的头3成人STXBP1-DEE患者思维定势。下载补充视频4通过http://dx.doi.org/10.1212/200719_Video_4
视频5
运动障碍包括舞蹈2 STXBP1-DEE患者。下载补充视频5通过http://dx.doi.org/10.1212/200719_Video_5
额外的神经系统发现报告的临床医生
肌张力异常频繁的神经疾病,包括痉挛状态/ 13个29例(45%)患者和张力亢进(轴向)8 29例(28%)患者的肌张力减退。两个病人单边和双边脚下滑暗示可能(一级或二级)周围神经系统的参与,虽然没有神经传导研究都是可用的。此外,2例皮质视觉障碍和3口服失用症或运动障碍。
神经影像学
核磁共振报告被用于29 30(97%)的患者。在22个29例(76%)患者大脑核磁共振正常包括7 9成像的病人(也)在成人年龄。四29例(14%)患者不同程度的脑萎缩。1例病人(病人19),轻度萎缩被报道在成人年龄,但是并没有描述成像报告在4和13岁。四29例(14%)患者有其他非特异性成像结果,包括右顶叶旋转的不对称和天赋hyperintensities在病人14中,一个小梗死患者23日与不完整的旋转在病人24小海马,疑似颞髓鞘形成缺陷病人32。
Non-neurologic并发症
在22个30例(73%)患者,non-neurologic并发症报道。十四30例(47%)患者的肠胃问题,包括便秘(n = 6),喂养问题/体重(n = 4),和胃食管返流疾病(n = 2)。四30例(13%)患者接受食物/液体通过经皮内镜胃造口术管(PEG-tube)。六30例(20%)患者据报道,重大问题与睡眠起始或维护。其他经常性non-neurologic并存病(严重)脊柱侧凸(n = 4),关节松弛(n = 3),和(轻度)变形特性(n = 3)。
通信、移动和功能独立成年
沟通问题是出现在所有患者中,有20个28(71%)个人非语言(图1一个)。电动机残疾是变量,范围从步行(短距离)独立完全nonambulatory (图1 b)。所有的病人在很大程度上依赖日常生活的活动,如洗,酱,个人卫生,和喂养(图2)。这需要常数保健翻译大量的成人患者(14/27,52%)生活在养老院的大部分时间。9个(33%)病人去日托中心和4(15%)为主。
死亡和死亡原因
两个30个病人死在他们最后的随访36岁和23年。报道的死因是手术后的感染和败血症,分别。
基因型和表型的相关性
没有(显著)之间的相关性被发现变异类型(错义和其他)和发作的结果,认知结果,回归,和功能结果关于交通和沟通。同样,之间不存在相关性癫痫预后(控制发作和不控制发作)和认知结果或功能结果关于交通和沟通。感兴趣的,有显著相关性癫痫发病年龄和水平的功能迁移最后随访,癫痫发作时的平均年龄是低的病人依赖轮椅(中位数:25天)与组的患者(中值:10个月;Mann-WhitneyU,p= 0.004)。这种相关性是未见关于认知的结果,存在回归,或言语交际的水平(数据请求)。
讨论
在这项研究中,我们分析了STXBP1-DEE在成年的表型特征描述疾病的自然史。我们的研究对象包括30个成人患者致病STXBP1变体包括错义变异在大约一半的病人,protein-truncating变异,indels和剪切位点变异。
虽然癫痫STXBP1-DEE不是一个强制性的特征,包括所有病人在我们的研究中有癫痫,活跃在80%的成年人。这可能与相对较小的患者数量包括在我们的研究中或由于转诊的偏见,因为许多患者通过合作(孩子)神经学家对癫痫的兴趣。虽然发作通常开始在婴儿期或儿童早期(在1岁之前年80%),1例癫痫发作从成人年龄。Seizure-onset年龄超出了儿童早期一直在先前的研究报道很少。12焦癫痫和ES是最频繁的癫痫发作类型,而在成年期,TC癫痫,发作的焦点,补剂发作是最频繁的。值得注意的是,在3例,ES被描述在成年期,这是罕见的,因为ES是癫痫事件典型的初级阶段。因为这些病人也有滋补发作,我们不能排除,在这种背景下ES补剂癫痫可能躺在一个谱系分化往往依赖于持续时间,与ES持续小于2秒补剂发作超过2秒。36然而,成人ES系列的典型模式的痉挛年轻病人。因此,我们建议,青少年或成年人与解决迪正在明显ES值得遗传审查STXBP1。
