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2022年11月22日 ;99 (21) 居民和其他部分

弥合的差距:基因治疗在患者1型脊髓性肌萎缩症

蒋禄卡Costamagna,亚历山德拉Govoni,艾迪娜明智,普螺旋器
第一次出版2022年11月1日, DOI: https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000201294
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文摘

分子疗法利用致病机制的理解来重建受损基因功能或操作有缺陷的RNA表达。这些治疗方法包括(1)RNA干扰通过反义寡核苷酸,(2)mRNA修改使用小分子,和(3)基因替代疗法,viral-mediated胞内的外源核酸反向遗传缺陷。一些分子疗法治疗脊髓性肌萎缩(SMA)批准,隐性遗传性疾病引起的生存运动神经元(SMN)1基因改变。SMA涉及下运动神经元的变性,导致进行性肌无力、肌张力减退、和营养不良。Onasemnogene abeparvovec是SMA基因替代疗法,使用腺相关病毒的功能SMN1运动神经元的互补。另外两个分子疗法调节SMN2转录:nusinersen、反义寡核苷酸和小分子risdiplam设计修改错误的mRNA的表达。最适合的个性化治疗SMA并不成立。在这里,我们描述的临床改善4 1型脊肌萎缩症患者接受onasemnogene abeparvovec疗法。这种情况下代表一个解释性桥从基础研究到临床应用对治疗方法在神经遗传病。首页知识的详细机制遗传神经系统疾病,尤其是单基因条件,为发展个体化治疗是至关重要的。当多个疾病修饰治疗,早期基因诊断是至关重要的适当的治疗选择,强调早期识别和干预的重要性。药物的组合,每个目标独特的遗传pathomechanisms可能提供额外的临床益处。

术语表

ASOs=
反义寡核苷酸;
AAV=
腺相关病毒;
BiPAP=
上下两层的气道正压;
DMD=
杜氏肌萎缩症;
SMA=
脊髓性肌肉萎缩症;
SMN=
运动神经元生存

嵌入式图像

开发基因分子疗法恢复基因功能或调节RNA表达相关基因缺陷引起的疾病。三个现有的治疗方法在临床神经病学分类是基于行动的机制:(1)RNA干扰的反义寡核苷酸(ASOs)或携带RNA (siRNA首页s),(2)由小分子信使RNA剪接修改,和(3)基因替代疗法,外源DNA编码的功能版本的交付目标基因。1疗法目前接受调查或包括RNA干扰药物(inotersen和patisiran)遗传转体基因淀粉样变和4 ASOs (casimersen, viltolarsen、golodirsen eteplirsen)对杜氏肌肉营养不良症(DMD)与特定的外显子的改变有关。1三个脊髓性肌萎缩(SMA)疗法基于这些技术(onasemnogene abeparvovec, nusinersen,和risdiplam)和定位表现出了各自的遗传机制的临床益处。

案例展示

四个月大的女儿童出现弥漫性肌肉张力减退和没有头控制在一次例行儿科咨询。4.5个月岁她被称为我们的三级保健中心持续的张力减退,运动发育迟缓,未能茁壮成长,鼓胀。病人的父母报告减少自发运动最早年龄1月开始。已知基因的家族病史是负面的神经系统疾病,她出生在术语(重量3440克)后正常的怀孕和分娩。

神经系统检查发现可怜的头控制,附属物的扩散和躯干的张力减退,和严重的下肢无力(医学研究理事会1/5),软弱的手抓住,无反射。舌头束状缺席。她没有胸部畸形或呼吸窘迫的迹象。肌电图显示神经源性模式,积极的去神经降低和上肢的肌肉。考虑电机赤字、神经系统检查和电生理学的研究结果,我们的诊断是SMA 1型。基因测试证实了纯合子的运动神经元存活(SMN) SMN2删除1份,副本2份。孩子取得了22日在费城儿童医院的婴儿测试神经肌肉疾病(CHOP-INTEND),一个可靠的量表评估电机发展的前2年的生活。2这种规模由16个项目,每一个额定0(无响应)4(完全缓解),基于自发的上、下肢、躯干和骨盆运动,和头部控制和力量。总分范围是0 - 64,有更好的运动功能反映在更高的分数。

