摘要
背景及目标类淋巴系统是一个全脑血管周围网络，促进脑脊液/间质液交换。该系统的改变可能在淀粉样蛋白β (a β)的积累中起关键作用。然而，其在阿尔茨海默病(AD)发病机制中的作用尚不完全清楚。在这里，我们研究了轻度认知障碍(MCI)和AD患者与血管周围网络相关的无创MRI测量的变化。此外，我们还探讨了MRI测量与神经心理评分、PET标准化摄取值比(SUVR)和Aβ沉积的关系。
方法比较了来自阿尔茨海默病神经成像计划数据库的MCI患者、AD患者和健康对照的MRI测量，包括血管周围空间(PVS)体积分数(PVSVF)、白质游离水体积分数(fwwm)和沿血管周围空间的扩散指数(ALPS指数)。在MCI和AD患者的联合亚队列中，MRI测量也与CSF生物标志物、PET SUVR和认知评分水平相关。对年龄、性别、受教育年限和年龄进行统计分析APOE状态为混杂因素。
结果共分析了36例AD患者、44例MCI患者和31例健康对照。AD患者的总PVSVF、WM和基底节区PVSVF (Cohend= 1.15 - -1.48;p< 0.001)和FW-WM (Cohend= 0.73;p< 0.05)和较低的ALPS指数(Cohend= 0.63;p< 0.05)。与此同时，MCI组只显示出明显更高的总(Cohend= 0.99;p< 0.05)和WM (Cohen .d= 0.91;p< 0.05) pvsvf。低ALPS指数与CSF Aβ42低相关(r年代= 0.41,p罗斯福= 0.026)， FDG-PET摄取(r年代= 0.54,p罗斯福< 0.001)，更严重的是多重认知领域缺陷。高FW-WM也与CSF Aβ42降低相关(r年代=−0.47,p罗斯福= 0.021)和较差的认知能力。
讨论我们的研究表明，pvs相关的MRI参数在MCI和AD中发生变化，可能是由于glymphatic系统的损伤。我们还报道了MRI参数与AD中Aβ沉积、神经元改变和认知障碍之间的关系。
术语表
- 一个β＝
- β淀粉样蛋白；
- ADAS＝
- 阿尔茨海默病评估量表；
- ADNI＝
- 阿尔茨海默病神经成像倡议；
- 阿尔卑斯山脉＝
- 沿血管周围空间的弥散性；
- BG＝
- 基底神经节；
- CDR-SB＝
- 临床痴呆评定量表方框总和；
- 菲律宾＝
- 舒张压；
- 贸易工业部＝
- 扩散张量成像；
- DW＝
- 扩散加权；
- 足总＝
- 分数各向异性；
- 常见问题解答＝
- 功能活动问卷；
- 前的＝
- ［18F氟脱氧葡萄糖)；
- 天赋＝
- 流体衰减反演采收率；
- 目前＝
- FMRIB软件库6.0.3；
- 弗兰克-威廉姆斯＝
- 自由水；
- GBCA＝
- 钆造影剂；
- GMVF＝
- 灰质体积分数；
- Hipp＝
- 海马体；
- HMSCORE＝
- 修正Hachinski缺血性评分；
- 安全部队＝
- 组织液；
- MCI＝
- 轻度认知障碍；
- 患者的＝
- 简易精神状态检查；
- pv＝
- 血管周的空间；
- PVSVF＝
- 体积分数；
- RAVLT＝
- 雷伊听觉语言学习测验；
- ROI＝
- 感兴趣地区；
- SBP＝
- 收缩压；
- SUVR＝
- 标准化摄取值比；
- T1w＝
- T1加权；
- WM＝
- 白质；
- WML＝
- 白质损害；
- WMLVF＝
- 白质病变体积分数；
- WMVF＝
- 白质体积分数
细胞外淀粉样蛋白β (a β)的积累是阿尔茨海默病的病理标志，在痴呆发作前15年就开始了。1这种沉积是由多种受损的大脑清除机制造成的。2glymphatic系统被认为是啮齿动物大脑中Aβ清除的重要组成部分。3.，4Glymphatic功能障碍与Aβ积累相关;然而，它在人类阿尔茨海默病发病机制中的作用尚未完全了解。其机制的阐明可能为延缓或预防阿尔茨海默病神经退行性变提供新的诊断和治疗方法。
根据类淋巴假说，5蛛网膜下腔脑脊液从动脉周围间隙通过AQP4通道在星形胶质细胞足端表达，然后与脑内的间质液和废物溶质混合。由此产生的CSF/ISF交换和废物，如Aβ，然后通过静脉周围流出途径排出大脑。最近的研究已经证明了使用MRI测量glymphatic功能的可能性，其中大多数是使用钆造影剂(GBCA)的MRI示踪剂研究。6然而，鞘内和静脉注射GBCA都是相对有创的。有前途的基于MRI的不需要MRI示踪剂的非侵入性方法，即血管周围空间(PVS容量测量)，7利用双传感器弥散张量成像(DTI)模型计算脑实质(即脑ISF)中自由水(FW)的分数体积，8沿PVS (ALPS)指数计算扩散率，9最近被引入用于间接评价血管周围网络活动。
