文摘
弥漫性浸润神经胶质瘤是最常见的成人恶性脑瘤。2021年世界卫生组织分类为中枢神经系统肿瘤(CNS5)已经显著改变的规则分类和弥漫性神经胶质瘤的分级。神经病学临床医生,包括居民和神经学家,将不得首页不考虑的变化包括引入新的肿瘤类型、分配建立肿瘤类型和其他团体和替换之前基本形态学特征额外的分子标记。例如,在当前的分类、胶质母细胞瘤的定义是异柠檬酸脱氢酶(IDH)野生型,4级。然而,一个4级IDH-mutated星形胶质瘤称为星形细胞瘤,4年级IDH-mutated。此外,潜在的有针对性的治疗方法,基于底层的分子改变,成为弥漫性神经胶质瘤的治疗选项。对临床医生来说,重要的是要知道为什么这些选项的理由仅供特定的肿瘤。由于强调CNS5分子标记的分类、病理报告的解读和理解它的临床意义是很有挑战性的。本文描述了神经胶质瘤最重要的分子变化,总结了最近的变化CNS5为神经胶质瘤分类,为学员提供了一种循序渐进的工作方式和神经学家破译一个神经胶质瘤病理报告。额外的信息总结了eTable 1 (links.lww.com/WNL/C324)。
在成人患者,弥漫性浸润神经胶质瘤是最常见的恶性原发性脑瘤。1出版后的2016年世界卫生组织(世卫组织)中枢神经系统肿瘤分类,2财团通知分子和实用方法中枢神经系统肿瘤Taxonomy-not正式发表总结有关进化的概念在神经胶质瘤的生物学及其预后的影响。3在2021年,这些摘要作为中枢神经系统的更新的基础(CNS5)分类(图1)。4
第一步是检查组织的组织学标本是否兼容胶质起源的肿瘤扩散。接下来是评估通过免疫组织化学的存在核ATRX IDH突变和/或损失。IDH1-R132H突变的阴性结果需要进一步测试DNA测序排除中的IDH突变患者小于55岁。一个IDH-mutant星形细胞瘤的纯合缺失CDKN2A / B自动产生一个4级即使没有坏死和/或微血管增生。同样,一个IDH-wildtype星形细胞瘤没有坏死和/或微血管增生需要进一步检测EGFR放大,+ 7 /−10,和/或叔发起人突变的存在至少一个这些分子特性产生胶质母细胞瘤的诊断,IDH-wildtype, 4级。ATRX = ATP-dependent x连锁解旋酶;CDKN2A / B =细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂2 a / B;表皮生长因子受体=表皮生长因子受体;IDH =异柠檬酸脱氢酶;叔=端粒酶逆转录酶。
因为分子改变变得越来越重要的脑部肿瘤的分类和分级,病理报告的解释可以为临床医生具有挑战性的新神经肿瘤学学会举办的领域。神经肿瘤学学会举办,因为不是所有神经学的课程的一部分居民在美国和欧洲,首页5,6我们提供最重要的神经胶质瘤的分子特性的概述包括他们的诊断,预后和潜在的治疗角色(图1eTable 1,links.lww.com/WNL/C324)。
组织学
组织学组织评估中心和诊断过程的第一步图2)。基础的分类和弥漫性神经胶质瘤的分级可以通过评估分化状态、细胞密度、细胞有丝分裂活动,坏死的存在与否,和/或微血管增生。除了经典的组织学,一些免疫组织化学标记提供直接的信息基本分子参数,比如IDH1-R132H, H3, ATRX地位。然而,分类和分级的弥漫性神经胶质瘤需求额外的分子分析第二步(图2)。
在临床实践中,信息在逐步的方式学习材料可用。首先,使用显微技术研究了材料。这包括形态特征的分析(例如,细胞异型性,有丝分裂活动,坏死,和/或血管那时)补充在大多数情况下,免疫组织化学染色调查特定蛋白质(突变)的存在(例如,ATRX、p53和/或IDH-R132H)。调查的第一步需要1 - 3工作日内拿出一个组织学诊断与临床医生,然后共享。在大多数情况下,第二步为分子调查需要到达的综合诊断。该方法是由组织学诊断。形态胶质母细胞瘤病例中患者年龄超过55年负面IDH1-R132H免疫组织化学分析,它只需要测试管理赞助者地位。在其他情况下,门店和/或甲基化分析使用大脑肿瘤分类器还需要调查具体的分子标记。根据本地协议和技术,信息甲基化类,染色体收益,损失,放大,和/或特定的突变。所需信息的存在与否IDH突变,叔发起人突变,1 p / 19问codeletion, EGFR放大,+ 7 / 10−CDKN2A / B纯合子的损失,最后综合诊断根据组织学诊断和分子改变可以呈现。 Sometimes, the required techniques are initiated in parallel, but when inconclusive results are obtained or when limited material is available, the techniques can also be initiated subsequently, delaying the rendering of an integrated diagnosis. Note: the times listed are only an estimation and can differ based on local protocols. In addition, because the analyses are performed in batches, further delays can be introduced in the case of low sample counts and/or infrequent analysis runs. ATRX = ATP-dependent X-linked helicase; CDKN2A/B = cyclin-dependent kinase inhibitor 2A/B; EGFR = epidermal growth factor receptor; IDH = isocitrate dehydrogenase; MGMT = O6-methylguanine-DNA methyl-transferase; NGS = next-generation sequencing; TERT = telomerase reverse transcriptase.