检测腺相关病毒(AAV)血清型9抗体是阴性。父母建议对于治疗方案,患者接受静脉剂量的onasemnogene abeparvovec (1.1×10145个月岁向量基因组/公斤)。每治疗协议,她也接受强的松(1毫克/公斤)从基因治疗的前一天开始并一直持续8周。她每周进行实验室监测异常,包括肝酶和血小板。因为轻微的瞬态增加天冬氨酸转氨酶(51 U / L),皮质类固醇剂量增加暂时2毫克/公斤1周,随后逐渐降低,直到停止。没有副作用。CHOP-INTEND评分在4周postinfusion是32,表明临床改善。在住院期间,预防上下两层的正压通气(BiPAP)规定在一夜之间使用。

两个月后治疗管理,与病毒性肺炎病人住院,需要升级与连续BiPAP呼吸支持。她恢复与持续4周后呼吸改进指出放电后2个月。在8周出院后,她BiPAP要求只在一夜之间被降级了。六个月postgene疗法治疗,病人显示适度控制和改进的张力减退,下肢力量和理解。她保留自主呼吸和吞咽,可以坐5秒没有援助,CHOP-INTEND 42分的。

讨论

这个孩子是在最近的一次群SMA患者1型接收onasemnogene abeparvovec基因治疗在实际设置。她显示电机改进基于家长反映功能和串行CHOP-INTEND评估技能。除了短暂的天冬氨酸转氨酶增加糖皮质激素所控制,我们发现没有其他实验室异常或重大的副作用。全面的随访数据收集正在评估长期疗效和任何延迟性的副作用onasemnogene abeparvovec。

SMA神经遗传病

SMA,婴儿死亡率的主要遗传原因,3是典型的知识潜在的遗传机制允许使用gene-specific方法改变疾病的课程。大多数SMA病例(95% - -98%)是由纯合子缺失SMN1,位于染色体的端粒区域5问题(图1一个)。4其余病例涉及小基因内SMN1改变。5这些改变导致进步的肢体肌肉无力、肌张力减退、萎缩和运动机能下降和球的发展困难和呼吸衰竭。6一个着丝粒的SMN2变体7变量复制数字5中可能出现问题的几乎相同的相同器官吗SMN1除了几个核苷酸。3关键C-to-T替换在第7外显子6改变位置SMN2拼接缺乏外显子7∼90%的成绩单,以及由此产生的截断SMN蛋白迅速退化。剩下的10%的蛋白质产生运动神经元生存是不够的,3和SMN2拷贝数与表型严重程度呈负相关。当前先进的分子治疗SMA目标充满SMN的运动神经元代替SMN1或代理SMN2基因转录。

图1
图1 脊肌萎缩症(SMA)的分子机制、基本设计的腺相关病毒(AAV)的基因治疗和分子治疗SMA

(一)特性的改变SMN1基因(红十字会)导致减产的功能性运动神经元生存蛋白(SMN-FL)。在SMN2、转换开关从C T改变外显子7的拼接,以及由此产生的成绩单(SMNΔ7)缺乏外显子在90%的情况下,导致不稳定,产品迅速退化。剩下的10%的SMN-FLSMN2不能维持运动神经元生存,顺向运动神经元死亡和肌肉萎缩。(B) AAV-based基因治疗的总体设计。模块结构组成的特定的启动子(红色),内含子,开放阅读框(orf,绿色),3′翻译(UTR)地区,和聚腺苷酸化(保利(A),浅蓝色)区域使目标和特异性转基因(橙色)表达式。AAV载体可以携带基因组5 kb的长度。(C)的作用机制三个批准SMA的分子疗法。risdiplam的确切的作用机制尚不清楚,但这可能取代异构核核糖核蛋白(hnRNP G)从外显子7和提高交互U1小核仁的RNA(核内小RNA)和第7外显子拼接增强器(ESE2)。这些分子的变化增加的翻译SMN2进入功能SMN。Nusinersen是单链反义寡核苷酸通过内吞作用进入细胞。它结合核SMN2pre-mRNA和取代hnRNP蛋白质通常防止保留外显子7在最后的成绩单,使完成SMN的生产。基因替代onasemnogene abeparvovec组成SMN1互补脱氧核糖核酸的当时,nonintegrating AAV9。当cDNA释放的游离形式在运动神经元胞浆,它开始产生的副本SMN1记录的编码功能SMN。

分子疗法在神经学首页

分子疗法的目标潜在疾病机制的目的基因功能或操纵RNA表达的重组。三种技术目前在临床神经学首页1(补充额外的数据eTable 1中列出,links.lww.com/WNL/C379)。他们的作用机制取决于潜在的基因改变,这可能会导致部分或完全丧失功能,增加有毒的函数,或两者兼而有之。