尽管这一课题仍有争议，mri可见的PVSs被认为是反映动脉周围间隙而不是静脉周围间隙。一项使用7-T MRI的研究报道，PVS在空间上与小动脉的轨迹一致，但与小静脉的轨迹不一致。10因此，mri可见的PVS对应于脑脊液流入glymphatic系统的脑实质。PVS的扩张，通常位于半卵圆体水平的白质(WM)、基底神经节(BG)和海马(Hipp)，被假设是继发于ISF引流堵塞。11神经病理学和MRI研究报告称，与认知健康的参与者相比，阿尔茨海默病患者的PVS扩张频率更高，12，-，15这一发现与皮层a β沉积有关。15迄今为止，大多数研究都使用传统的视觉评分量表来评估PVSs，基于预定义的脑扫描切片上计算的PVSs数量。16，17尽管视觉评分系统相对简单且可重复，18它不允许绘制整个大脑。因此，该方法灵敏度较低，并受到下限和上限效应的影响。提出了一种基于各向同性三维MRI采集和计算成像分析的全脑PVS体积自动测量方法19，20.并被证明与视觉评分量表相关使用神经放射学评估。19然而，阿尔茨海默病患者各解剖偏好部位的PVS体积变化尚未得到充分研究。
通过使用DTI的正则化比特传感器模型，将脑实质中的间隙水含量计算为FW在体素中的体积分数，这已经成为可能。8据报道，老年痴呆症患者的WM FW升高，21，-，23提示由类淋巴功能障碍引起的液体引流停滞。使用DTI, Taoka等。9提出了ALPS指数，该指数由沿侧脑室体水平的深髓静脉扩散系数计算而来，作为衡量人脑血管周围清除活动的指标。他们之前报道了阿尔茨海默病和轻度认知障碍(MCI)患者的简易精神状态检查(MMSE)评分和ALPS指数之间的显著相关性。ALPS指数也被用于评估各种神经系统疾病。24，-，26此外，最近的一项研究证实了ALPS指数作为glymphatic功能的衡量标准。25具体而言，发现鞘内给药GBCA后，ALPS指数与MRI计算的glymphatic功能指标显著相关。25
PVS容积是动脉周围间隙增大的指标;FW在WM中的分数体积(FW-WM)，用于测量脑ISF;阿尔卑斯指数(ALPS index)，是沿深髓静脉周围空间扩散系数的测量。同时，它们能够间接评估类淋巴系统(图1)．我们的目标是确定MCI和阿尔茨海默病患者的这些MRI参数的变化。此外，我们还研究了MRI测量与Aβ沉积的关系，Aβ沉积被认为是由glymphatic功能障碍、神经心理学评分和PET标准化摄取值比(suvr)引起的。
(A)基于glymphatic假说，蛛网膜下腔脑脊液通常从动脉周围空间[由PVSVF (i)索引]进入大脑间质空间AQP4通道在星形胶质细胞足端表达，然后与脑内的ISF和废物溶质混合。由此产生的CSF/ISF交换[以FW-WM (ii)为索引]和废物，如Aβ，然后通过静脉周围流出途径[以ALPS指数(iii)为索引]排出大脑。(B)在病理状态下，如阿尔茨海默病，脑废物(即a β)积累导致的glymphatic功能障碍可能导致PVS增大，脑细胞外FW增加，静脉周围流出减少，分别表现为较高的PVSVF (iii)，较高的FW- wm (ii)和较低的ALPS指数(iii)。
方法
研究参与者
本研究使用的数据来自ADNI-2数据库(eMethod 1，links.lww.com/WNL/C352在补充中;adni.loni.usc.edu)．纳入标准、神经心理学评分和本研究评估的其他生物标志物的细节可在eMethods 1-3中获得，links.lww.com/WNL/C352,分别。
MRI数据采集
使用3-T扫描仪采集每位参与者的扩散加权(DW)、t1加权(T1w)和液体衰减反演恢复(FLAIR)成像数据。更多成像细节可以在eMethod 4中找到，links.lww.com/WNL/C352在副刊里。此外，eMethod 5中提供了MRI数据处理步骤。
pv分割
采用自动化和高度可靠的量化方法从T1w图像中绘制pvs，遵循先前的研究流程。7，27将WM病变(WMLs)从PVS掩膜中剔除，以消除WM高强度引起的PVS错误分割。在WM, BG, Hipp中测量PVS体积，以及这些结构的总和(ALL) (图2；补充中的方法5links.lww.com/WNL/C352)．PVS体积分数(PVSVF;PVSVF = PVS体积/颅内体积)，以消除脑大小的个体间差异。管道的详细信息可以在eMethod 6中找到。
