缺乏Perilesional神经重塑的招聘在慢性卒中后失语
文摘
背景和目标著名理论提出,神经可塑性招聘perilesional组织支持失语症恢复,特别是语言来皮层受到较小的病变。这一理论很少直接测试,结果是不确定的。我们测试了perilesional塑性假设使用功能磁共振成像任务2组之前的失语症患者的诊断。
方法两个群体共计82慢性发出中风与先前的失语症患者诊断和82控制参与者接受fMRI使用命名任务或一个可靠的语义决定的任务。个性化perilesional组织定义通过扩张解剖病变区域和语言定义使用荟萃分析。混合的建模研究活动团体之间的差异。检查与病灶大小和失语严重程度之间的关系。
结果病人表现出减少活动perilesional语言组织相对于控制任务。尽管一些皮质区域表现出更强的活动无论距离损伤,或只有当远离病变,没有地区展出活动增加只有当附近的病变。较大的病变与减少有关语言活动无论距离病变。使用可靠的功能磁共振成像任务,减少语言活动与病灶大小的失语严重程度无关。
讨论我们发现没有证据表明perilesional组织的神经可塑性招聘失语症超出其典型的角色在语言。相反,我们的研究结果是一致的替代假设的变化发出激活在复苏与规范化的语言网络功能障碍和可能招募交替皮质处理器。这些发现阐明发出支持语言恢复中风后神经可塑性的机制。
术语表
- AQ=
- 失语商;
- 大胆的=
- 血氧等级相关;
- 足总=
- 分数各向异性;
- 罗斯福=
- 错误发现率;
- 天赋=
- fluid-attenuated反转恢复;
- 视场=
- 的视野;
- HRF=
- 血流动力学响应函数;
- MPRAGE=
- magnetization-prepared快速梯度回波;
- TE=
- 回声的时间;
- “透明国际”=
- 反转时间;
- TR=
- 重复的时间;
- war=
- 西方失语症电池
中风是一种永久性的残疾和后遗症的主要原因是部分取决于病变的大小和位置。然而,复苏的一个重要驱动力被认为是神经重组残余组织病变以外的边界。1机械的帐户的可塑性是必要的在失语症neurorehabilitation取得进展,提出了几种机制。2,3
在拟议的机制是perilesional塑性假设,强调组织立即周围病变,动物研究显示功能障碍4,5并暗示担保轴突和突触发生可能支持功能恢复。6,7特别是电动机中风恢复,似乎依靠perilesional感觉运动功能的收购8或初级运动皮层。9,10
这些发现已经通知失语症恢复模型,规定,当语言组织受损,替代perilesional处理器可能成为招募支持的结果,尤其是在小的病变。11,12最近评论框架这一概念作为一种“变量neuro-displacement”备用功能能力健康的网络变得stroke-induced损伤后使用。在这种观点下,调节perilesional激活反映闲置产能,通常表达下调在健康的条件下节约能源。2
本着这个想法,几项研究已经发现,perilesional活动增加与自发的长期结果的改善中风失语症恢复。13,- - - - - -,15然而,这些研究没有严格考虑损伤的特点,2所以异质性效应可能与不同数量和位置的可用perilesional组织。
治疗研究也提供perilesional招聘的提示,发现治疗后活动增加与改善。16,17然而,因为这些研究没有直接激活控制相比,他们不能清楚地确定治疗相关的增加perilesional活动代表了神经可塑性招聘新组织的语言或异常的典型的语言地区的招聘由于塑性。
另外,治疗相关的增加perilesional活动可能反映功能正常化语言组织功能失调是由于网络效应的附近的病变。自发的中风失语症恢复的研究发现急性减少发出语言活动,其次是亚急性异常的活动和一种慢性活动正常化与好的结果有关。18perilesional活动增加与更好的性能,但是活动不超过控制。19这些发现表明病变导致语言支持网络功能障碍,恢复正常化的活动而不是招聘新的perilesional组织语言的网络。