IDH
热点突变异柠檬酸脱氢酶(IDH)酶促进2-hydroxyglutarate的生产,从而导致alpha-ketoglutarate-dependent酶活动的竞争性抑制作用,导致不同的表观遗传组蛋白和DNA修改,其次是代谢重编程。7这种效应可以通过突变介导的IDH1和IDH2基因。IDH突变被认为是早期驱动突变和现在分子神经胶质瘤分类的基础。IDH状态构成一个基本分IDH-mutant星形细胞瘤、少突神经胶质瘤和胶质母细胞瘤和一些罕见的弥漫性神经胶质瘤在另一边(图1)。这个中心的结果弥漫性神经胶质瘤之间的分歧已经重命名当前星形细胞瘤的以前IDH-mutant胶质母细胞瘤,IDH-mutant 4级。胶质母细胞瘤,神经胶质瘤临床预后最差的,只有IDH-wildtype年级4神经胶质瘤。
大约90%的幕上的IDH IDH1-R132H类型的突变,这可以检测到突变特异抗体(免疫组织化学)。其他IDH1 (R132C R132L R132S)或IDH2 (R172G、R172K R172M)突变要求检测DNA测序。在患者年龄超过55岁幕上的肿瘤,IDH突变是罕见的。因此,当没有发现IDH1-R132H突变,需要额外的测序只为病人55岁或更年轻。7Non-IDH1-R132H突变构成大约80%的IDH改变infratentorial IDH-mutant星形细胞瘤。8
1 p / 19
少突神经胶质瘤,根据定义,IDH突变和第二个分子定义实体的变更:合并后的全部染色体的短臂上的损失1 (1 p)和19号染色体的长臂(19问),更著名的是其有1 p / 19 q codeletion。的确切作用1 p / 19问损失在肿瘤生物学目前不清楚。特别重要的是,1 p / 19问地位是决定性的星形细胞瘤的分离间胶质瘤(IDH-mutant)和形态学方面的相关性。
ATRX
ATP-dependent x连锁解旋酶(ATRX)基因编码的蛋白质参与端粒酶活性。突变ATRX、免疫组织化学鉴定为核的这种蛋白质的表达,与1 p / 19旁边互斥p(少突神经胶质瘤)损失。因此,损失的核ATRX表达式可以用作IDH-mutated代理标记星形细胞瘤。当一个IDH突变存在,它消除了需要进一步1 p / 19问测试。3
TP53
TP53肿瘤抑制基因,突变在大多数等级2,3,4 IDH-mutated星形细胞瘤。强烈的p53蛋白染色表明TP53突变;然而,这种特异性低于ATRX损失的表达式星形细胞瘤的诊断。
CDKN2A / B
在IDH-mutated星形细胞瘤,细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂2 a / B (CDKN2A / B)状态是一个重要的预后因子,因为纯合子删除CDKN2A / B与增加攻击性。纯合子CDKN2A / B损失小的组织学分级,所以即使没有微血管增生和/或坏死,4级肿瘤的组织学标准,纯合子CDKN2A / B损失也认股权证4级IDH-mutated星形细胞瘤的诊断。9由于预后CDKN2A / B的重大影响,IDH-mutant星形细胞瘤没有1 p / 19问codeletion应该总是被测试纯合子CDKN2A / B的损失。
表皮生长因子受体放大,+ 7 /−10,和/或叔发起人突变
三个不同分子标记独立保证4级胶质母细胞瘤的诊断IDH-wildtype弥漫性神经胶质瘤相关,因为他们是非常贫穷的临床结果:
表皮生长因子受体(EGFR)放大。
7号染色体结合的完整获得完整的染色体损失10,通常被称为+ 7 /−10。目前尚不清楚肿瘤窝藏变体+ 7 /−10(例如,+ 7 p / 10或+ 7 /−−10 q)一样咄咄逼人的肿瘤完整+ 7 / 10−损失。10
端粒酶逆转录酶的催化剂(突变叔)基因。叔发起人突变导致端粒酶的激活,导致维持端粒长度,因此无限的细胞的寿命。
因此,在一个IDH-wildtype星形细胞瘤没有微血管增生和/或坏死,4级肿瘤的组织学标准,测试这些预后和可能的改变是很重要的,因为治疗的后果。总的来说,在这个三叔突变但至少特定标记最敏感,而表皮生长因子受体突变和+ 7 / 10−签名有很高的特异性灵敏度较低。频繁,这些改变发生在一起,任何的存在为胶质母细胞瘤2 3的特性是非常具体的。叔发起人突变也发生在肿瘤如多形性成胶质细胞瘤的鉴别诊断内xanthoastrocytoma。此外,这些突变发生在大多数少突神经胶质瘤。
H3 K27M和H3 G34
两个扩散神经胶质瘤实体组蛋白3 (H3)改变。都是罕见,IDH-wildtype,咄咄逼人的课程(4级)。这些肿瘤通常发生在儿童和年轻的成年人。H3 K27-altered扩散中线神经胶质瘤,神经胶质瘤和H3 K27-trimethylation改变(H3F3A / B K27M突变是最常见的),(即位于中线中枢神经系统结构。脊髓、脑干、丘脑或),扩散渗透性的增长模式。3所有标准的存在是很重要的,因为H3 K27M也可以找到在其他实体可能有不同的发病和预后。