弗兰克-威廉姆斯计算
FW的分数体积地图是使用正则化bitensor模型从DW图像构建的，并使用开源软件包Diffusion Imaging in Python(也称为Dipy)算法(dipy.org/)．28使用MRI数据处理阶段计算的基于T1w成像的WM mask提取平均大脑FW-WM(补充图1，links.lww.com/WNL/C352)．然后使用MRI数据处理阶段计算的WML和PVS掩模排除WML和PVS的影响。在此过程中，通过应用FLAIR-to-T1w和T1w-to-DW图像变换矩阵，将WML和PVS掩码注册到DW图像空间。
ALPS指数计算
利用Taoka等人开发和验证的半自动和高度可靠的管道，从DW图像中计算ALPS指数。29（图3)．详细信息可以在补充的eMethod 7中找到，links.lww.com/WNL/C352．然后计算左、右ALPS指数的平均值(mean ALPS index)。接近1.0的ALPS指数反映了最小的扩散系数，而较高的值表明较大的扩散系数。
统计分析
组间PVSVF-WM、PVSVF-BG、PVSVF-Hipp、PVSVF-ALL、FW-WM、平均ALPS指数和相关扩散系数的差异(Dxx,协会Dyy,协会， Dzz,协会Dxx,项目Dyy,项目， Dzz,项目)区域采用一般线性模型单变量进行评估，同时控制年龄、性别、受教育年限、扫描部位和APOEε4基因载体状态(模型1)。为了确定WML对glymphatic系统测量的影响，我们还包括WML体积分数(WMLVF;WML体积/ICV)为模型2的混杂因素，其中包括年龄、性别、受教育年限、扫描部位、APOEε4基因载体状态、WMLVF，用于PVSVF、FW和平均ALPS指数的评价。此外，为了检验WM完整性变化对ALPS指数评估的影响，我们还将关联和投影纤维(eMethod 7)感兴趣区域(roi)中测量的平均FA值和平均扩散率(MD)值作为模型3中评估ALPS指数的协变量，其中包括年龄、性别、教育年限、扫描部位、APOEε4基因载体状态、WMLVF、FA和MD。ALPS指数与老年睡眠障碍患者灰质(GM)萎缩有关。30.考虑到阿尔茨海默病中GM萎缩的高发，我们还纳入了GM体积分数(GMVF;GM体积/ICV)作为模型2和模型3中的混杂因素，分别创建模型4和模型5。统计学意义设置为ap值<0.05。
最后，使用部分Spearman秩相关检验来评估MRI测量与神经心理学评分、CSF生物标志物值、PET suvr和Hipp体积的相关性，并根据年龄、性别、受教育年限、扫描部位和年龄进行调整APOEMCI组和阿尔茨海默病组ε4基因携带者状况值得注意的是，相关性分析仅对有可用数据的患者进行(表1)．错误发现率被用来校正多重相关检验。
数据可用性
本研究所使用的数据可在ADNI-2数据库(adni.loni.usc.edu)．本研究的参与者名单可向通讯作者索取。
结果
研究人群的人口学和临床特征
这项研究包括31名认知健康的对照组(14名男性和17名女性;平均年龄73.86±4.91岁)，MCI 44例(男26例，女18例;平均年龄73.38±5.68岁)，老年痴呆症36例(男22例，女14例;平均年龄74.28±8.76岁(表1)．年龄、性别、受教育年限、收缩压和舒张压、改良Hachinski缺血性评分和WM体积分数(WM体积/ICV)在对照组、MCI组和阿尔茨海默病组之间无显著差异。所有MCI和阿尔茨海默病患者的改良Hachinski缺血性评分<4，表明原发性退行性痴呆。的数量APOEMCI和阿尔茨海默病患者ε4基因携带者明显高于对照组。相比之下，轻度认知障碍患者与阿尔茨海默病患者之间没有明显差异。虽然并不是所有参与者都有神经心理学评分、血压、PET和CSF生物标志物的数据，但至少68%的对照组、70%的MCI患者和83%的阿尔茨海默病患者有完整的数据。