我们测试的预测perilesional塑性假设,对比活动引起由2个独立语言的任务在一个大群发出中风患者和匹配控制。我们预测神经可塑性招聘将导致异常的perilesional任务相关的活动。我们测试了2相关的预测:招聘(1)可能只发生在或近端、语言组织和(2)可能只有明显在小病灶。我们也检查是否仅发生在特定的大脑区域的影响。最后,我们考虑替代假说解释发出活动中观察到失语症研究之前,即此活动(1)产生的剩余活动在网络语言不是招聘的新组织或(2)代表招聘备用处理器无论靠近病变。
方法
标准协议的审批、登记和病人同意
所有参与者提供知情同意按照乔治敦大学制度审查委员会。
研究参与者
研究对象包括82名发出中风前诊断的失语症患者和80名对照(表1)。研究参与者被招募在华盛顿特区地区临床研究经颅直流电刺激(命名任务数据;多丽丝公爵慈善基金会拨款2012062,2013 - 2018)和失语症进行横断面研究结果(语义决定任务;NIDCD R01DC014960, 2018 - 2020)。之间的研究中,核磁共振成像扫描仪是升级后(细节)。除了中风病人没有其他重大的历史精神和神经系统的条件。所有患者在慢性阶段的复苏(> 6个月)。除了3小无症状的右大脑半球病变,病变都局限于左半球。额外的病变特征总结eTables 1和2,links.lww.com/WNL/B980。
行为测试
所有患者接受了电池的行为测试,包括西方失语症Battery-Revised管理。20.所有的病人同时进行了对言语失用症的存在,要么言语失用症的评定量表,第3版21(语义决定队列)或成人失用症电池,第二版22(命名队列)。组信息包括失语症类型诊断表在eTable 3中,links.lww.com/WNL/B980言论,失用症的存在和严重性是eTable表4,links.lww.com/WNL/B980。
图像采集
会话命名任务进行西门子3 t三人。包括高分辨率t1序列扫描(重复时间(TR) 1900年,回波时间2.52 (TE), 176年0.9毫米矢状切片,视野FOV 240,矩阵256×256,分数各向异性[FA] 9°), T2加权扫描(TR 3200, TE 45, 176 1.25毫米矢状切片,FOV 240矩阵192×192,FA 120°),和血氧等级相关(粗体)T2 *三扫描(TE 30 TR 2500年,47个3.2毫米轴向片,204年FOV,矩阵64×64,FA 90°)组成的168卷而持久的6点。
会话的语义决定的任务进行了西门子3 t三人。包括高分辨率t1序列扫描(TR 1900, TE 2.98, 176 1毫米矢状切片,FOV 256矩阵256×256,FA 9°,短信4),T2加权fluid-attenuated反转恢复(天赋)扫描(TR 5000, TE 38.2, 192 1毫米矢状切片,FOV 256矩阵256×256,FA 120°),和一个大胆的T2 *三扫描(TR 794 ms, 48 2.6毫米片以10%的差距,2.9毫米的体素,FOV 211毫米,矩阵74×74,FA 50°,短信4)组成的持久40 504卷。
病灶分割和Coregistration
病变面具手动分割在每个病人的magnetization-prepared快速梯度回波(MPRAGE)和T2 /天赋图片使用ITK-SNAP软件23P.E.T. (图1)。
Perilesional组织定义
我们利用perilesional组织的扩张模式16perilesional组织的定义为一个shell下降每个解剖病变的跟踪外,在MATLAB中实现2020 b使用imdilate函数(MathWorks)。brainwide问题,我们评估4毫米的厚壳生成0 - 4毫米,4 - 8毫米,8 - 12毫米,12到16毫米的病变边界。我们检查了一系列基于之前的工作距离病灶边界展示灌注减少,可能影响任务相关大胆fMRI信号,从病变边界到8毫米。24我们进一步的分析认为perilesional组织作为一个板4和16毫米之间的病变边界。对于这些slab-based分析,我们折扣压立即邻近病变可能由于部分体积效应。19所有分析都局限于发出组织在一个标准的SPM下降12灰质组织概率面具阈值> 10%的可能性。