扩散特性H3 G34突变的神经胶质瘤通常位于幕上的半球和nonenhancing出现在核磁共振成像。这些肿瘤称为漫射半球神经胶质瘤,H3 G34-mutant。H3-mutated神经胶质瘤的预后与胶质母细胞瘤,IDH-wildtype。11,12
管理
甲基化的O6-methylguanine-DNA methyl-transferase (管理)基因启动子导致这种DNA修复蛋白的表达。管理维修损坏的烷基化化疗药物,使肿瘤抗化疗烷基化。13管理催化剂甲基化状态是一个生物标志物胶质母细胞瘤的预后和治疗意义IDH-wildtype。胶质母细胞瘤与管理催化剂甲基化有更好的预后和对化疗的反应更有利(eTable 1,links.lww.com/WNL/C324)。14
FGFR1 / NF1 / BRAF
RAS /增殖蛋白激酶(MAPK)通路在细胞调控中起着重要的作用,包括增殖和分化。尽管MAPK-pathway改变最常发生在小儿轻度神经胶质瘤,他们也观察到成人弥漫性神经胶质瘤。几个基因的改变会导致一个upregulation途径。基因参与这个途径包括纤维母细胞生长因子受体1 (FGFR1),neurofibromin 1 (NF1,影响神经纤维瘤病1型),和BRAF。15最常见的MAPK通路改变BRAF p。V600E突变发生在约2%的成年胶质母细胞瘤的病例。确切的发病率BRAF融合、FGFR和其他MAPK变化仍有待决定小说技术来检测他们变得更加普及。4MAPK-activating改变,敌对的治疗选项是可用的(eTable 1,links.lww.com/WNL/C324)。
甲基化脑肿瘤分类器
近年来,甲基化模式生成的全基因组DNA甲基化分析已经越来越多地用于帮助肿瘤诊断的潜力预测特定的肿瘤类型。甲基化分析预测肿瘤的分类工具类,需要校准评分预测的有效性,以及拷贝数。methylation-based方法已被用于许多小说脑瘤实体的识别(例如,高级别星形细胞瘤piloid特性)。甲基化分析是一种强大的新兴的诊断工具,并鼓励其使用诊断解决大脑肿瘤样本。
号/ NEC
在某些情况下,分子测试是不执行或解释的,因为稀少资源的或故意的原因(如不治疗的后果)。在这些情况下,“不是另有规定(NOS)”这个词应该添加到组织学诊断:例如,星形细胞瘤,2级,号(注意:没有IDH状态列出)。
如果分子测试执行和有效的结果,但结果并没有导致CNS5-compatible诊断,“没有其他分类(NEC)”这个词应该被添加到诊断。例如,一个nondiffuse半球神经胶质瘤的K27M突变导致nondiffuse nonmidline K27-altered神经胶质瘤,NEC。3
与神经学家和学员之间的关系
分子的改变已经成为越来越重要的神经胶质瘤的诊断和分类。对许多实体,需要特定的分子变化呈现一个谁CNS5-compatible诊断。
在临床实践中,信息对于研究材料可用以步进式的方式(图2)。这导致了一个分层的综合诊断病理学分类天手术后开始。分子病理学研究结果用于选择后续测试。例如,在组织学轻度弥漫性神经胶质瘤,重要的是要确定IDH地位和存在的特定标记确定诊断(例如,1 p / 19间胶质瘤codeletion)或年级为星形细胞瘤(纯合子CDKN2A / B损失)(图1eTable1,links.lww.com/WNL/C324)。这些额外的信息添加到报告,之后综合诊断呈现。改变可能有潜在的治疗后果(例如,管理催化剂甲基化)将列在“分子改变”层。
例如:
综合诊断:星形细胞瘤,IDH-mutant CNS5 2级
神经胶质瘤病理分类:低级的扩散
CNS5等级:2
分子信息:IDH1-R132H-mutated、ATRX突变,TP53突变,没有CDKN2A / B的损失,没有1 p / 19 q codeletion
研究资金
没有针对性的资金报告。
信息披露
作者报告没有相关的信息披露。去首页Neurology.org/N为充分披露。
承认
m . van der Meulen收到旅行从1月Meerwaldt博士基金会的资助。
附录的作者
脚注
去首页Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
提交和外部同行评议。处理编辑被惠特利Aamodt,医学博士,英里,和罗伊·Strowd三世,医学博士,地中海,女士。
- 收到了2021年12月2日。
- 接受的最终形式2022年8月1日。
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