抗NMDA受体脑炎(NMDARe)是一种以脑脊液中NMDA受体特异性抗体为特征的自身免疫性脑疾病。1一部分NMDARe患者表现为孤立性精神病，2因此，在没有CSF抗体测试的情况下，很难将NMDARe与原发性精神疾病区分开来。虽然脑脊液抗体检测对于诊断NMDARe是必要的，但还需要补充血清检测，特别是在难以获得腰椎穿刺的临床环境中。
在最近的一项研究中，Guasp等人。3.研究了血清神经丝光链(NfL)在区分NMDARe与由精神疾病引起的首发精神病(pFEP)中的应用。与pFEP相比，首发精神病和血清NfL升高的年轻患者随后被诊断为NMDARe的可能性更高。在这项单中心研究中，在疾病发作时检测血清NfL——使用NfL≥15 pg/mL作为临界值——区分NMDARe与pFEP的敏感性为85%，特异性为96%。总之，在有精神病的年轻成人中进行血清NfL检测可以确保NMDARe高可能性患者接受CSF抗nmda受体抗体检测、MRI和EEG的全面调查。以下杂志俱乐部文章的学习目标是(1)讨论Guasp等人的研究结果和意义。3.(2)重点介绍相关方法，包括评估新诊断测试和单分子阵列(SiMoA) NfL检测的统计方法。
假设与设计
本研究的目的是(1)评估使用血清NfL来区分NMDARe与pFEP;(2)确定血清NfL是否可以作为NMDARe严重程度和长期结局的生物标志物。
Guasp等人的研究。3.是一项观察性研究，比较了118例NMDARe患者、45例pFEP患者、36例单纯疱疹性脑炎(HSE)患者和36例健康对照患者血清中的NfL水平。
方法
血清样本来自随后诊断为NMDARe的年轻成年患者(中位年龄23岁[四分位范围(IQR) 17-30])4在发病后26天收集。118例NMDARe患者中有33例表现为孤立性精神病。改良Rankin量表评分(mRS)5第1年用于评估临床结果。随后诊断为pFEP的患者(确诊后至少1年)在首次入院时采集血清样本。HSE患者的血清样本在初始诊断时获得，并作为NfL升高的阳性对照。6值得注意的是，HSE是NMDARe的可能危险因素，7尽管作者没有指出任何研究参与者在NMDARe之前有HSE。
NfL水平是通过SiMoA获得的，这是一种采用顺磁珠技术的超灵敏ELISA技术。由盲法人员对两份样品进行分析，所有结果的NfL值均在测定值的线性范围内。分析内和分析间变异系数分别为4.8%和10.7%。
两组间NfL水平的两两比较采用非参数检验，协方差分析用于年龄和性别的控制。受试者工作特征(ROC)分析和曲线下面积(AUC)与约登指数一起使用，以确定具有最大敏感性和特异性的分割点来区分NMDARe和pFEP。以血清NfL≥15 pg/mL为阈值，比较NMDARe和pFEP计算风险估计的优势比。所使用的诊断、方法学和统计学术语的定义可在表格．
结果
Guasp等人。3.与pFEP患者(中位数7.1 pg/mL, IQR 5.6-10.5)相比，NMDARe患者的血清NfL水平显著升高(中位数27.5 pg/mL, IQR 16.1-63.80)。p< 0.001)和健康对照组(中位数5.1 pg/mL, IQR 3.7-6.2，p< 0.001)，以及NMDARe合并孤立性精神病患者亚组(中位数25.4 pg/mL, IQR 16.4-65.3)与pFEP患者(p< 0.001)。NMDARe合并孤立性精神病患者(n = 33)和pFEP患者(n = 45)的ROC分析结果为AUC为0.93 (95% CI 0.87-0.99)。血清NfL临界值≥15 pg/mL区分两种情况，特异性为96%，敏感性为85%。尽管血清和脑脊液NfL水平升高均与NMDARe出现时的严重特征(癫痫发作、重症监护病房住院、脑脊液白血球增多、发病后4周内未接受免疫治疗)相关，但发病时的血清或脑脊液NfL与1年的mRS之间未发现显著相关性。
讨论