(18F] florbetapir-PET suvr与MMSE、蒙特利尔认知评估、Rey听觉语言学习测试(RAVLT;MCI和阿尔茨海默病患者的逻辑记忆总延迟回忆显著低于对照组;MCI患者的相同参数明显低于阿尔茨海默病患者。(18F] MCI和阿尔茨海默病患者的氟脱氧葡萄糖(FDG)-PET SUVRs和RAVLT(学习和遗忘百分比)评分显著低于对照组。与对照组相比，阿尔茨海默病患者的脑脊液a β42、脑脊液总tau蛋白和磷酸化tau蛋白水平显著降低，而MCI患者的脑脊液a β42水平仅显著降低。阿尔茨海默病患者的WMLVF和GMVF明显低于对照组和轻度认知障碍患者。MCI和阿尔茨海默病患者的功能活动问卷(FAQ)、临床痴呆评定量表(CDR-SB)、阿尔茨海默病评定量表(ADAS -11)、ADAS-13和ADAS- q4评分均显著高于对照组;阿尔茨海默病患者的相同参数明显高于轻度认知障碍患者。与对照组和轻度认知障碍患者相比，阿尔茨海默病患者在完成Trail Making Test的B部分时得分明显更高。MCI患者的WMLVF、GMVF、CSF总tau蛋白和磷酸化tau蛋白水平、RAVLT遗忘百分比以及完成Trail Making Test B部分的时间评分在MCI患者与对照组之间无显著差异。此外，MCI患者与阿尔茨海默病患者之间的FDG-PET SUVRs、RAVLT(学习和遗忘百分比)评分以及CSF生物标志物值无显著差异。
MRI测量的组间差异
调整年龄，性别，受教育年限，扫描部位，和APOEε4基因载体状态(模型1)，平均ALPS指数(p= 0.026)显著降低zz,协会（p= 0.006)， dyy,项目（p= 0.003)， pvsvf-wm (p< 0.001)， pvsvf-bg (p< 0.001)， pvsvf-all (p< 0.001)，脑FW-WM (p= 0.025)显著高于对照组(图4；eFigure 2;补充文件中的表1links.lww.com/WNL/C352)．PVSVF-ALL (p= 0.006)和PVSVF-WM (p= 0.018)显著高于对照组。Dxx,协会Dyy,协会Dxx,项目Dzz,项目、PVSVF-Hipp;在Dzz,协会,Dyy,项目MCI患者与对照组之间的平均ALPS指数、FW-WM和PVSVF-BG;在D中zz,协会,Dyy,项目MCI患者与阿尔茨海默病患者的ALPS指数、PVSVF-ALL、PVSVF-WM、FW-WM平均值比较。
所示为健康对照(HC)参与者、MCI患者和阿尔茨海默病患者的平均ALPS指数、PVSVF-ALL、PVSVF-WM、PVSVF-BG、PVSVF-Hipp和FW-WM的小提琴和箱形图。的p数值对应于一般线性模型分析。统计显著性设为p< 0.05。
在模型2中，除了模型1的协变量外，还将WMLVF作为协变量，其中PVSVF-WM (p< 0.001)， pvsvf-all (p< 0.001)， PVSVF-BG (p= 0.009)在阿尔茨海默病患者中仍然显著高于对照组。PVSVF-ALL显著升高(p= 0.004)和PVSVF-WM (p= 0.007)， MCI患者与健康对照组相比也一致。此外，PVSVF-ALL (p< 0.001)和PVSVF-WM (p< 0.001)在阿尔茨海默病患者中的观察值高于轻度认知障碍患者。相比之下，在模型1中观察到阿尔茨海默病患者与MCI患者之间的PVSVF-BG，以及在FW-WM中观察到的阿尔茨海默病患者与对照组之间的PVSVF-BG和平均ALPS指数在模型2中不再存在，包括额外的协变量WMLVF。
在模型3中，除模型1外，还将FA、MD、WMLVF作为协变量，平均ALPS指数(p= 0.040)在阿尔茨海默病患者中显著低于对照组。与模型1一致，MCI患者与对照组之间，阿尔茨海默病患者与MCI患者之间，平均ALPS指数没有显著差异。
在模型4中，将GMVF作为一个新的协变量加入到模型2的协变量中，使用模型2得到的结果相对保留。PVSVF-WM (p< 0.001)和PVSVF-ALL (p< 0.001)在阿尔茨海默病患者中显著高于对照组和MCI患者，而PVSVF-BG (p= 0.020)，在阿尔茨海默病患者中显著高于对照组。PVSVF-ALL (p= 0.003)和PVSVF-WM (p= 0.004)在轻度认知障碍患者中仍显著高于对照组。三组患者PVSVF-BG、PVSVF-Hipp、FW-WM、平均ALPS指数差异均无统计学意义。
在模型5中，除了模型3的协变量外，还将GMVF作为协变量，在模型1中观察到的组间平均ALPS指数的显著差异不再存在。
相关性分析