函数式语言的映射过程
每个参与者进行了函数式语言映射使用1 2的功能磁共振成像任务。第一个任务是一个常见的口语picture-naming任务,详细描述。25第二个任务是一个自适应的语义决定任务失语症患者验证,前面描述的细节。26我们选择了这个任务,因为它已被证明产生激活地图有两次试验法的再现性和良好的效度,它能激活语言区域(严峻其他任务27)。短暂,研究参与者认为词对通过按钮按下,表示如果他们相关的意义(例如,shark-whale)。在控制条件下,研究参与者表示通过按钮按下如果pseudofont双(例如,ƋΔƱƩΔ-ƋƟƱƧΔ)是相同的。这个任务是适应刺激和表示速度的要求变得更高更正确的反应(有关详细信息,请参阅威尔逊等人)。所有参与者执行大于机会在语义决定任务语言条件(片面的二项测试,p< 0.05)。
图像预处理和统计分析
对于这两个任务,在AFNI标准进行预处理,28包括片时间校正,调整头部运动,削峰,平滑的5毫米半宽度内核,时间在0.01 Hz高通滤波,消除长期趋势。整个大脑一般线性模型估计的使用fmrilm从FMRISTAT函数,29日与协变量包括白质的时间进程和CSF种子,和6头部动作参数不与血流动力学响应函数的卷积(HRF)。每个32命名任务试验建模使用3事件类型,与HRF卷积(秘密演讲期间(7.5 9秒),公开演讲期间(5.5秒)和固定(15秒))。感兴趣的对比是一个平均的秘密和公开的大于固定(0.5 0.5 - 1)。语义决定的任务是使用2交替方脉冲函数建模(对应于语言和控制条件),与HRF卷积。兴趣是语义的对比大于控制(1 - 1)。导致spm被扭曲MNI MPRAGE空间基于变换的估计。最后,图像维图2毫米各向同性体素。
独立的特定于任务的脑组织的功能定义
为了避免循环选择区域分析,30.我们独立定义语言皮层基于整合任务相关的结果Neurosynth查询。31日对于命名任务,我们实施语言皮层(图2C F红色)使用的结果搜索词“演讲生产”(联想测验Z(罗斯福)> 6.0,错误发现率0.01)。我们同样的程序申请使用搜索词的语义决定任务“语言”。
我们实施“语言来”皮层(图2中,C和F,绿色)8 mm壳扩张在每个特定于任务的语言面具。最后,我们实施nonlanguage皮层体素下降以外的语言和语言来面具。134年包裹的区域进行了分析段阿特拉斯。32
是Perilesional活动不同的失语症患者在控制吗?
对于每一个病人,nonlesioned组织首次brainwide特征为每个功能组织类别(语言、语言来nonlanguage)在每个5距离病灶边界(0 - 4毫米,4 - 8毫米,8 - 12毫米,长达12 - 16毫米,16毫米)>。对于每个病人的面具,我们计算平均激活每个控制,病人和病人的面具应用到每个控件为了比较等效组织。通过这种方式,我们生成一套个性化的控制值,具体到每个病人,不包括任何病人的贡献的组织损伤。
然后线性混合效应模型被用来比较活动的病人控制的活动而占病变不同病人的差异。每个功能组织类别的模型重复在每个shell的距离。固定效应的模型指定组(病人与控制)和随机效应的研究参与者和病变面具应用到数据(与损伤相关的随机效应占面具应用于两组)。
区域分析,我们计算每个面具与阿特拉斯的voxelwise路口来获取相关的每个区域内压下降。然后我们单独考虑影响当病变边界附近的一个地区(4-16毫米)和远离病变(> 16毫米)。地区只有检查如果至少5患者perilesional组织在其面具。多个比较基于区域分析纠正罗斯福p< 0.05。33
Perilesional招聘取决于病变的大小吗?
测量perilesional活动和病变大小之间的关系,我们相关的活动和病变大小在每个3功能组织的类型,两个附近的病变(4-16毫米病变边界)和远离病变(> 16毫米病变边界)。语言组织,我们使用了线性混合效应模型来测试是否小病变患者(< 50毫升)或大型病变(> 100毫升)表现出异常活动,相对于控制,附近的病变(4-16毫米)或远离病变(> 16毫米)。
并激活预测行为障碍,独立于病变的大小?