NfL正在作为神经轴索损伤的生物标志物进行研究，在神经退行性变、创伤性脑损伤和免疫介导疾病患者的脑脊液和血液中预期会升高。8先前的研究已观察到自身免疫性脑炎中NfL升高9，10；然而，NfL水平在NMDARe患者孤立性精神病中尚未研究。根据Guasp等人的研究结果，3.NfL有潜力作为血清生物标志物，以区分因NMDARe或pFEP而孤立的新发青年精神病。虽然单独的血清NfL不足以诊断NMDARe，但它可以作为一种补充的血清生物标志物，在临床上难以获得腰椎穿刺的情况下，识别高危患者，进行进一步的MRI、EEG和CSF抗体检测。
考虑到这种表现并不常见，本研究中33例NMDARe和孤立性精神病患者的队列数量相当可观。2然而，这是一项单中心研究，广泛的实施需要在多个中心进行验证。本研究中NMDARe患者大多为年轻成人和女性。年龄越大，NfL水平越高，变化也越大11除了预后更差，尤其是女性，她们也更容易被诊断出来。12鉴于血清NfL水平升高也出现在老年人常见的神经退行性疾病中，8本研究的结论应限于年轻成年患者，在评估老年精神病患者时应考虑更广泛的差异。对老年患者的进一步研究和不同时间点的样本收集可能有助于确定血清NfL作为筛查测试的更广泛适用性。该研究的一个优势是血清NfL水平≥15 pg/mL区分表现为孤立性精神病的NMDARe与pFEP的高敏感性(85%)和特异性(96%)。然而，当脑脊液研究难以获得时，要在首发精神病中筛查NMDARe，最好采用具有更高敏感性的测试，而不是更高特异性的测试。此外，尽管NfL正在作为几种神经免疫疾病的生物标志物进行研究，但该测试尚未在大多数临床环境中普遍使用。8
Guasp等人的研究强调了用于确定诊断试验阈值的统计方法。ROC曲线分析和AUC计算通过评估真阳性率(敏感性)和假阳性率(1-特异性)之间的关系来评估检测效果(表格)．尤登指数用于确定血清NfL水平的最佳分界点。约登指数(或约登指数J统计学)在ROC曲线上定义为J=敏感性+特异性−1。估算约登指数的最大值可以为二分诊断测试选择最佳分界点，其中测量是一个连续变量(如NfL)，以最大限度地提高灵敏度和特异性。考虑非正态分布值的统计方法也是这项研究的一个优点。使用Shapiro-Wilk检验对NfL水平的正态性假设进行了适当的检验，该检验确定数据是非正态分布的。正因为如此，非参数检验方法被用于分析，包括曼-惠特尼U和费雪精确检验。
这项研究还强调了SiMoA方法，该方法特别适合于准确测量低浓度的蛋白质(即NfL 5-10 pg/mL)，12，13在精度上优于传统的ELISA方法。14尽管研究表明脑脊液中的NfL和血液中的NfL高度相关，但血清中的NfL浓度要低得多，13，14需要比传统ELISA方法更灵敏和定量的测量。本研究中使用的SiMoA方法已被证明可以测量低至fg/mL的NfL浓度，并且足够灵敏，可以测量顺磁珠和单个蛋白质之间的谨慎结合事件。15
总之，这项单中心观察性研究发现，在年轻成年患者中，发病时测定的血清NfL≥15 pg/mL可将NMDARe伴孤立性精神病与pFEP区分开来，敏感性为85%，特异性为96%。虽然NMDARe的诊断不能仅基于血清NfL水平，但Guasp等人提供了强有力的证据，证明这种血清测试可作为MRI、EEG和CSF抗体测试的明确评估的补充方法。如果在多个中心得到验证，NfL可以作为血清生物标志物，帮助确定哪些新发精神病的年轻成年患者将受益于NMDARe的CSF抗体检测，特别是在难以获得腰椎穿刺的临床环境中。
研究资金
本研究部分由NIH (F30-AI140497, T32-GM007171)和M.E. Deerhake资助。
信息披露
M.E. Deerhake, J. Giarraputo和M. Gupta报告没有披露与手稿相关的信息。C. Eckstein报告了来自赛诺菲、Genzyme和Viela Bio的研究支持。去首页Neurology.org/N全面披露。
附录的作者
脚注
去首页Neurology.org/N全面披露。作者认为相关的资金信息和披露(如果有的话)将在文章末尾提供。
提交并经外部同行评审。处理编辑是Whitley Aamodt，医学博士，公共卫生硕士。
- 收到了2022年3月29日。
- 最终接受2022年7月27日。
- ©2022美国神经病学学会首页
参考文献
信件:快速在线通信
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