虽然我们的队列是有限的,因为规模和潜在的招聘偏见,我们规定,癫痫STXBP1-DEE可能代表一生的负担,可能在成年后继续耐药。最后随访,80%的研究对象有活动性癫痫发作频率从多个癫痫发作每天每月发作。符合这一点,大多数成年人仍然收到多个asm。值得注意的是,经历了长时间的三分之一以上没收自由在儿童或青少年时期和一些病人在某种程度上,asm可以暂时取消。这种现象的潜在机制是目前未知,代表一个地区需要进一步调查。总之,我们的研究结果强调的重要性,连续监测癫痫发作与STXBP1-DEE青少年和成年人,包括已经控制发作的患者长期的时间。总结的主要结论和建议临床医生照顾(成年人)患者STXBP1-DEE可以找到表2。
发育迟缓是STXBP1-DEE的核心临床特征,通常在生命的最初2年已经明显。我们的研究显示的回归在超过一半的患者中,包括交际或运动技能除了幼儿在26%,这是明显比先前描述的更频繁。12与癫痫活动并不总是存在相关性。没有一个成年人在这个群有轻中度ID,尽管这是以前报道的一小部分病人。这可能部分解释为患者选择倾向更严重的演讲可能被纳入研究。另一种解释可能是偏离发展预期随着年龄的增加是最近提出的一项研究中解决STXBP1-DEE发育和行为特征。37与社会互动的问题,包括自闭症特征,通常还伴随有其他行为问题中超过一半的我们的队列,和23%的接受治疗精神/行为问题最后随访,表明行为问题仍然形式在成年年龄的一个重要问题。
通过使用一种视频检查包括任务从电动机MDS-UPDRS的一部分,除了临床调查表,我们旨在减少interobserver可变性和增加歧视性的识别结果的可能性。结构化视频评论导致更高的收益率的运动异常与数据收集仅通过问卷(表1)。步态异常,包括广泛的步态和姿势异常的脚,是最频繁的。Hypomimia看到或报道超过一半的患者,但通常与低渗的相关联,这将影响面部表情。震颤,出现在56%,主要是行动/意图的类型。在问卷调查中,静止震颤比观察视频考试更频繁地报道,表明瞬时观测视频考试可能没有捕获所有不同的地震类型。然而,中央审查的视频材料显示,震动往往明确肌阵挛一些牛肉干/不规则的外形。的兴趣,加强我们的发现,最近的一项研究地震特征在一些STXBP1患者tremor-like皮层下肌阵挛。38总之,这些发现不兼容与纯粹的锥体束外的运动障碍,建议多系统参与。功能成像研究包括多巴胺转运体成像,虽然不是直接的患者人群,可以让阳光照射不同系统的相对贡献。我们进一步注意,某些药物采取一些成人群体,如丙戊酸和安定药,还可能诱发或加重运动障碍如地震或动作迟缓。感兴趣的,1例(1)病人接受治疗与左旋多巴(±rasagiline)后神经学家注意到锥体束外的功能。在随后的调查不同的神经学家,不再被观察这些特性。不确定这是否代表了左旋多巴的真实效果,但左旋多巴的审判将兴趣STXBP1-DEE患者破坏性锥体束外的功能。
所有成年患者STXBP1-DEE在我们的研究中在语言交流有很大的局限性,大多数患者(71%)在非语言。功能性流动是多变量从独立走在所有或水平表面(50%)是主要或完全依赖轮椅(39%)。我们注意到,一些患者可以短距离行走独立但轮椅用于更远的距离。流动性STXBP1-DEE可能受到等临床特征步态共济失调,(轴向)张力减退,痉挛状态,肌张力障碍和骨骼问题,如脚部畸形,脊柱侧凸。感兴趣的,我们发现年龄之间的显著相关性癫痫发作和功能性的流动性水平。进一步调查,看这是否可以被复制在较大的研究样本,这是否代表了一种因果关系。胃肠道疾病是最常报道non-neurologic并发症(47%),13%的患者需要管挂钩。所有成年患者在我们的研究中部分或完全依赖对大多数日常生活活动。
有几乎没有数据在STXBP1-DEE寿命。在这里,我们报告迄今为止最古老的病人,58岁的一个女人。考虑到病人56岁的以前的报告,12我们可以得出这样的结论:患者STXBP1-DEE至少可以不辜负他们的年代。30(7%)两个成年患者包括在我们的研究中死于3日和4日的十年。在病人死亡的原因并不是与癫痫发作有关。然而,我们的研究招募了成人STXBP1-DEE因此不能评估STXBP1-DEE早期死亡率。更系统地研究频率和死因是必要的。