较高的PVSVF-BG与较差的FAQ评分相关(r年代= 0.42,p罗斯福= 0.026) (图5；附录表2links.lww.com/WNL/C352)．较高的FW-WM也与较低的CSF Aβ42 (r年代=−0.47,p罗斯福= 0.021)， MMSE得分较差(r年代=−0.41,p罗斯福= 0.021)，常见问题解答分数(r年代= 0.36,p罗斯福= 0.044)。较低的ALPS平均指数与较低的CSF Aβ42相关(r年代= 0.41,p罗斯福= 0.026)， FDG-PET SUVr (r年代= 0.54,p罗斯福< 0.001)，更糟糕的MMSE (r年代= 0.41,p罗斯福= 0.026)，常见问题(r年代=−0.38,p罗斯福= 0.016)， cdr-sb (r年代=−0.47,p罗斯福= 0.003)， adas-11 (r年代=−0.40,p罗斯福= 0.013)， ADAS-13得分(r年代=−0.33,p罗斯福= 0.041)。PVSVF-ALL、PVSVF-WM和PVSVF-Hipp与神经心理学评分、CSF生物标志物值、PET suvr和Hipp体积的相关性不显著。
讨论
本研究使用无创MRI测量方法评估轻度认知障碍和阿尔茨海默病患者的全脑血管周围网络。与对照组相比，阿尔茨海默病患者的pvsvf和ws -WM较高，平均ALPS指数较低，这可能反映了PVS扩张，WM间质中细胞外自由水增加，静脉周间隙水扩散系数降低，可能是由于glymphatic系统受损所致。相比之下，MCI患者的PVSVF-ALL和PVSVF-WM改变可能表明动脉周围空间的早期损害。在这些测量中，FW-WM和平均ALPS指数与CSF Aβ水平、FDG-PET suvr和多重认知评分显著相关。
在阿尔茨海默病患者中，调整年龄、性别、受教育年限、扫描部位和APOEε4基因携带者状态下，除海马区外各部位PVSVF均较对照组明显增大。这一结果与先前的研究结果一致，即阿尔茨海默病的血管周围管腔扩张主要见于WM(特别是半卵圆体)。12，-，14，20.在某些情况下，在BG。13，14研究还表明，海马PVS与认知功能或痴呆症的发生无关。31此外，与之前的研究一致，13，32MCI患者仅PVSVF-ALL和PVSVF-WM高于对照组。考虑到MCI是阿尔茨海默病的前驱期，我们的结果表明动脉周围间隙扩大最早发生。值得注意的是，阿尔茨海默病患者与MCI患者之间PVSVF-ALL和PVSVF-WM的显著差异仅在将WMLVF作为混杂因素后才观察到。正如预期的那样，阿尔茨海默病患者的WMLVF明显高于轻度认知障碍患者，这为WMLs可能导致阿尔茨海默病风险增加提供了支持。因此，我们的研究结果表明，WMLVF应该包括在PVSVF的评估模型中。虽然与阿尔茨海默病相关的PVS扩张的确切原因尚不清楚，但其病理已被提出是由于Aβ积累导致的脑引流通路堵塞所致。33事实上，Aβ沉积也被证明发生在小血管周围膜和小动脉周围膜，但不在小血管周围膜。34在MCI和阿尔茨海默病患者中观察到的其他MRI指标(平均ALPS指数和FW-WM)与CSF Aβ之间的显著相关性进一步表明Aβ在血管周围积聚是导致血管周围清除障碍的原因。
阿尔茨海默病的FW-WM显著升高与先前报道的数据一致。21，22在这里，我们进一步表明FW-WM的增加可能反映了血管周围清除障碍引起的ISF引流停滞。与之前的研究一致，22我们的研究还发现FW-WM与认知功能(如执行功能、视觉构建、视觉运动协调和语言表现)之间存在显著相关性，突出了脑ISF积累对认知障碍的影响。然而，相比之下，Dumont等人观察到MCI患者与对照组之间FW-WM有显著差异。21在本研究中未检测到同一ADNI-2队列中的ADNI-2，这可能是由于我们两项研究的样本量差异。在这项研究中，我们评估了一个较小的样本(31个对照组，44个轻度认知障碍患者和36个阿尔茨海默病患者)，相对于Dumont等人的研究。21(81例对照组，103例MCI患者和42例阿尔茨海默病患者)，因为我们只选择了在GE扫描仪上成像的患者，以避免供应商之间的差异。此外，与我们的研究不同，他们没有考虑年龄、性别、受教育年限、扫描部位和APOEε4基因携带者为混杂因素。值得注意的是，与PVSVF相比，即使在FW-WM的测量中包含了无WMLs的正常WM，但在将WMLVF作为混杂因素后，FW-WM不再观察到显著变化，这表明FW-WM的变化受到WMLs的影响。在这项研究中，阿尔茨海默病患者的WMLVF高于轻度认知障碍患者和健康对照组;因此，小血管疾病病理可能也影响了本研究中阿尔茨海默病患者中FW水平的升高。事实上，据报道，在小血管疾病患者中，正常白质中的FW增加。35