我们使用semi-partial斯皮尔曼相关(2-tailed)测试是否语言区域的活动与行为障碍程度有关,独立于病变的大小。我们专注于一个失语严重程度的一般措施,西方失语症的失语商(AQ)电池(war)。20.命名任务中,我们还研究了活动之间的关系和命名&词找到分测验war。
数据可用性
数据没有提供在文章中由于空间的限制可能是共享的(匿名)的要求任何合格的调查员为了复制过程和结果。
结果
任务激活和收敛组织面具
在左半球,命名任务可靠地激活腹侧前运动和运动皮层,以及颞皮层,这是高度一致的荟萃分析结果(图2中,得了)。任务也可靠地激活劣质枕叶皮质区,可能与图片的视觉呈现刺激。
我们还观察到一个高度的一致性语义决定任务的激活和整合面具(图2中,D-F)。具体地说,病人和控制最可靠激活额皮层左,前运动皮层,前颞皮层和后颞叶,和梭状回。这些结果与之前报道也是高度一致的激活使用此任务。26
Perilesional组织展览活动减少
我们第一次检测病人是否展览perilesional招聘在不同距离病灶边界和组织内不同的功能类型。在命名任务(图3中,得了eTable 5,links.lww.com/WNL/B980),语言皮层、皮层语言来和nonlanguage皮层都表现出显著减少任务相关激活相对于控制,立即相邻(0 - 4毫米)病变边界。减少在语言和语言来皮层明显从病变边界(12毫米p< 0.01)。在语义决定任务(图3中,D-FeTable 5,links.lww.com/WNL/B980),语言和语言来皮层表现出降低激活了8毫米的病变边界(p< 0.01)。激活在nonlanguage皮层没有不同于控制。
没有大脑区域表现出选择性地增加了Perilesional皮层的活动
虽然我们没有发现证据perilesional可塑性超越典型的激活水平控制检查西半球组织类型时,仍有可能招聘perilesional组织只发生在特定的皮层区域。评估这个,我们接下来perilesional活动的病人和对照组相比个人大脑区域定义基于分割地图集。32在命名任务中,没有大脑区域中perilesional组织显示出增加的活动,但是有几个perilesional减少活动的地区组织,包括后额叶和鳃盖,外侧和内侧颞叶区域,supramarginal回和枕叶皮质区(图4一eTable 6,links.lww.com/WNL/B980)。在离组织的损伤,增加活动观察相对于控制后的额上沟,并减少活动观察侧枕叶和梭状回图4 beTable 6,links.lww.com/WNL/B980)。
在语义决定任务中,患者表现出更强的激活比控制在perilesional组织侧枕叶皮层和后的额上沟内,和减少perilesional激活后颞中回和supramarginal回(图4 c和eTable 7,links.lww.com/WNL/B980)。在离组织的损伤,增加活动也观察到在侧枕叶皮质区和后的额上沟(图4 d和eTable 7,links.lww.com/WNL/B980),表明中风相关的增加活动发生在这些地区无论靠近病变。增加活动也观察到nonperilesional顶叶小叶内的组织,壁内的沟,劣质枕叶。降低激活在组织远离中线结构内的病变如腹内侧前额叶和retrosplenial皮质,外侧和内侧颞叶,角形脑回。
Perilesional招聘不是小病变患者中观察到
失语症恢复的模型表明,perilesional招聘在较小的病变可能特别明显。我们假设如果倾向于perilesional招聘小病灶,病灶大小会与激活失语症患者,和个人与最小的病变(< 50毫升)展览perilesional激活超过控制队列在相同的位置。
在命名任务中,病灶体积和活动是显著负相关的语言皮层在perilesional组织(图5一个),在远离病变的组织(图5 c)。同样的模式在语言来观察皮层在perilesional组织(图5一个),在远离病变的组织(图5 c)。没有明显关系明显nonlanguage皮层,无论是perilesional组织(图5一个)或在远离病变的组织(图5 c)。
在语义决定任务中,病灶体积不相关的语言皮层病变附近活动,但活动远离病变呈负相关(图5 d)。同样的模式是语言来观察皮层(图5中,B和D)。没有明显关系明显nonlanguage皮层,无论是perilesional组织(图5 b)或远离病变(图5 d)。