虽然早期疾病STXBP1-DEE表明神经发育的一个主要问题,STXBP1也曾涉及神经退化。首先,在体外和体内研究表明,STXBP1神经元生存和维护是至关重要的。5,6此外,最近的一项研究显示,STXBP1控制α-synuclein的自我复制的聚合,蛋白质参与各种神经退行性疾病包括帕金森病。17根据定义,神经退行性疾病随着年龄的增长而恶化;因此,研究老年患者STXBP1-DEE提供了一个独特的机会来寻找临床神经退化的迹象。在这方面,存在发育回归超越儿童早期(在我们群出现在26%)是显著的,特别是因为这显然并不总是与癫痫活动冲突有关。然而,这些回归的时期发生在生活中,只有某些点与停滞不前的状况,而不是显示一个旷日持久的过程。这种异常现象的机制仍有待确定。另一个论点支持神经退化的作用是我们描述的运动异常,特别是锥体束外的特性,在老年患者似乎更普遍。我们没有找到令人信服的临床证据神经退化相比核磁共振报告从成人和儿童的年龄,显示可能温和渐进脑萎缩患者只有1的7信息。使用串行MRI是必要的进一步研究得出进一步的结论。
在这项研究中,我们关注STXBP1-DEE在成年期的临床表现。我们建议,本研究可以作为试点研究未来(未来的)自然历史研究STXBP1-DEE延伸到成年。
然而,我们的研究有一定的局限性:研究设计横断面的回顾数据,因此,不是理想的评估疾病随着时间进化。虽然附加值的视频检查是临床调查表,我们承认他们反映瞬时观察,和一些感兴趣的临床特征不能可靠地评估视频。
未来的自然历史研究应该最好包括纵向前瞻性数据并使用标准化量表和问卷适应人口研究协调数据收集。重复一种视频检查和串行大脑MRI随着时间的推移会特别有趣的进一步研究可能的临床相关神经退行性组件。在成年ES的存在应该多种波动描记录音器同时video-EEG和确认。
有未满足的需求STXBP1-DEE疾病修饰治疗,因为目前的治疗选择是主要症状,主要针对癫痫控制。进行深入的潜在疾病机制STXBP1-DEE现在为更有针对性的疗法铺平了道路,应该解决并发症的整个范围,包括神经发育、运动障碍、行为和精神和肠胃问题,以及癫痫发作。4进一步的研究证实了我们的研究结果暗示缓慢进步的课程至少在某些疾病患者STXBP1-DEE还将提供一个基本原理研究靶向治疗的效果开始在青春期或成年。理解STXBP1-DEE的自然历史将是至关重要的,选择相应的临床结果措施在未来治疗试验。
研究资金
h·莱赫奇和y .韦伯的支持BMBF Treat-ION格兰特(01 gm1907)。i Helbig哈特韦尔基金会支持的是通过一个单独的生物医学研究奖。即雅伯收到资金从澳大利亚国家健康与医学研究委员会和澳大利亚癫痫研究基金。f . Furia大肠Gardella, R.S. Møller收到资金从格兰特Lundbeck公司Fonden (r277 - 2018 - 802),它是一家和大肠Gardella R.S. Møller的白尾海雕EpiCARE。美国Weckhuysen收到FWO-FKM资金(1861419 n)。本研究通过德国研究基金会获得支持:脱硫/ FNR国米研究组FOR2715 (We4896/4-1陈怡如和He5415/7-1 I.H.)。这工作是进一步支持的国家神经疾病和中风研究所(K02 NS112600),包括支持通过离子通道功能的中心没有墙壁癫痫(Channelopathy-associated研究中心U54 NS108874),尤尼斯肯尼迪施莱佛国立儿童健康和人类发展研究所通过智力和发育障碍研究中心(IDDRC)在费城儿童医院和宾夕法尼亚大学(U54 HD086984),和校内基金通过癫痫费城儿童医院的神经遗传学倡议(女士)。研究报告在这发表支持由国家医学转化中心下的美国国立卫生研究院UL1TR001878奖号码。内容是完全的责任作者,不一定代表美国国立卫生研究院的官方观点。这个项目的部分进一步支持由转化医学研究所和疗法”(疏忽)跨学科的项目在转化医学与治疗佩雷尔曼医学院的宾夕法尼亚大学的。 The research was funded in whole, or in part, by the Wellcome Trust [203914/Z/16/Z].