与对照组相比，我们观察到阿尔茨海默病患者的平均ALPS指数显著降低，但我们没有发现MCI患者与对照组之间有任何显著差异。这些发现与Steward等人先前的初步研究部分一致。36他们比较评估了16名阿尔茨海默病患者、10名MCI患者和10名健康参与者的ALPS指数，使用一般线性模型调整了年龄、性别和APOEε4基因状态。与我们的结果一致，他们发现阿尔茨海默病患者的ALPS指数显著下降;然而，与我们的结果相反，他们发现轻度认知障碍患者的ALPS指数与对照组相比显著下降。这种差异可能是由于他们的样本量较小(N= 36名参与者)相对于我们的(N= 188金宝慱官网下载111人)。此外，与本研究不同的是，他们的研究没有调整受教育年限，这是痴呆症的一个重要风险因素。37事实上，在本研究中，MCI患者和对照组之间的平均ALPS指数没有显著差异，这表明MCI患者静脉周围空间的水扩散率相对保存。同样，纵向研究对于支持我们的发现至关重要。值得注意的是，即使将FA和MD作为混杂因素纳入多变量分析后，平均ALPS指数的变化仍然保留。此外，我们仅在D中观察到显著的变化zz,协会和Dyy,项目与对照组相比，分别反映了垂直于关联纤维和投影纤维的水扩散增加。这些发现证明了阿尔茨海默病中这些纤维的退化，与之前的研究结果一致。38，-，42D .缺乏明显的变化xxassoc和Dxxproj数值表明，垂直于WM束的水扩散增加被沿PVS的水扩散减少所抵消。因此，阿尔卑斯山指数的计算方法为D的平均值xxproj和Dxxassoc解析:选Dyyproj和Dzzassoc消除与WM微结构相关的扩散系数的影响，强调沿PVS方向的扩散系数;这表明阿尔茨海默病患者的ALPS指数明显较低。总之，我们证明了平均ALPS指数的变化主要是由静脉周围空间水扩散率的变化造成的，而不受WM完整性的影响。然而，与我们模型中包含的其他参数相比，在将WMLVF和GMVF作为协变量后，平均ALPS指数未出现显著变化，这表明wmlf和GM萎缩对MCI和阿尔茨海默病中glymphatic功能障碍的影响，值得进一步研究。WML病理被认为影响星形胶质细胞的末端足，导致类淋巴系统受损。43此外，与本研究结果一致的是，先前在一项针对老年人的研究中报道了ALPS指数与区域GM萎缩之间的联系，30.该研究还探讨了ALPS指数与睡眠状况和神经心理学表现之间的关系。阿尔卑斯指数与睡眠状况和GM体积之间的相关性是这项研究的一个优势，尽管痴呆症患者没有被包括在内。因此，本研究的结果，包括阿尔茨海默病患者较低的ALPS指数，以及ALPS指数与CSF a β水平和多项神经心理学评分的相关性，补充了该研究的结果。
平均ALPS指数与脑葡萄糖代谢之间的显著相关性也值得注意。a β沉积可导致神经元和星形胶质细胞葡萄糖代谢降低，可能导致神经元损失。44此外，与之前的研究一致，9，36我们观察到平均ALPS指数与多个认知功能量表(如MMSE、CDR-SB、FAQ、ADAS-11和ADAS-13)之间存在显著相关性。总之，我们的研究结果表明，glymphatic系统损伤与神经元丧失之间存在关联，这有助于阿尔茨海默病认知和日常生活功能障碍的进展。此外，我们还展示了使用平均ALPS指数作为阿尔茨海默病的疾病进展生物标志物。
本研究有一定的局限性。首先，ALPS指数不能评估全脑类淋巴功能。它是基于侧脑室体内投射纤维与关联纤维与髓动静脉之间的正交几何关系。9因此，ALPS只能在侧脑室体水平进行评估。值得注意的是，ALPS指数并不专门测量深髓静脉周围静脉间隙的扩散率，也就是说，它还受ROI中包含的周围白质微结构的影响。因此，阿尔卑斯山指数需要更仔细的解释和进一步的研究。其次，我们没有使用gbca来测量glymphatic功能。虽然脑脊液示踪剂的使用是相当有侵入性的，但它可以被认为是目前测量类淋巴功能的金标准。6然而，如上所述，据报道，ALPS指数与鞘内给药GBCA在MRI上计算的glymphatic功能测量高度相关。25第三，我们只使用T1w图像进行PVS分割。Sepehrband等人。27当仅使用T1w或T2w加权(T2w)图像时，相对于通过分割过滤图像(即T1w/T2w)获得增强PVS对比度图像时，报告了更高数量的PVS。然而，没有证据表明在PVS分割中发现了更优越的图像。此外，本研究中所有的PVS掩码都进行了手动检查，以识别不正确和未检测到的PVS。我们也承认PVS分割方法的局限性。未来的研究应该使用高分辨率和准各向同性的结构MRI。此外，PVS分割的精度取决于图像预处理步骤的质量，管状噪声可能被识别为PVS。第四，本研究缺乏组织病理学验证。尽管之前的研究表明，更高水平的FW-WM反映了ISF的停滞，45，46FW变化所指示的细胞外水变化的确切组织病理学过程尚不完全清楚。FW的改变可通过不同的生理机制发生，如萎缩、水肿、神经炎症、髓鞘含量减少或血脑屏障渗透性调节。第五，我们只评估了ADNI-2数据库的横截面数据。未来的研究还应评估纵向ADNI-2数据，以验证无创glymphatic MRI测量的有效性。第六，类淋巴功能障碍与睡眠障碍有关30.；然而，在本研究中，由于缺乏数据，我们无法评估MCI和阿尔茨海默病患者的睡眠质量与glymphatic功能障碍之间的关系。因此，未来的研究还应评估类淋巴功能障碍和睡眠障碍之间的潜在相关性。最后，我们承认支持这些MRI指标用于评估类淋巴系统功能的证据仍然不足。