虽然我们没有观察到患者增加了语言活动相比,控制范围(图5,灰色带),也不是许多人与降低活动相比,控制范围。虽然没有戏剧性的增加或减少在个人活动,还有可能是组患者平均影响小病变或大病变患者相比,控制。为了验证这一点,我们一群爆发小病变(< 50毫升)和大病变(> 100毫升)执行与控制群体间的比较(见eTable 8组数,links.lww.com/WNL/B980)。在这两个任务,个人与小病变(< 50毫升)展出活动与控制语言皮层接近或远离病变(eTable 8,links.lww.com/WNL/B980)。相比之下,在这两个任务,个人更大损伤(> 100毫升)展出活动显著减少语言皮层无论距离病变。
破坏了语言活动占行为障碍
尽管我们没有发现病变的大小和perilesional招聘之间的关系,我们确实发现大病变引起广泛影响的语言活动附近和病变。解决这些减少语言活动是否有行为的相关性,我们接下来问语言活动与失语严重程度有关。在语义决定任务中,有一个重要的活动在特定于任务的语言皮层之间的关系和整体失语严重程度(war AQ),独立于病变的体积,无论组织perilesional (4-16 mm的病变;r[30]= 0.45,p= 0.01)或远离病变(> 16毫米的病变;r[31]= 0无误,p= 0.01)。在命名任务中,war AQ观察无显著关系(perilesional:r[49]= 0。p= 0.10;远离病变:r[50]= 0只要,p> 0.10)或命名(war命名与单词“发现”的得分;perilesional:r[50]= 0.20,p> 0.10;远离病变:r[51]= 0”,p> 0.10)。
讨论
本研究的主要目的是测试的预测perilesional塑性假设在卒中后失语。我们预测招聘perilesional组织通过神经可塑性会导致异常的任务相关病变周围活动。然而,我们发现brainwide模式符合减少perilesional活动相对于控制。此外,我们观察到没有特定的大脑区域的招聘很明显只有当组织perilesional。当我们检查perilesional招聘是否明显在小病灶,我们发现,虽然大的病变与活动较少,规模较小的病变表现出比控制perilesional活动没有什么不同。总的来说,我们的结果与理论不一致,perilesional可塑性导致招聘的大脑区域网络的语言,或它的结果在订婚的典型语言地区超出了他们在正常个体正常的作用。
我们的结果支持perilesional招聘的另一种解释:中风的广泛网络语言网络产生中断与降低语言活动和perilesional激活实际上是正常激活unlesioned语言处理器。我们发现,网络中断的程度取决于病变大小,这样大的病变造成大面积中断,但小病变导致活动与控制。此外,我们发现,减少干扰信号的剩余语言组织,当测量的任务产生可靠的单一学科的地图,26与更好的行为性能即使占解剖病变所造成的损害。
这些发现符合先前的失语症治疗的研究发现,增加在左半球激活与改善命名障碍治疗后,有更大的激活增加与改进,16,17,34保存左半球和横断面发现更大的活动,相对于控件,与更好的图片命名的性能。35这些代表性的长期结果还补充自发失语症恢复的研究,发现了一个复苏轨迹中,好的结果在慢性阶段与任务相关的活动恢复正常水平。18,19更广泛地说,这些发现符合最近的失语症恢复,这发现病变引起的整体降低激活失语症患者,与发出语言区域的活动与更好的语言功能。36
除了语言的规范化处理,之前的报道perilesional可塑性可能也反映了增加接触的替代发出处理器无论靠近病变。这是支持的区域分析发现某些处理器订婚高于控制水平,但在任何情况下,这些地区远离病变或地区招募了无论他们离病变。
几种类型的过程可能是增加的招聘我们测量替代发出处理器:例如,激活的增加可能与补偿可塑性,使用补偿策略依赖于没有能力,37或网络特殊的变化,如增加依赖“领域一般”的过程。38我们发现增加的活动后优越的额叶和顶叶显示一致的定位与域一般背/突出网络的关注。39之前的研究已经发现,左半球活动增加失语症患者在语言处理,但一个共同的地区表现出增加激活将不太可能像perilesional因为perilesional组织将为不同的人在不同的地方。38,40因此,更大的激活中观察到这些区域可能与补偿增加依赖domain-general处理语言的任务。我们发现侧枕叶皮质的活动增加,无论距离病变,可能解释为招聘额外的视觉处理书面刺激的语义决定的任务。
之前fMRI失语症的研究的一个限制是,他们通常只检查一个任务在一群病人。的异质性导致个别患者样本的文学特质可能结果用于引出语言活动或任务。这里,我们比较结果相同的分析方法使用两个不同的任务在两个不同的患者样本。结果解决perilesional可塑性的问题在2的任务是一致的,提供非常强大的支持上述结论。然而,有一些不同的任务之间的结果。不足为奇的是,不同地区进行了2的任务,因此本地化regionwise分析的影响是不同的。此外,任务的行为关系更强更两次试验法的可靠性(尽管他们数值趋势方向相同的命名任务,他们没有方法意义)。强关系行为支持使用可靠的任务与神经可塑性相关的问题。41