信息披露
K.M.克莱因报告个人从UCB医药费用,诺华制药公司卫材、和瓦制药和赠款从联邦州黑森州,德国,通过卢安克计划和加拿大卫生研究院的研究。g . Lesca收到BioMarin谢礼,瓦制药,卫材。d . Marjanovic没有相关的信息披露。f·罗斯诺夫收到Angelini制药谢礼,Arvelle疗法,卫材、瓦制药、Medilearn印度,诺华,UCB制药。右托马斯收到Arvelle谢礼,卫材GW制药公司,赛诺菲,UCB制药,Zogenix和会议的支持比亚尔,LivaNova,诺华,UCB制药。即雅伯曾在科学顾问委员会的联合、卫材、葛兰素史克、BioMarin,纽迪希亚,RogCon,基耶西,编码的疗法,Knopp生物科学,和氙药品;收到葛兰素史克议长谢礼,UCB BioMarin, Biocodex,基耶西,LivaNova,卫材;已收到资金从UCB Biocodex,葛兰素史克,BioMarin,卫材;担任一名调查员Zogenix、Zynerba Ultragenyx,瓦制药公司,联合,卫材、氙制药、Anavex生命科学、奥维德疗法,Epygenyx,编码的疗法,和绿;,咨询Zynerba制药、图书馆合作伙伴,奥维德治疗,护理诊断之外,癫痫联盟,联合。 She may accrue future revenue on pending patent WO61/010176 (filed: 2008): Therapeutic Compound; has a patent for SCN1A testing held by Bionomics Inc and licensed to various diagnostic companies; has a patent molecular diagnostic/theranostic target for benign familial infantile epilepsy (BFIE) [PRRT2] 2011904493 and 2012900190 and PCT/AU2012/001321 (TECH ID: 2012-009). S. Weckhuysen received consultancy or speaker fees from UCB, Biocodex, Xenon Pharmaceuticals, Zogenix, Lundbeck, Knopp Biosciences, and Encoded Therapeutics. The remaining authors report no disclosures relevant to the manuscript. Go to首页Neurology.org/N为充分披露。
承认
作者感谢所有患者和家庭参与这项研究。作者承认Epi25财团提供一个外显子组测序平台对于癫痫患者,导致患者的诊断6。h . Stamberger是一个博士的科研基金的弗兰德斯(1125416 n)。g . Balagura卓越和p . Striano承认DINOGMI部门MIUR 2018 - 2022(232年legge德尔2016)。d . Lewis-Smith是康临床博士研究员4区北项目资助。
附录的作者
脚注
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↵*这些作者的贡献同样作为文章的第二作者。
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- 收到了2021年6月22日。
- 接受的最终形式2022年3月25日。
- 版权©2022年作者(年代)。发表的Wolters Kluwer健康,公司代表美国神经病学学会。首页
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