总之，我们报告PVSVF和FW-WM在阿尔茨海默病患者中较高，而ALPS指数较低，这可能反映了glymphatic系统的损害。此外，我们的研究结果提供了早期动脉周围间隙改变(以PVSVF为指标)的证据，如MCI患者所见。最后，我们的研究还表明，阿尔茨海默病中glymphic功能障碍与Aβ沉积、神经元损伤和认知障碍之间存在关联。然而，考虑到本研究方法的局限性，特别是关于ALPS指数，应谨慎解释结果。
研究资金
该项目的数据收集和共享由ADNI(美国国立卫生研究院批准号)资助。U01 AG024904)和国防部ADNI(国防部授予编号W81XWH-12-2-0012)。本研究部分由Juntendo研究品牌项目，JSPS kakeni(资助号:JP16H06280, JP18H02772, 19K17244)，日本私立学校促进互助公司对私立学校普通费用补贴的特别研究资助，Brain/MINDS超越项目(资助号:JP16H06280, JP18H02772, 19K17244)支持。日本医学研究开发机构(AMED)和AMED的资助号为JP21wm0425006。名古屋大学医学研究生院创新生物医学可视化(iBMV)系由佳能医疗系统公司资助。
信息披露
K. Kamagata获得JSPS KAKENHI资助号19K17244和Juntendo研究品牌项目和大脑/心智超越项目的资助(批准号:JSPS KAKENHI资助号:19K17244)。JP19dm0307101)是日本医学研究与开发机构的成员，也是BMC Neurology的编委会成员。首页C. Andica报告没有披露与手稿相关的信息。K. Takabayashi报道没有披露与手稿相关的信息。Y. Saito报告没有披露与手稿相关的信息。T. Taoka获得JSPS KAKENHI资助号21K07563，名古屋大学医学研究生院创新生物医学可视化系(iBMV)由佳能医疗系统公司提供资金支持。H. Nozaki报告没有披露与手稿相关的信息。菊田获得JSPS KAKENHI授权号20K16737。藤田报告说，没有披露与手稿有关的信息。A.萩原报道没有披露与手稿相关的信息。 K. Kamiya receives JSPS KAKENHI Grant Number 21K07629. A. Wada receives JSPS KAKENHI Grant Number 18K07730. T. Akashi reports no disclosures relevant to the manuscripts. K. Sano reports no disclosures relevant to the manuscripts. M. Nishizawa reports no disclosures relevant to the manuscripts. M. Hori receives JSPS KAKENHI Grant Number 19K08161 and is an deputy editor-in-chief of Magnetic Resonance in Medical Sciences, an editor of Neuroradiology and Japanese Journal of Radiology. S. Naganawa reports no disclosures relevant to the manuscripts. S. Aoki receives JSPS KAKENHI Grant Number 16H06280, 18H02772 and the Juntendo Research Branding Project and a Grant-in-Aid for Special Research in Subsidies for ordinary expenses of private schools from The Promotion and Mutual Aid Corporation for Private Schools of Japan, and the Brain/MINDS Beyond program (grant no. JP19dm0307101) of the Japan Agency for Medical Research and Development (AMED), and AMED under grant number JP21wm0425006. Go to首页Neurology.org/N全面披露。