除了解决理论问题与失语症恢复的神经机制,我们的研究结果也可能具有临床意义。研究结果强调任务的重要性选择雄辩的皮层的功能映射。尽管我们发现相同的结果在这两个模式功能磁共振成像任务,我们找到更可靠的影响用自适应任务记录的有效性和可靠性。26增加可靠性时应考虑选择一个任务映射雄辩的皮层。
我们的研究结果也可能对神经刺激治疗失语症的目标选择的影响。神经刺激的方法在失语症perilesional目标组织,加强perilesional可塑性的目标。42我们的研究表明,神经刺激可能更好的目标剩余语言组织无论靠近病变,引起网络恢复的目标而不是perilesional可塑性。
最后,虽然间接,但我们的研究结果也可能影响患者选择机械血栓切除术在急性缺血性中风。建立机械血栓切除术是一种有效的治疗干预对远端闭塞近端血管和证据/媒介分支机构正在形成。我们的研究结果表明,因为perilesional组织不能招募“接管”损坏的语言组织,然后血栓切除术时可能会考虑雄辩的皮质是由于阻塞风险不仅大型船只,但还远/媒介大脑中动脉分支。前瞻性临床试验才能确定机械血栓切除术可以改善失语症的结果在这些情况下。43
我们的分析是专门设计来测试perilesional塑性假设,所以我们没有检查右半球组织并不能使潜在的右半球补偿机制或其他提议失语症恢复的机制。44也有一些重要的局限性我们测试方法perilesional塑性假设。我们关注大胆的信号引起皮层组织,并没有控制皮层下白质通路损伤的影响,这是众所周知的,为失语症的赤字。我们也没有描述潜在perilesional灌注不足。然而,我们观察到影响低灌注的8毫米范围之外衡量理查森等。24我们还观察到削减活动远离损伤和提高活动perilesional语义决定的任务,组织在一个地区有类似水平的增加活动组织时perilesional当它不是。这强烈表明,perilesional灌注不足没有观察到效果的主要因素。此外,我们的复苏的82名患者在慢性阶段,我们没有检查从急性转为慢性,或直接评估治疗效果。perilesional可塑性可能是暂时性的可观察到的在复苏,或只在行为丰富治疗上下文。未来的治疗研究应该进行分析本文提供类似测试如果增加perilesional活动超越典型的激活水平控制。最后,我们的结果不确切证明perilesional可塑性不是在失语症恢复。相反,我们的结果表明,perilesional可塑性不会导致异常的使用任务相关大胆fMRI信号幅度。然而,招聘perilesional组织可能明显在大脑其他类型的措施,或可能会明显的小尺度之外的空间分辨率通常采用功能磁共振成像。
我们发现没有证据表明神经可塑性招聘perilesional组织以大胆的功能磁共振成像在慢性失语症患者两组使用不同的任务。我们确实发现损伤尺度依赖的网络语言功能障碍的证据,表明任务相关活动正常化可以解释在先前的研究的一些发现。这些结果限制机械的慢性卒中后失语症神经可塑性测量与大胆的功能磁共振成像。
研究资金
杜克慈善基金会支持的研究是多丽丝P.E.T.格兰特(21012062);NIH / NCATS通过GHUCCTS (KL2TR000102和TL1TR001431)和NIDCD P.E.T. (R01DC014960);,K12HD093427 U10NS086513 K99DC018828 A.T.D.
信息披露
作者报告没有披露相关的手稿。去首页Neurology.org/N为充分披露。
承认
作者感谢Mackenzie农夫、Zainab Anbari和凯特明镜数据收集和研究参与者的参与。
附录的作者
脚注
去首页Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
这篇文章加工费由作者。
提交和外部同行评议。worral处理编辑器是布拉德,MD, MSc。
这个手稿prepublished MedRxiv (doi:doi.org/10.1101/2021.08.06.455431)。
- 收到了2021年10月4日。
- 接受的最终形式2022年2月25日。
- 版权©2022年作者(年代)。发表的Wolters Kluwer健康,公司代表美国神经病学学会。首页
这是一个开放的分布式根据文章Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives许可证4.0 (CC BY-NC-ND),它允许下载和共享工作提供适当的引用。不能改变的工作以任何方式或使用未经许可的商业杂志。
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