当失去功能的普遍机制,治疗的目的是恢复受影响的蛋白质的表达。如果现行机制获得的有毒功能,治疗的目标是抑制疾病相关蛋白的表达。与病毒载体基因替换(图1 b)或ASOs / microrna可以根据基因表达下调或上调目标/ mRNA的表达。例如,当蛋白表达降低或缺失,在SMA或DMD基因替代疗法和ASOs增加丢失的蛋白的表达。病毒载体交付cDNA编码功能SMN蛋白或肌营养不良蛋白,和ASOs调节拼接的SMN2或突变体抗肌萎缩蛋白基因提高整体水平的功能的蛋白质。相反,与遗传转体基因淀粉样变或SOD1相关的肌萎缩性脊髓侧索硬化症,8底层pathomechanism与有毒的增益函数的改变有关,和病毒载体,siRNAs或ASOs用于减少突变蛋白的水平。

在SMA分子疗法

欧盟和美国的监管机构已经批准了3治疗SMA: onasemnogene abeparvovec (Zolgensma) nusinersen (Spinraza)和risdiplam (Evrysdi) (图1 ceTable 1,links.lww.com/WNL/C379)。3增加水平的功能性SMN re-expressing健康的副本SMN1互补脱氧核糖核酸或通过修改SMN2拼接。Onasemnogene依赖于当时,重组AAV9可以穿过血脑屏障,至少在婴儿、交付功能SMN cDNA转基因运动神经元91 (eTable 1,机制,links.lww.com/WNL/C379)。它给出一次静脉注射,表示对SMA 2岁以下的儿童1型。9Nusinersen是一篇简短的单链寡核苷酸,鞘内和改变SMN2pre-mRNA拼接,以确保外显子7包容,促进生产的功能的蛋白质10(eTable 1,links.lww.com/WNL/C379机制2)。小分子risdiplam, SMA的口服治疗,结合SMN2pre-mRNA 2区域,增加功能性SMN的数量9(eTable 1,links.lww.com/WNL/C379,3)机制。为每个病人最合适的治疗,最好的初步方法,和可能的联合疗法的优势仍不明朗。9,11

早期诊断是至关重要的访问和从神经学分子疗法中获益,但诊断延误持续下去。首页12实施产前基因检测或新生儿筛查SMA可能导致早期诊断和改进获得个性化的治疗。13我们的病人表现出显著的临床改善与低CHOP-INTEND尽管症状评分在治疗开始。虽然诊断是在三级保健中心当她年龄4.5个月,症状可能体现3个月前。我们的案例中也强调了需要治疗新生儿筛查病人尽快取得最大受益于分子治疗。

正在调查其他基因替代治疗方法为范围广泛的神经系统疾病。在大多数情况下,这些实验治疗目标丧失改变DMD等疾病,高雪氏症,溶酶体疾病(如筛和Fabry疾病),14特发性帕金森病、伯世袭视神经病变和1腓骨肌萎缩。1次数少,viral-mediated交付的小分子核糖核酸或短发卡rna沉默疾病基因功能用于疾病涉及的机制,如肌萎缩性脊髓侧索硬化症(SOD1,C9orf72,付家改变)和亨廷顿病。8此外,基因组编辑与mRNA CRISPR-Cas9亨廷顿疾病的探索13和遗传转体基因淀粉样变。15

功效:安全系数必须仔细评估古典基因转移方法AAV或其他病毒和基因组编辑。总的来说,基因分子策略提供新的视角和希望病人受遗传和后天影响神经系统疾病与已知的分子机制。

研究资金

本研究支持的意大利卫生部基础IRCCS Ca的奶奶Ospedale马焦雷亲自Ricerca Corrente 2022 - GPC。

信息披露

美国螺旋器参与科学顾问委员会会议AveXis和学者岩石和是一个非营利的首席研究员格兰特从罗氏到米兰大学;a . Govoni参与诺华和共同创造的一个工作组研讨会由罗氏公司;g . Costamagna和a .明智的一部分的居民和其他部分的编辑人员首页。去首页Neurology.org/N为充分披露。

承认

的支持Associazione Centro恐龙法拉利。

附录的作者

表

脚注

  • 去首页Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。

  • 提交和外部同行评议。处理编辑器是罗伊Strowd三世,医学博士,地中海,女士。

  • 收到了2022年4月24日。
  • 接受的最终形式2022年8月10日。

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