鸣谢
本项目的数据收集和共享由阿尔茨海默病神经成像计划(ADNI)(美国国立卫生研究院拨款U01 AG024904)和国防部ADNI(国防部拨款编号W81XWH-12-2-0012)资助。ADNI由国家衰老研究所、国家生物医学成像和生物工程研究所资助，并通过以下机构的慷慨捐助:艾伯维、阿尔茨海默病协会;阿尔茨海默病药物发现基金会;Araclon生物技术;BioClinica有限公司;生原体;百时美施贵宝公司;CereSpir有限公司;Cogstate;卫材公司。 Elan Pharmaceuticals, Inc.; Eli Lilly and Company; EuroImmun; F. Hoffmann-La Roche Ltd and its affiliated company Genentech, Inc.; Fujirebio; GE Healthcare; IXICO Ltd.; Janssen Alzheimer Immunotherapy Research & Development, LLC.; Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development LLC.; Lumosity; Lundbeck; Merck & Co., Inc.; Meso Scale Diagnostics, LLC.; NeuroRx Research; Neurotrack Technologies; Novartis Pharmaceuticals Corporation; Pfizer Inc.; Piramal Imaging; Servier; Takeda Pharmaceutical Company; and Transition Therapeutics. The Canadian Institutes of Health Research is providing funds to support ADNI clinical sites in Canada. Private sector contributions are facilitated by the Foundation for the National Institutes of Health (www.fnih.org)．资助机构是北加州研究与教育研究所，该研究由南加州大学阿尔茨海默病治疗研究所协调。ADNI数据由南加州大学神经成像实验室传播。的authors gratefully acknowledge the research support of Wataru Uchida, Mana Owaki, and Kaori Nishiyama.
附录的作者
脚注
去首页Neurology.org/N全面披露。作者认为相关的资金信息和披露(如果有的话)将在文章末尾提供。
↵＊这些作者作为共同第一作者对这项工作做出了同样的贡献:Koji Kamagata, Christina Andica
提交并经外部同行评审。处理编辑是Linda Hershey，医学博士，FAAN。
本文编写过程中使用的数据来自阿尔茨海默病神经成像计划(ADNI)数据库(adni.loni.usc.edu)．因此，ADNI内部的调查人员为ADNI的设计和实施做出了贡献和/或提供了数据，但没有参与本报告的分析或撰写。ADNI调查人员的完整清单可在以下网址找到:links.lww.com/WNL/C353．
文章处理费由日本医学研究开发机构(AMED)资助。
- 收到了2022年2月16日。
- 最终接受2022年8月12日。
- 版权所有©2022由Wolters Kluwer健康公司代表美国神经病学学会出版。首页
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